Bệnh u bạch huyết lẻ tẻ: Điều trị và tiên lượng

0
35

GIỚI THIỆU

– Lymphangioleiomyomatosis (LAM) là một chứng rối loạn đa hệ hiếm gặp, chủ yếu ảnh hưởng đến phụ nữ. Thuật ngữ LAM lẻ tẻ được sử dụng cho những bệnh nhân bị LAM không có phức hợp xơ cứng củ (TSC), trong khi TSC-LAM dùng để chỉ LAM xảy ra ở những bệnh nhân TSC. Việc xử trí LAM thường dựa trên chăm sóc hỗ trợ, sử dụng sirolimus để làm chậm sự tiến triển của suy hô hấp và phòng ngừa hoặc điều trị các biến chứng [1,2].

Việc quản lý, theo dõi và tiên lượng của LAM lẻ tẻ và các biến chứng của nó được xem xét ở đây. Dịch tễ học, sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và đánh giá chẩn đoán được thảo luận riêng. (Xem “Bệnh u bạch huyết lẻ tẻ: Dịch tễ học và bệnh sinh” và “Bệnh u mạch bạch huyết lẻ tẻ: Biểu hiện lâm sàng và đánh giá chẩn đoán”.)

CÁC BIỆN PHÁP CHUNG

– Với tính chất phức tạp và đa hệ của LAM, chúng tôi khuyến khích giới thiệu bệnh nhân đến các trung tâm có chuyên môn về chứng rối loạn này để được chăm sóc chung giữa các chuyên gia LAM và bác sĩ chuyên khoa phổi địa phương. (Xem ‘Tài nguyên bổ sung’ bên dưới.)

Chăm sóc hỗ trợ

– Một số biện pháp hỗ trợ hữu ích trong việc quản lý bệnh nhân LAM:

● Tránh hút thuốc lá – Bệnh nhân bị LAM nên được khuyến cáo tránh hút thuốc lá và tiếp xúc thụ động với khói thuốc, vì có khả năng làm tăng nhanh sự tiến triển của bệnh (bảng 1). (Xem “Tổng quan về quản lý cai thuốc lá ở người lớn” và “Dược liệu pháp để cai thuốc lá ở người lớn” và “Phương pháp hành vi để cai thuốc lá”.)

● Quản lý bệnh cúm và phế cầu khuẩn vắc xin – Tương tự như những bệnh nhân mắc các bệnh phổi mãn tính khác, việc tiêm vắc xin chống lại các tác nhân gây bệnh đường hô hấp thông thường là thích hợp và nên được thực hiện ở tất cả các bệnh nhân LAM (hình 1). (Xem “Chích ngừa tiêu chuẩn cho người lớn không mang thai” và “Tiêm phòng cúm theo mùa ở người lớn” và “Tiêm phòng phế cầu ở người lớn”.)

● Ôxy bổ sung – Ôxy bổ sung được chỉ định trong những người khử bão hòa (tức là độ bão hòa oxy xung [SpO 2 ]) khi thức và khi nghỉ (bảng 2), khi tập thể dục và / hoặc khi ngủ. Mặc dù SpO 2 nghỉ ngơi được thực hiện thường xuyên trong các lần khám bệnh của hầu hết các bác sĩ phụ, bác sĩ lâm sàng nên có ngưỡng thấp để thực hiện đo oxy về đêm hoặc kiểm tra chính thức sáu phút đi bộ để đánh giá nhu cầu bổ sung oxy. (Xem “Tổng quan về kiểm tra chức năng phổi ở người lớn”, phần “Kiểm tra đi bộ 6 phút”.)

Một nghiên cứu hồi cứu trên 25 bệnh nhân bị LAM và phổi nhẹ đến trung bình suy giảm chức năng đã báo cáo tình trạng giảm cặn bã về đêm đáng kể ở 56 phần trăm bệnh nhân, mặc dù SpO 2 khi nghỉ ngơi bình thường [3]. Mặc dù nguy cơ lâu dài của việc khử bão hòa về đêm riêng lẻ là chưa rõ, chúng tôi chỉ định bổ sung oxy cho chứng giảm oxy máu liên quan đến giấc ngủ khi SpO 2 giảm xuống dưới 88 phần trăm trong hơn 5 phần trăm hoặc ít nhất năm phút của giấc ngủ thời gian, bệnh nhân có các triệu chứng hoặc dấu hiệu liên quan hợp lý với tình trạng khử bão hòa (ví dụ, tăng áp động mạch phổi, tăng hồng cầu), và không xác định được nguyên nhân nào khác (ví dụ, ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn). (Xem phần “Liệu pháp oxy bổ sung dài hạn” và “Thiết bị cung cấp oxy di động và bảo tồn oxy”.)

● Tập thể dục và phục hồi chức năng phổi – Chúng tôi thường giới thiệu những bệnh nhân có triệu chứng với LAM để phục hồi chức năng phổi, đặc biệt là những người có hoạt động bị hạn chế do khó thở [4,5]. Một nghiên cứu báo cáo giảm hoạt động thể chất ở 34 phụ nữ mắc bệnh LAM so với những người tình nguyện khỏe mạnh và phụ nữ phù hợp với tuổi mắc bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) [4]. Một nghiên cứu khác trên 4 bệnh nhân LAM báo cáo rằng phục hồi chức năng an toàn ở những người có mức độ hoạt động thể chất thấp và dẫn đến cải thiện khả năng gắng sức, khó thở, chất lượng cuộc sống và sức mạnh cơ bắp [5]. (Xem phần “Lợi ích và rủi ro của việc tập thể dục nhịp điệu” và “Phục hồi chức năng phổi”.)

● Chế độ dinh dưỡng – Bệnh nhân LAM nên ăn uống lành mạnh và duy trì cân nặng bình thường. Mặc dù phụ nữ mắc bệnh LAM theo truyền thống được khuyên tránh ăn các thực phẩm có chứa phytoestrogen (ví dụ như đậu nành), không có bằng chứng nào cho thấy chiến lược này ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh trong LAM và các hạn chế về chế độ ăn uống dựa trên ảnh hưởng nội tiết tố của thực phẩm thường không được khuyến cáo. Một đánh giá có hệ thống về tác dụng của đậu nành và phytoestrogen trong ung thư vú đã kết luận rằng đậu nành không có hoạt tính estrogen đáng kể ở ngườis và an toàn với số lượng tiêu thụ trong chế độ ăn uống truyền thống của Nhật Bản [6]. (Xem phần “Suy dinh dưỡng trong bệnh phổi giai đoạn nặng”.)

● Hỗ trợ tâm lý xã hội – Nhiều bệnh nhân sợ hãi, lo lắng và trầm cảm trong suốt thời gian mắc bệnh, điều này thường rõ rệt nhất ngay sau khi chẩn đoán. Hỗ trợ tâm lý xã hội tích cực từ bác sĩ lâm sàng, tuyên úy, nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe tâm thần và giảm nhẹ, và các nhóm hỗ trợ và vận động LAM có thể giúp ngăn ngừa các hậu quả suy nhược sức khỏe tâm thần. (Xem “Các vấn đề tâm lý xã hội trong bệnh nặng” và “Chăm sóc giảm nhẹ cho người lớn bị bệnh phổi mãn tính không ác tính” và ‘Các nguồn bổ sung’ bên dưới.)

Thuốc giãn phế quản và glucocorticoid dạng hít

– Ở những bệnh nhân bị tắc nghẽn luồng không khí trên phương pháp đo phế dung, đặc biệt là những bệnh nhân có khả năng hồi phục rõ ràng, liệu pháp giãn phế quản dạng hít có thể giúp giảm triệu chứng [7,8], mặc dù không có tác dụng đối với siêu lạm phát [7,9]. Một số bệnh nhân có vẻ đáp ứng tốt hơn với thuốc chủ vận beta dạng hít và những bệnh nhân khác với thuốc kháng cholinergic dạng hít. Thử nghiệm theo kinh nghiệm của từng loại là phù hợp với mục đích điều trị duy trì mãn tính cho bệnh nhân có triệu chứng. Hiệu quả của glucocorticoid dạng hít chưa được kiểm tra chính thức. Việc sử dụng chúng thường được dành riêng cho những bệnh nhân được cho là mắc đồng thời bệnh hen suyễn. (Xem phần “Tổng quan về quản lý bệnh hen suyễn” và “Thuốc chủ vận beta trong bệnh hen suyễn: Sử dụng cấp tính và sử dụng dự phòng” và “Vai trò của liệu pháp kháng cholinergic trong COPD”.)

Giảm thiểu nguy cơ biến chứng

Đi máy bay

– Bệnh nhân phải được đánh giá về nguy cơ tiềm ẩn liên quan đến tràn khí màng phổi trên chuyến bay và / hoặc khử bão hòa oxy. Nói chung, hầu hết bệnh nhân LAM có thể thực hiện việc di chuyển bằng đường hàng không một cách an toàn.

● Tràn khí màng phổi – Bệnh nhân bị LAM được báo cáo là có nguy cơ tràn khí màng phổi tự phát nhỏ nhưng tăng lên trong khi bay (2 đến 4% mỗi bệnh nhân; 1 đến 2 trên 1 chuyến bay). Các quyết định liên quan đến sự an toàn của chuyến bay bị ảnh hưởng bởi các yếu tố bao gồm gánh nặng của u nang, mức độ suy giảm chức năng phổi, tiền sử tràn khí màng phổi và mức độ dự trữ tim phổi trong trường hợp tràn khí màng phổi trên chuyến bay. Nhìn chung, đi lại bằng máy bay được coi là an toàn ở hầu hết bệnh nhân LAM [1,11]. Tuy nhiên, những bệnh nhân bị giảm dự trữ phổi hoặc có các đặc điểm nguy cơ cao (ví dụ, nhiều u nang, suy giảm chức năng phổi nặng, tiền sử nhiều lần tràn khí màng phổi) có thể thích tìm kiếm các phương thức đi lại thay thế. Những bệnh nhân bị đau ngực không rõ nguyên nhân hoặc mới khởi phát hoặc khó thở nên được đánh giá bằng X quang phổi trước khi đi máy bay. Các chi tiết bổ sung liên quan đến việc di chuyển bằng máy bay và tràn khí màng phổi được mô tả riêng. (Xem phần “Khí màng phổi và du hành bằng đường hàng không”.)

Phương pháp này dựa trên dữ liệu từ hai chuỗi hồi cứu:

• Trong một loạt 281 bệnh nhân bị LAM, nguy cơ tràn khí màng phổi mới khi chụp X quang phổi hoặc chụp cắt lớp vi tính (CT) không khác ở những người đi máy bay (3%, 1,1 trên 1 chuyến bay) so với những người đi đường bộ ( 2 phần trăm, 0,5 trên 1 chuyến đi) [1]. Tràn khí màng phổi mới dễ xảy ra hơn ở những bệnh nhân có nang lớn và bệnh nặng hơn, bất kể phương thức di chuyển. Hơn một nửa số bệnh nhân có bằng chứng về tràn khí màng phổi mãn tính.

• Trong một đánh giá dựa trên bảng câu hỏi từ 276 bệnh nhân mắc bệnh LAM đã báo cáo về việc đi máy bay (ước tính có tổng số 454 chuyến bay ), hầu hết phụ nữ đã đi du lịch mà không có các tác dụng phụ nghiêm trọng [11]. Tuy nhiên, một tỷ lệ đáng kể cho biết khó thở liên quan đến di chuyển bằng máy bay (14 phần trăm), đau ngực (12 phần trăm), tràn khí màng phổi (4 phần trăm; hầu hết được xác định bằng X quang phổi) và khử bão hòa oxy (8 phần trăm). Tỷ lệ tràn khí màng phổi là 2,2 lần tràn khí màng phổi trên 1 chuyến bay.

● Bổ sung ôxy – Khi đánh giá nhu cầu ôxy bổ sung trong chuyến bay, các nguyên tắc quản lý phải tương tự như các nguyên tắc khác bệnh về phổi. (Xem phần “Đánh giá bệnh nhân để bổ sung oxy trong quá trình di chuyển bằng máy bay”, phần ‘Bệnh u mạch bạch huyết ở phổi’ và “Tràn khí màng phổi và di chuyển bằng đường hàng không”.)

Estrogen ngoại sinh

– Đợt cấp LAM có liên quan đến việc sử dụng estrogen toàn thân ngoại sinh (ví dụ: thuốc tránh thai, thay thế hormone, các chất kích thích rụng trứng để hỗ trợ sinh sản) (bảng 3), và nên giảm thiểu việc tiếp xúc với các tác nhân này (ví dụ, để thu hoạch trứng ) hoặc tránh. Kem bôi estrogen liều thấp, thuốc viên và vòng được sử dụng cho bệnh viêm teo âm đạo thường được cho là an toàn ở những người sống sót sau ung thư vú và bằng cách ngoại suy, ở những bệnh nhân bị LAM [12].

Mang thai và ngừa thai

– Các bác sĩ lâm sàng nên thông báo cho phụ nữ mắc bệnh LAM về những nguy cơ gia tăng liên quan đến thai kỳ bao gồm tràn khí màng phổi, tràn dịch khớp, tiến triển bệnh phổi và xuất huyết thành u mạch (AML) [1,13-22]. Mặc dù một số bệnh nhân đã chịu đựng được việc mang thai mà không để lại hậu quả lâu dài, nhưng nhiều bệnh nhân có các biến chứng liên quan đến LAM, và không có yếu tố nào được biết đến có thể dự đoán nguy cơ một cách đáng tin cậy. Vì không chắc chắn, nhiều phụ nữ bị LAM chọn cách tránh thai. Đối với những bệnh nhân chọn mang thai, những người có chức năng phổi tốt và bệnh đã khỏi ở giai đoạn ban đầu tốt hơn để chấp nhận rủi ro, trong khi những người bị suy phổi nặng hoặc bệnh suy giảm nhanh chóng, tràn khí màng phổi hoặc chylothorax tái phát, hoặc gánh nặng đáng kể của u mạch. có thể có dự trữ hạn chế hơn.

Phương pháp này dựa trên dữ liệu hạn chế. Có một số chuỗi hồi cứu nhỏ báo cáo rằng từ một đến hai phần ba số phụ nữ bị LAM đã từng mang thai vào một thời điểm nào đó trong cuộc đời của họ [19,23], nhưng trong hầu hết các nghiên cứu, không rõ liệu LAM có xuất hiện trong thai kỳ hay không. Ngoài ra, ở những phụ nữ được phát hiện mắc bệnh LAM trong khi mang thai, hiếm khi có các xét nghiệm chức năng phổi trước khi mang thai để so sánh, điều này khiến việc đưa ra kết luận chắc chắn về sự tiến triển của bệnh do mang thai là khó khăn. Không chắc rằng các thử nghiệm lớn sẽ được tiến hành để giúp các bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân đưa ra quyết định này. Cách tiếp cận của chúng tôi như sau:

● Các lựa chọn để kiểm soát sinh sản – Việc lựa chọn một phương pháp tránh thai nên được thực hiện cùng với bác sĩ chuyên khoa phụ; nó thường được cá nhân hóa và phụ thuộc vào sở thích của bệnh nhân. Nên tránh dùng thuốc tránh thai chứa estrogen vì các estrogen ngoại sinh được cho là có thể làm trầm trọng thêm bệnh [24-27]. Các lựa chọn tiềm năng để tránh thai bao gồm triệt sản, cấy ghép dưới da chỉ chứa progesterone, dụng cụ tử cung (vòng tránh thai; ví dụ: vòng tránh thai bằng đồng hoặc thuốc liều thấp), progesterone dạng uống hoặc tiêm và hàng rào bảo vệ (bảng 3 và hình 2). (Xem “Biện pháp tránh thai: Tư vấn và lựa chọn” và “Biện pháp tránh thai trong tử cung: Ứng viên và lựa chọn thiết bị” và “Que cấy tránh thai Etonogestrel” và “Thuốc chỉ chứa progestin (POP) để tránh thai” và “Biện pháp tránh thai ngoài tử cung: Màng chắn, nắp cổ tử cung, chất diệt tinh trùng, và bọt biển “và” Bao cao su nam “.)

Không nên sử dụng thường xuyên biện pháp tránh thai khẩn cấp làm biện pháp ngừa thai duy nhất; tuy nhiên, trong một số trường hợp hiếm hoi, lợi ích của việc tránh mang thai ngoài ý muốn có thể lớn hơn việc sử dụng thuốc tránh thai khẩn cấp một lần. (Xem phần “Thuốc tránh thai khẩn cấp”.)

● Mang thai – Đối với những phụ nữ muốn mang thai, nên thăm khám với bác sĩ chuyên khoa về thai phụ. Nguy cơ dị tật thai nhi hoặc sẩy thai tự nhiên chưa được biết nhưng dường như không tăng lên. Vì LAM lẻ tẻ không thể di truyền nên việc tư vấn di truyền thường không cần thiết. (Xem “Tổng quan về giám sát thai nhi trước sinh”.)

Nên giám sát bằng xét nghiệm chức năng phổi (PFT) khoảng ba tháng một lần trong suốt thai kỳ ngoài việc theo dõi liên tục các biến chứng của LAM . Mặc dù không có sự nhất trí, lựa chọn sinh bằng cách lấy thai hoặc qua đường âm đạo (có hoặc không gây tê vùng và hỗ trợ dụng cụ) nên được cá nhân hóa; tuy nhiên, ở những nơi có thể tiến hành gây mê và trợ giúp, sinh thường là lựa chọn ưu tiên với điều kiện không có chỉ định mổ lấy thai nào khác.

Các trường hợp mang thai thành công đã được ghi nhận ở phụ nữ dùng sirolimus (để LAM hoặc ức chế miễn dịch sau khi cấy ghép) [28-3]. Tuy nhiên, sirolimus được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) liệt kê là thuốc dành cho Phụ nữ mang thai loại C và do đó, việc sử dụng sirolimus thường không được khuyến khích trong thời kỳ mang thai. Người ta không biết liệu sirolimus có được tiết qua sữa mẹ hay không và không nên cho con bú trong khi dùng sirolimus.

Những người khác

– Lặn biển sâu và Leo núi về mặt lý thuyết có thể làm tăng nguy cơ tràn khí màng phổi, vì vậy bệnh nhân được khuyến cáo không nên tham gia các hoạt động này.

Các tế bào LAM hiếm đã được phân lập từ máu ngoại vi chưa được điều trịbệnh nhân ed [31-33]. Tuy nhiên, chưa có báo cáo nào về việc truyền LAM qua máu được công bố cho đến nay và vẫn chưa rõ liệu bệnh nhân mắc LAM có thể hiến máu an toàn hay không [34]. Trong khi một số chuyên gia nêu cơ sở lý luận sinh học cho khả năng này, bằng chứng hỗ trợ nó rất nghèo nàn và sự cô lập của các tế bào LAM chưa được tái tạo một cách thuyết phục.

ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN LAM

– Chìa khóa Điều trị bệnh phổi nhu mô do LAM lẻ tẻ là ức chế mục tiêu cơ học của rapamycin (mTOR) với sirolimus. Nói chung, sirolimus được chỉ định cho những bệnh nhân có triệu chứng với chức năng phổi bất thường (thể tích thở ra buộc phải trong một giây [dự đoán FEV 1 ] <7%), có bằng chứng về bệnh tiến triển nhanh hoặc tích tụ chylous có vấn đề. Điều quan trọng là phải xem xét quỹ đạo cơ bản của bệnh tật khi đưa ra quyết định điều trị (ví dụ: phụ nữ sau mãn kinh có thể có tốc độ giảm chậm hơn), vì thuốc có độc tính và cần tiếp xúc liên tục để có lợi ích lâu dài. Ghép phổi có thể là lựa chọn duy nhất cho những bệnh nhân mắc bệnh LAM tiến triển hoặc ở những bệnh nhân không kháng thuốc ức chế mTOR.

Chiến lược điều trị LAM của chúng tôi tương tự như những người khác nhưng hơi khác so với chiến lược của Hiệp hội Hô hấp Châu Âu (ERS) vì không có các ấn phẩm về sirolimus trong quá trình chuẩn bị các hướng dẫn ERS [1,2]. Do tính chất phức tạp và đa hệ thống của LAM, chúng tôi khuyến khích tư vấn hoặc giới thiệu đến các trung tâm có chuyên môn về chứng rối loạn này khi việc điều trị bằng thuốc ức chế mTOR đang được xem xét. (Xem ‘Tài nguyên bổ sung’ bên dưới.)

Chức năng phổi bình thường hoặc suy giảm nhẹ

– Đối với hầu hết bệnh nhân có chức năng phổi bình thường hoặc suy giảm nhẹ, chúng tôi đề xuất các biện pháp hỗ trợ, điều trị các biến chứng như chúng phát sinh, và theo dõi quan sát, hơn là điều trị bằng sirolimus. Mặc dù không có ngưỡng được thống nhất, chúng tôi coi những người có FEV 1 ≥7 phần trăm được dự đoán là mắc bệnh nhẹ và những người có FEV 1 trong giới hạn tin cậy tiêu chuẩn là có chức năng bình thường. (Xem ‘Các biện pháp chung’ ở trên và ‘Điều trị các biến chứng’ bên dưới và ‘Quan sát theo dõi’ bên dưới.)

Mối quan tâm với phương pháp này là một số bệnh nhân, đặc biệt là những người mắc bệnh tiến triển nhanh, có thể được hưởng lợi từ chiến lược điều trị tích cực hơn, “phủ đầu”. Do đó, trên cơ sở cá nhân, chúng tôi và các chuyên gia khác thỉnh thoảng sử dụng sirolimus cho một nhóm bệnh nhân được chọn có FEV 1 bình thường hoặc giảm nhẹ khi có một hoặc nhiều bệnh sau:

● Các bằng chứng khác về rối loạn chức năng phổi bất thường và / hoặc tiến triển do LAM:

• FEV 1 giảm nhanh (ví dụ: FEV 1 mất nhiều hơn 1 mL mỗi năm dựa trên ba hoặc nhiều lần đo thuốc giãn phế quản riêng biệt sau 12 đến 18 tháng)

• Thể tích cặn tăng cao (dự đoán> 12 phần trăm)

• Khả năng khuếch tán giảm (<8%)

● Bằng chứng về sự trao đổi khí bất thường được cho là do LAM:

• Giảm bão hòa do tập thể dục (<89 phần trăm)

• Giảm oxy máu khi nghỉ ngơi (áp lực riêng phần của oxy <7 mmHg; 9,3 kPa)

● Bằng chứng về các biến chứng được biết là đáp ứng với sirolimus (ví dụ, tích tụ chylous có triệu chứng, u mạch [AML]> 4 cm đường kính). (Xem ‘Bệnh bạch huyết khác’ bên dưới và ‘U mạch máu’ bên dưới.)

Khi xem xét sirolimus ở những bệnh nhân bị LAM nhẹ, bác sĩ lâm sàng nên biết rằng bằng chứng hỗ trợ cho bệnh này được ngoại suy từ một nhóm dân số ốm hơn, và cơ sở lý luận rằng lợi ích tiềm năng của việc điều trị sớm chứ không phải muộn hơn nguy cơ độc tính do thuốc gây ra. Một cuộc thảo luận với bệnh nhân là rất quan trọng để có thể đưa ra quyết định được chia sẻ, có đầy đủ thông tin liên quan đến liệu pháp. Một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm để xác định hiệu quả của việc sử dụng sirolimus liều thấp, sớm ở những bệnh nhân có FEV 1 bình thường hoặc giảm nhẹ đang được tiến hành (Thử nghiệm Đa trung tâm can thiệp bệnh sớm LAM [MILED] Thử nghiệm, NCT315914). (Xem ‘Sirolimus (dòng đầu tiên)’ bên dưới và “Quan điểm lấy bệnh nhân làm trung tâm về mối quan hệ giữa bác sĩ và bệnh nhân”.)

Quan sát theo dõi

– Bệnh nhân bị LAM lẻ tẻ nhưng bình thường hoặc suy giảm chức năng phổi nhẹ được đánh giá bằng xét nghiệm chức năng phổi nối tiếp đều đặn để theo dõi tốc độ tiến triển của bệnh và đánh giáquyết định liên quan đến việc bắt đầu điều trị bằng sirolimus. Vai trò của các phép đo nối tiếp yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu – D (VEGF-D) vẫn chưa được biết rõ.

● Đánh giá lâm sàng và kiểm tra chức năng phổi – Người ta ước tính rằng 12 đến 18 tháng FEV hàng quý 1 Các phép đo được yêu cầu để có được độ dốc thay đổi chính xác. Do đó, chúng tôi thường thực hiện đánh giá lâm sàng chính thức và PFTs (đo phế dung sau giãn phế quản, thể tích phổi [dung tích phổi cần thiết và tổng dung tích phổi] và khả năng khuếch tán đối với carbon monoxide [DLCO]), ở 6 và 12 tháng, và đo phế quản sau giãn một mình trong các lần khám cách quãng lúc ba và chín tháng. Không có định nghĩa thống nhất về chức năng phổi suy giảm nhanh hay suy giảm chậm, nhưng trong thực tế của chúng tôi, chúng tôi tùy ý xem xét những người có mức suy giảm FEV 1 ≥1 mL mỗi năm (gần gấp ba lần tỷ lệ bình thường của FEV 1 ở người lớn) là “người suy giảm nhanh” và xem xét bắt đầu sử dụng sirolimus trong phân nhóm này. Ngược lại, nếu chức năng phổi suy giảm chậm hoặc ổn định, khoảng thời gian xét nghiệm có thể được kéo dài đến 6 hoặc 12 tháng một lần cho đến khi đạt được chỉ định điều trị bằng sirolimus. (Xem phần ‘Chức năng phổi bình thường hoặc suy giảm nhẹ’ ở trên và ‘Suy giảm chức năng phổi từ trung bình đến nặng’ bên dưới.)

● CT – Không có sự đồng thuận về việc thực hiện tuần tự thường quy Chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao (HRCT) ngực ở bệnh nhân LAM. Nguy cơ sức khỏe tiềm ẩn của việc phơi nhiễm bức xạ tích lũy (1,5 đến 7 mSv mỗi lần khám) được cân nhắc với khả năng việc chụp ảnh lặp lại sẽ thay đổi cách quản lý. Do đó, đối với những bệnh nhân LAM lẻ tẻ có chức năng phổi bình thường hoặc giảm nhẹ, chúng tôi thu nhận HRCT bổ sung chỉ để điều tra các triệu chứng mới gợi ý sự tiến triển hoặc biến chứng của bệnh.

Liều bức xạ CT có thể được giảm xuống .4 mSv (liều tương đương với liều từ chụp X quang ngực sau và bên) bằng cách sử dụng các kỹ thuật tái tạo lặp đi lặp lại dựa trên mô hình mà không ảnh hưởng đến độ chính xác của u nang LAM định lượng [35]. Tuy nhiên, công nghệ và chuyên môn cho loại quy trình giảm liều này không có sẵn ở hầu hết các trung tâm. Tuy nhiên, hầu hết các trung tâm đều có khả năng thực hiện CT ngực liều thấp, tương tự như được thực hiện để tầm soát ung thư phổi [36]. Sử dụng phương pháp này có thể làm giảm khoảng 5% phơi nhiễm bức xạ từ chụp CT so với HRCT và có khả năng đủ cho mục đích theo dõi bệnh tật ở hầu hết bệnh nhân, ngoại trừ những người béo phì mắc bệnh. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là tiện ích của CT ngực liều thấp để theo dõi bệnh ở bệnh nhân LAM và các bệnh phổi nang khác, vẫn chưa được đánh giá một cách hệ thống. Việc giám sát AML được thảo luận riêng. (Xem “Biểu hiện thận của phức hợp xơ cứng củ”, phần “Điều trị” và “U mạch máu” bên dưới.)

● VEGF-D – VEGF-D nên được đo ở mức cơ bản , nếu chưa được thực hiện trong quá trình đánh giá chẩn đoán. Cách tiếp cận này dựa trên cơ sở là mức cơ bản của VEGF-D huyết thanh có thể dự đoán những người có nhiều khả năng từ chối điều trị hơn (FEV 1 hàng năm mất 12 mL đối với VEGF-D ≥8 pg / mL so với 5 mL đối với VEGF-D <8 pg / mL) và những người có khả năng đáp ứng với sirolimus [37,38]. Những dữ liệu này được thảo luận dưới đây. (Xem 'Các yếu tố tiên lượng' bên dưới.)

Suy giảm chức năng phổi từ trung bình đến nặng

– Đối với hầu hết bệnh nhân LAM lẻ tẻ có chức năng phổi từ trung bình đến nặng suy giảm, theo định nghĩa của FEV 1 <7 phần trăm dự đoán, chúng tôi khuyên bạn nên điều trị bằng sirolimus hơn là quan sát. Everolimus là một sự thay thế ở những người không dung nạp sirolimus. Cả hai tác nhân đều thuộc họ chất ức chế mTOR (trước đây được gọi là rapamycin mục tiêu động vật có vú) và sirolimus (còn được gọi là rapamycin) đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), Cơ quan Thuốc Châu Âu, và các cơ quan quản lý ở nhiều quốc gia khác [39]. Trong khi sirolimus ổn định chức năng phổi và cải thiện một số biện pháp về chất lượng cuộc sống và hoạt động chức năng, nó là một liệu pháp ức chế chứ không phải chữa bệnh và suy giảm chức năng phổi thường tiếp tục sau khi ngừng thuốc [4].

Ở phụ nữ sau mãn kinh, những người không có sẵn dữ liệu về chức năng phổi trước đây, nhưng có dự trữ hô hấp hợp lý (ví dụ: FEV 1 dự đoán 5%) hoặc ở những bệnh nhân không có triệu chứng, nó có thể be thích hợp để thiết lập tốc độ cơ bản của sự tiến triển của bệnh bằng cách sử dụng các phép đo chức năng phổi tuần tự trong khoảng thời gian từ 6 đến 12 tháng trước khi bắt đầu sirolimus. Cơ sở lý luận cho phương pháp này là quỹ đạo suy giảm chức năng phổi ở nhóm dân số này thường chậm hơn, mặc dù bằng chứng trực tiếp hỗ trợ phương pháp này còn hạn chế.

Sirolimus (dòng đầu tiên)

Liều lượng và thời gian

● Liều lượng

• Liều lượng ban đầu – Chúng tôi thường bắt đầu dùng sirolimus với liều 1 mg uống một lần mỗi ngày và đo mức đáy (2 đến 28 giờ sau liều cuối cùng) vào 7 đến 14 ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc, nhắm mục tiêu mức đáy ≤1 ng / mL. Mặc dù trong thử nghiệm ngẫu nhiên quan trọng đã chứng minh hiệu quả của sirolimus (thử nghiệm MILES) nồng độ sirolimus được chuẩn độ trong phạm vi từ 5 đến 15 ng / mL, mức sirolimus trung bình trong MILES là 7 ng / mL và mức vượt quá 1 ng / mL rất hiếm [4]. Trong khi nhiều chuyên gia bắt đầu sử dụng sirolimus với liều 2 mg / ngày, mô hình hóa thử nghiệm ngẫu nhiên duy nhất đã chứng minh hiệu quả [4], chúng tôi thấy rằng 1 mg / ngày thường đủ để ổn định chức năng phổi [41], ngay cả khi nồng độ sirolimus đáy dưới 5 ng / mL. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân đang giảm rất nhanh (tức là> 1 mL / năm) hoặc có lượng dự trữ hạn chế, chúng tôi cảm thấy cần thận trọng khi bắt đầu với 2 mg / ngày và cân nhắc điều chỉnh trở lại 1 mg / ngày sau khi đạt được sự ổn định. Hỗ trợ bổ sung cho việc nhắm mục tiêu mức đáy <1 ng / mL, thay vì 5 đến 15 ng / mL cổ điển được công bố trong y văn, cũng đã được mô tả ở những bệnh nhân dùng sirolimus sau ghép phổi [42,43].

• Liều dùng tiếp theo – Liều dùng tiếp theo thay đổi tùy thuộc vào một số yếu tố như phản ứng lâm sàng, tác dụng ngoại ý, tương tác thuốc và các bệnh liên tiếp. Chúng tôi chỉ tăng liều sirolimus vượt quá 1 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân không đạt được đáp ứng lâm sàng mong muốn, bất kể mức sirolimus có đạt được mục tiêu đã định trước hay không. Triết lý của chúng tôi là khi thực hiện liệu pháp kéo dài tuổi thọ cho phụ nữ trẻ, cần thận trọng sử dụng liều lượng hiệu quả thấp nhất để tối ưu hóa sự an toàn lâu dài. Ngược lại, chúng tôi thường giảm liều, tạm thời hoặc vĩnh viễn, ở những bệnh nhân gặp các tác dụng phụ ảnh hưởng đến sự an toàn của bệnh nhân, chất lượng cuộc sống hoặc sự tuân thủ. Sirolimus nên được tạm ngưng sử dụng (tức là một tuần trước và một tuần sau đó) đối với các bệnh đồng thời liên quan đến sốt hoặc nhiễm trùng sâu và cho các cuộc phẫu thuật chọn lọc do tác dụng ức chế miễn dịch và chậm lành vết thương của nó. Bằng chứng để hỗ trợ chiến lược dùng thuốc này và theo dõi các tác dụng ngoại ý và đáp ứng lâm sàng được thảo luận dưới đây. (Xem phần “Hiệu quả” bên dưới và “Theo dõi tác dụng ngoại ý” bên dưới và “Theo dõi phản ứng lâm sàng” bên dưới.)

● Thời gian dùng – Sirolimus là một liệu pháp ức chế hơn là chữa bệnh; khi ngừng sử dụng, chức năng phổi suy giảm thường phục hồi với tốc độ tiền xử lý. Do đó, chúng tôi thường tiếp tục sirolimus vô thời hạn, hoặc miễn là nó được dung nạp và cố gắng giảm thiểu sự gián đoạn. Kinh nghiệm của chúng tôi và của những người khác trong khoảng thời gian 5 năm kể từ khi thử nghiệm hiệu quả lớn được công bố (MILES) cho thấy sirolimus có tính an toàn thuận lợi và dẫn đến việc tiếp tục ổn định chức năng phổi ở hầu hết bệnh nhân [4,44-47]. Một nghiên cứu quan sát (MIDAS, NCT243256) đang được tiến hành và nhằm mục đích điều tra tính an toàn và hiệu quả lâu dài của sirolimus ở bệnh nhân LAM. Dữ liệu để hỗ trợ chiến lược này được thảo luận dưới đây. (Xem phần ‘Hiệu quả’ bên dưới.)

Có nên ngừng dùng sirolimus sau khi mãn kinh hay không, một quá trình chuyển đổi cuộc sống có thể liên quan đến việc giảm tốc độ suy giảm chức năng phổi, là không biết. Việc cân nhắc thử nghiệm ngừng thuốc bao gồm việc đưa ra quyết định chung với bệnh nhân và theo dõi thận trọng khi ngừng điều trị.

Hiệu quả

– Hỗ trợ việc sử dụng sirolimus trong việc này dân số dựa trên một nghiên cứu ngẫu nhiên [4] được chứng thực bởi các nghiên cứu quan sát nhỏ hơn, dữ liệu hậu kỳ và kinh nghiệm lâm sàng [33,4,41,44,45,48-53]. Dữ liệu hỗ trợ hiệu quả của sirolimus đối với bệnh nhu mô ở LAM được thảo luận trong phần này, trong khi dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng sirolimus trong bệnh bạch huyết được thảo luận dưới đây. (Xem phần ‘Bệnh bạch huyết khác’ bên dưới.)

● Ảnh hưởng của sirolimus lên chức năng phổi được so sánh với giả dược trong một thử nghiệm ngẫu nhiên gồm 89 bệnh nhân bị suy giảm chức năng phổi từ trung bình đến nặng (FEV 1 <7phần trăm dự đoán) do LAM (MILES) [4]. Sirolimus ban đầu được dùng bằng đường uống với liều 2 mg / ngày và được điều chỉnh để duy trì mức đáy trong máu từ 5 đến 15 ng / mL. Sau 12 tháng, FEV 1 không giảm ở nhóm sirolimus, nhưng đã giảm ở nhóm giả dược (+1 so với -12 mL / tháng); cải thiện khả năng sống bắt buộc (FVC; +8 so với -11 mL / tháng), khả năng còn lại chức năng, chất lượng cuộc sống và hiệu suất chức năng cũng được ghi nhận ở nhóm sirolimus so với giả dược. Tuy nhiên, DLCO và sáu phút đi bộ không cải thiện. Các bệnh nhân được theo dõi điều trị thêm 12 tháng, trong thời gian đó chức năng phổi ở nhóm sirolimus suy giảm cùng tốc độ với nhóm giả dược.

Điều quan trọng là có Sự thay đổi đáng kể trong phản ứng với sirolimus với một số bệnh nhân cho thấy những cải thiện đáng kể trong chức năng phổi và một tỷ lệ nhỏ hơn tiếp tục giảm liệu pháp, mặc dù với tốc độ chậm hơn so với giả dược. Trong một phân tích hậu kỳ, những bệnh nhân có VEGF-D ban đầu tăng cao hơn khi dùng giả dược giảm nhanh hơn và có phản ứng sinh lý thuận lợi hơn với sirolimus [37]. (Xem ‘Tiên lượng’ bên dưới.)

● Tỷ lệ cải thiện chức năng phổi tương đương với tỷ lệ được báo cáo trong MILES cũng được báo cáo với phác đồ liều thấp. Ví dụ, một loạt trường hợp gồm 15 bệnh nhân LAM báo cáo rằng sirolimus được sử dụng để nhắm mục tiêu đến mức đáy ≤5 ng / mL dẫn đến cải thiện FEV 1 (-115 so với +128 mL / năm) và FVC (- 11 so với +19 mL / năm) khi so sánh với tỷ lệ được ghi nhận trước khi điều trị [41]. Nồng độ đáy của sirolimus trung bình thấp tới 2 ng / mL có liên quan đến sự ổn định của bệnh; kinh nghiệm lâm sàng của chúng tôi về hiệu quả của sirolimus liều thấp là tương tự.

● Trong một loạt hồi cứu gồm 12 bệnh nhân bị LAM được theo dõi tới 5 năm với sirolimus, mức giảm đáng kể trong tốc độ giảm hàng năm trong FEV 1 (+,3 so với -1,4 phần trăm được dự đoán) và sự gia tăng hàng năm về kích thước u nang (0,3 so với 1,8 phần trăm) đã được báo cáo [45]. Tương tự, một nghiên cứu nhãn mở về sirolimus được sử dụng trong hai năm ở 63 phụ nữ mắc bệnh LAM đã báo cáo sự ổn định tổng thể của FEV 1 và FVC và cải thiện chức năng phổi được quan sát ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh chylothorax, có khả năng phản ánh cải thiện cơ học phổi do giảm tích tụ dịch chylous trong khoang màng phổi [47]. Hồ sơ an toàn là thuận lợi trong cả hai nghiên cứu.

● Sirolimus được đánh giá trên một loạt 19 bệnh nhân riêng biệt với LAM [44]. Trong số những người có FEV 1 giảm nhanh (dự đoán> 3 phần trăm mỗi năm) hoặc khả năng khuếch tán (dự đoán> 5 phần trăm mỗi năm) trước khi điều trị, sirolimus được sử dụng với liều tương tự như MILES dẫn đến ổn định hoặc cải thiện các thông số này, khi được quản lý lên đến 5,4 năm (trung bình là 2,6 năm). Tuy nhiên, giải quyết tràn dịch chylous trên sirolimus ở một số bệnh nhân có thể dẫn đến việc đánh giá quá cao tác dụng của sirolimus trên độ dốc FEV 1 trước và sau khi bắt đầu điều trị. (Xem ‘Bệnh bạch huyết khác’ bên dưới.)

● Phân tích hậu kỳ dữ liệu MILES đã chỉ ra rằng sirolimus là một liệu pháp hiệu quả cho LAM bất kể tình trạng mãn kinh tiềm ẩn ( tiền so với sau mãn kinh), chủng tộc (Châu Á so với Da trắng), phân nhóm LAM (TSC so với lẻ tẻ), FEV ban đầu 1 , hoặc sự hiện diện hoặc không có tắc nghẽn dòng khí có thể đảo ngược [53].

Cơ chế hoạt động của sirolimus trong LAM liên quan đến hoạt động của nó như một chất ức chế phức hợp mTOR, được kích hoạt không thích hợp do mất chức năng gen phức hợp xơ cứng củ (TSC) trong LAM lẻ tẻ (hình 3). Một số nghiên cứu đã báo cáo sự giảm các tế bào LAM trong cả máu và trên sinh thiết mô để đáp ứng với điều trị [31,54]. Thảo luận chi tiết về mTOR và cơ chế bệnh sinh của LAM được cung cấp riêng. (Xem “Bệnh u bạch huyết lẻ tẻ: Dịch tễ học và cơ chế bệnh sinh”, phần ‘Đột biến gen bệnh xơ cứng củ’.)

Theo dõi tác dụng ngoại ý

– Sirolimus thường được dung nạp tốt, đặc biệt là khi dùng ở mức thấp hơn liều hiện nay thường được sử dụng cho LAM; Một số bệnh nhân ngừng sirolimus do tác dụng phụ.

● Tác dụng ngoại ý – Các tác dụng ngoại ý, thường liên quan đến liều lượng, thường bao gồm viêm miệng, tiêu chảy, tăng cholesterol máu, khó tiêu, buồn nôn và phát ban dạng mụn trứng cá. Các tác dụng phụ ít gặp hơn bao gồm sưng chi dưới, tăng triệu chứnglycerid máu, suy thận, tăng huyết áp, tương tác thuốc, nhiễm trùng, chậm lành vết thương, dễ mắc ung thư tiềm ẩn, viêm phổi, dị ứng, và các bất thường về huyết học (ví dụ, thiếu máu, giảm tiểu cầu) [55]. Tác dụng ngoại ý do sirolimus có xu hướng phổ biến nhất trong vài tháng đầu sau khi bắt đầu dùng thuốc và giảm dần theo thời gian [47,53].

Loét miệng, mụn trứng cá, buồn nôn và tiêu chảy thường dễ dàng điều trị bằng các liệu pháp tại chỗ hoặc thuốc không kê đơn. Các ứng dụng tại chỗ của corticosteroid là phương pháp chính để điều trị loét miệng do sử dụng sirolimus [56-58]. Thuốc trị mụn không kê đơn, thường chứa benzoyl peroxide và / hoặc axit salicylic, là những thuốc đầu tay hợp lý để điều trị mụn trứng cá do sirolimus.

Nếu tăng cholesterol máu phát triển, nó thường có thể được kiểm soát bằng cách thay đổi chế độ ăn uống và / hoặc statin đường uống. Đã có báo cáo về tăng triglycerid máu ở một số bệnh nhân và có thể dẫn đến viêm tụy [59]. Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu đã được báo cáo nhưng hiếm gặp ở liều thấp hơn (ví dụ 1 mg / ngày) và thường không đủ sâu để bảo đảm ngừng thuốc. (Xem phần “Quản lý tăng lipoprotein-cholesterol tỷ trọng thấp (LDL-C) trong phòng ngừa ban đầu bệnh tim mạch” và “Tăng triglycerid máu”.)

Tương tác thuốc có thể làm thay đổi mức sirolimus ( ví dụ, thuốc hạ huyết áp, thuốc kháng sinh, thuốc chống co giật); trong những trường hợp như vậy, việc đo lại nồng độ đáy sau 7 đến 14 ngày khi dùng thuốc mới có tương tác đã biết hoặc sử dụng thuốc thay thế không có tương tác là điều cần thận trọng.

Nhiễm trùng do chức năng ức chế miễn dịch của sirolimus là một mối quan tâm. Tuy nhiên, một đánh giá của 11 nghiên cứu báo cáo rằng mặc dù nhiễm trùng phổ biến ở những bệnh nhân được điều trị bằng sirolimus, không có sự khác biệt thống kê về tỷ lệ nhiễm trùng đường hô hấp, kể cả nhiễm trùng nặng khi so sánh với giả dược [6]. Ngoài ra, một bài báo mang tính bước ngoặt cho thấy rằng các chất ức chế mTOR thực sự có thể tăng cường khả năng miễn dịch ở người lớn tuổi [61].

Các tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng bao gồm viêm màng phổi và ung thư tiềm ẩn (ví dụ: u lympho). Viêm phổi do Sirolimus không xảy ra trong thử nghiệm MILES [4], nhưng đã được báo cáo là hiếm khi xảy ra trong các thử nghiệm và báo cáo trường hợp khác [47]. Viêm phổi do Sirolimus thường có thể hồi phục nếu dùng thuốc. Rủi ro bệnh ác tính tiềm ẩn là một tác động nhóm của các liệu pháp ức chế miễn dịch, nhưng vẫn chỉ là rủi ro lý thuyết trong trường hợp đơn trị liệu với chất ức chế mTOR, vì nó chưa được báo cáo ở bệnh nhân LAM theo hiểu biết của chúng tôi.

Phương pháp tối ưu để phát hiện nhiễm trùng do sirolimus hoặc viêm phổi do viêm chưa được biết. Nói chung, đây là những sự kiện hiếm (<1 phần trăm). Chúng tôi không thực hiện thường quy chụp CT ngực giám sát mà là chụp ảnh ngực dựa trên triệu chứng lâm sàng. Nhìn chung, chúng tôi không kê đơn thuốc kháng sinh dự phòng để ngăn ngừa các bệnh nhiễm trùng cơ hội như viêm phổi Pneumocystis jirovecii (PJP) trừ khi bệnh nhân có các tình trạng hoặc phương pháp điều trị ức chế miễn dịch khác, chẳng hạn như bệnh tiểu đường được kiểm soát kém, rối loạn suy giảm miễn dịch cơ bản hoặc sử dụng steroid mãn tính .

Dị ứng với sirolimus không phổ biến nhưng có thể đe dọa tính mạng. Các phác đồ giải mẫn cảm đã được sử dụng trong một số trường hợp [62].

● Theo dõi trong phòng thí nghiệm – Chúng tôi đo nồng độ sirolimus trong máu, công thức máu, lipid và glucose lúc đói, chức năng gan và thận, và protein nước tiểu tại thời điểm ban đầu và hàng tháng trong ba tháng và sau đó cách nhau ba tháng trong năm đầu tiên [4]. Đối với những người dùng 2 mg sirolimus hoặc cao hơn, chúng tôi thường tiếp tục lấy các xét nghiệm này trong phòng thí nghiệm ba tháng một lần vô thời hạn. Ở những bệnh nhân dùng sirolimus liều thấp (<2 mg / ngày) không có tác dụng phụ trong 12 tháng đầu điều trị, chúng tôi thường kéo dài khoảng thời gian cho các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm lên hai lần mỗi năm.

Theo dõi phản ứng lâm sàng

– Bệnh nhân nên được đánh giá về tác dụng phụ của sirolimus trong vòng hai đến bốn tuần đầu và định kỳ sau đó (xem phần ‘Liều lượng và thời gian’ ở trên và ‘Theo dõi tác dụng ngoại ý’ ở trên) . Khi đã đạt được nồng độ mong muốn và thuốc được dung nạp tốt, bệnh nhân cũng nên được đánh giá về mặt lâm sàng để biết đáp ứng về triệu chứng và sinh lý. Phương pháp của chúng tôi như sau:

● Kiểm tra chức năng phổi – spiro sau giãn phế quảnmetry (FEV 1 và FVC) thường được lấy từ ba đến sáu tháng một lần và PFT đầy đủ bao gồm DLCO và thể tích phổi phải được lấy ít nhất một lần mỗi năm. Giảm tốc độ suy giảm các giá trị phế dung kế so với các giá trị đo được trước khi điều trị là thước đo chính của đáp ứng điều trị và nên được vẽ biểu đồ ở tất cả các bệnh nhân. Ở những bệnh nhân được điều trị với dữ liệu chức năng phổi hạn chế trước điều trị, tỷ lệ FEV 1 giảm <5 mL / năm được coi là biểu hiện ổn định bệnh. Mặc dù khả năng khuếch tán không được cải thiện bởi sirolimus, nó nên được đo lường vì sự tiến triển của bệnh đôi khi có thể biểu hiện bằng việc giảm DLCO không tương xứng với các giá trị phế dung.

● Hình ảnh – Chúng tôi thường không thực hiện chụp CT ngực định kỳ để theo dõi sự tiến triển của bệnh hoặc đáp ứng điều trị, mặc dù thực hành có thay đổi đáng kể. Cách tiếp cận của chúng tôi dựa trên việc tránh phơi nhiễm bức xạ tích lũy và thiếu bằng chứng để hỗ trợ CT như một dấu ấn sinh học chụp ảnh bức xạ đã được xác nhận. Tuy nhiên, chúng tôi thực hiện CT ngực ở những bệnh nhân có diễn biến hoặc đặc điểm không điển hình và cho các chỉ định lâm sàng khác (ví dụ: PFTs giảm nhanh, nghi ngờ viêm phổi, hoặc tràn khí màng phổi ẩn trên X quang). Bằng chứng CT về việc giảm bẫy khí và thay đổi kết cấu phổi xung quanh nang đã được báo cáo là kết quả của liệu pháp sirolimus [63-65], nhưng cần nghiên cứu thêm để xác định xem định lượng thể tích phổi hay thể tích nang (“phần trăm thể tích nang”), sử dụng CT tiêu chuẩn hoặc liều thấp, có giá trị lâm sàng [66].

Ngược lại, giảm kích thước AML trên CT bụng và / hoặc siêu âm là một phản ứng có thể đo lường được đối với sirolimus mà một số chuyên gia coi là một dấu ấn sinh học điều trị ở bệnh nhân LAM. (Xem “Biểu hiện thận của phức hợp xơ cứng củ” và “Biểu hiện thận của phức hợp xơ cứng củ”, phần “Điều trị”.)

● Phòng thí nghiệm – Mặc dù điều trị bằng sirolimus dẫn đến kết quả giảm mức VEGF-D [4,53,67], các nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để xác định liệu xét nghiệm VEGF-D nối tiếp có thể được sử dụng để tạo điều kiện thuận lợi cho các quyết định về liều lượng và thời gian điều trị hoặc như một dấu ấn sinh học thay thế để dự đoán phản ứng trong tương lai với liệu pháp . Mức VEGF-D nên đạt được ở mức ban đầu trước khi bắt đầu sirolimus. Mặc dù không có hướng dẫn nào về việc đo nồng độ VEGF-D khi điều trị bằng sirolimus, chúng tôi thường lấy nồng độ VEGF-D huyết thanh sau ba tháng kể từ khi bắt đầu dùng sirolimus để đánh giá hiệu quả của việc điều trị. Khi VEGF-D huyết thanh đã đạt đến ngưỡng (thường là từ ba đến sáu tháng sau khi bắt đầu dùng sirolimus), khoảng thời gian theo dõi VEGF-D có thể được kéo dài đến 12 tháng một lần. Nếu dự kiến ​​tăng liều trong tương lai, chúng tôi tin rằng việc giảm VEGF-D tăng dần khi chuẩn độ sirolimus có thể được sử dụng để chứng minh rằng con đường mTOR đã bị ngăn chặn hoàn toàn ở liều thấp hơn, mặc dù điều này chỉ là suy đoán. Giá trị tiềm năng của VEGF-D như một dấu hiệu tiên lượng được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Các yếu tố tiên lượng’ bên dưới.)

Trong một nghiên cứu hồi cứu, kháng nguyên ung thư-125 (CA-125), được tăng lên ở 25% bệnh nhân bị LAM, đã giảm sau khi điều trị bằng sirolimus [68]. Tuy nhiên, nó vẫn còn mang tính nghiên cứu như một dấu hiệu của phản ứng điều trị. Một số dấu ấn sinh học khác đang được nghiên cứu [69].

Everolimus (dòng thứ hai) – Thông thường, những bệnh nhân hiếm không dung nạp hoặc không đáp ứng với sirolimus có thể đáp ứng với everolimus. Một lợi thế lý thuyết của everolimus so với sirolimus là nó có thời gian bán hủy ngắn hơn (3 so với 62 giờ) [7], điều này có thể làm cho nó trở thành một liệu pháp hấp dẫn hơn cho những người cần rửa trôi nhanh hơn (ví dụ, sắp ghép phổi hoặc phẫu thuật khác). Tuy nhiên, liệu tính năng này có làm giảm nguy cơ hóa da và chậm lành vết thương hay không vẫn chưa được biết và chưa có thử nghiệm so sánh nào được thực hiện.

● Liều lượng – Trong khi everolimus không được chấp thuận cho LAM lẻ tẻ, liều được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng là 2,5 mg / ngày tăng lên 1 mg / ngày, nhắm mục tiêu mức đáy từ 5 đến 15 ng / mL [71 ]. Như với sirolimus, nhiều chuyên gia cố gắng xác định liều thấp nhất có hiệu quả để duy trì sự ổn định chức năng phổi bằng cách bắt đầu với liều thấp và điều chỉnh thuốc theo thời gian đến mức thấp nhất để duy trì sự ổn định trong thuốc sau giãn phế quản FEV 1 được đo ba tháng một lần, hoặc lâu hơn. (Xem “Phức hợp xơ cứng củ: Xử trí và tiên lượng”, phần ‘Đã từngolimus ‘.)

● Hiệu quả – Dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng everolimus trong LAM được lấy từ một nghiên cứu nhãn mở ở bệnh nhân LAM cũng như từ các nghiên cứu điều trị liên quan đến TSC các khối u. Nói chung, các kết quả cho thấy everolimus có thể có tác dụng tương tự như sirolimus:

• Trong một nghiên cứu đa trung tâm, nhãn hiệu mở, 24 phụ nữ bị LAM phổi đã được điều trị bằng everolimus ( 2,5 mg / ngày tăng lên 1 mg / ngày) trong 26 tuần, nhắm đến mức đáy từ 5 đến 15 ng / mL [71]. FVC vẫn ổn định, trong khi FEV 1 được cải thiện so với ban đầu với mức tăng trung bình là 114 mL và quãng đường đi bộ trong sáu phút được cải thiện 47 mét. Cải thiện chức năng phổi được duy trì trong giai đoạn kéo dài (lên đến 6 tuần điều trị). Các sự kiện bất lợi tương tự như sirolimus; các tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm phù ngoại vi, viêm phổi, viêm phổi, suy tim và nhiễm trùng Pneumocystis jirovecii . Có năm bệnh nhân ngừng thuốc nghiên cứu do tác dụng ngoại ý, tất cả đều đang dùng liều cao nhất (1 mg / ngày). Chúng tôi không xác nhận việc sử dụng thường quy everolimus ở liều này ở những bệnh nhân bị LAM.

• Everolimus được phê duyệt để điều trị AML, khối u hệ thần kinh trung ương và chứng động kinh do TSC. Lợi ích lâu dài khi sử dụng lâu dài (ví dụ hơn hai năm) trong TSC đã được mô tả [72]. (Xem “Bệnh bạch huyết khác” bên dưới và “Phức hợp bệnh xơ cứng củ: Xử trí và tiên lượng”, phần ‘Everolimus’ và “U mạch thận”, phần “Các dấu hiệu hoặc triệu chứng không đe dọa tính mạng”.)

Khác

– Đối với những bệnh nhân không đáp ứng với hoặc không thể dung nạp thuốc ức chế mTOR, sirolimus hoặc everolimus, các lựa chọn chỉ giới hạn trong chăm sóc hỗ trợ, điều trị các biến chứng, thử nghiệm lâm sàng , và ghép phổi. Mặc dù không được khuyến cáo thường xuyên, việc điều khiển nội tiết tố (ví dụ, chất chủ vận hormone giải phóng gonadotropin [GnRh], chất ức chế aromatase) đôi khi được sử dụng ở những bệnh nhân chịu lửa hoặc không dung nạp chất ức chế mTOR, đặc biệt là những người có các triệu chứng hoặc biến chứng trầm trọng hơn do chu kỳ kinh nguyệt [2] . (Xem ‘Statin, doxycycline, thao tác hormone’ bên dưới.)

Bệnh khó chữa

– Một số bệnh nhân (có thể dưới 15 phần trăm) tiếp tục suy giảm chức năng phổi tiến triển mặc dù đã sử dụng sirolimus. Trong tập hợp này, nên loại trừ các giải thích thay thế được liệt kê dưới đây. (Xem phần ‘Điều tra khó thở tiến triển’ bên dưới.)

Đối với những người có tiến triển do LAM nhu mô, các lựa chọn bao gồm tăng liều sirolimus về phía cuối trên của phạm vi điều trị (tức là 1 ng / mL), thử nghiệm thay thế bằng everolimus, tham gia thử nghiệm lâm sàng và chuyển tuyến để ghép phổi. Mặc dù không được khuyến cáo thường xuyên, nhưng đôi khi sử dụng các biện pháp điều khiển nội tiết tố (ví dụ: chất chủ vận GnRh, chất ức chế men aromatase, v.v.). Lựa chọn trong số các lựa chọn này phụ thuộc vào các yếu tố bao gồm sở thích của bệnh nhân và dự trữ phổi. (Xem ‘Thử nghiệm lâm sàng’ bên dưới và ‘Ghép phổi’ bên dưới và ‘Everolimus (dòng thứ hai)’ ở trên và ‘Statin, doxycycline, thao tác hormone’ bên dưới.)

Thử nghiệm lâm sàng

– Một số thử nghiệm lâm sàng cho bệnh nhân LAM liên quan đến các tác nhân mới hoặc liệu pháp kết hợp liên quan đến chất ức chế mTOR và các tác nhân khác đã hoàn thành hoặc đang được tiến hành. Thông tin chi tiết về các nghiên cứu này có thể được truy cập tại Clinicaltrials.gov hoặc trang web của Tổ chức LAM. Ví dụ về các liệu pháp điều tra bao gồm:

● Interferon-gamma hoặc beta

● Chất kích thích autophagy (ví dụ: hydroxychloroquine) [73]

● Chất ức chế ma trận metalloproteinase

● Chất ức chế tyrosine kinase (ví dụ: saracatinib, imatinib)

● Sirolimus dạng hít

● Thuốc ức chế prostaglandin (Celecoxib hoặc aspirin) [74]

● Statin (Simvastatin)

● Resveratrol

Ghép phổi

– Những bệnh nhân mắc bệnh LAM cuối cùng có thể yêu cầu ghép phổi vì tiến triển suy hô hấp. Tiêu chuẩn lựa chọn, loại ghép phổi và kết quả tương tự như các tiêu chí lựa chọn đối với các bệnh phổi mãn tính khác. Sự hiện diện của AML thận, các biến chứng khác của LAM, chọc dò màng phổi trước đó [75], hoặc TSC không phải là chống chỉ định ghép phổi. (Xem phần “Ghép phổi: Tổng quan”.)

● Giới thiệu – Trong khi các tiêu chí chắc chắn về chuyển tuyến để đánh giá ghép phổi không có been set, ngưỡng hợp lý bao gồm chức năng của Hiệp hội Tim mạch New York (NYHA) hạng III hoặc IV (tức là các triệu chứng khi gắng sức tối thiểu hoặc giới hạn nặng với các triệu chứng khi nghỉ ngơi), suy hô hấp tiến triển nhanh, FEV 1 <3 phần trăm dự đoán và giảm oxy máu khi nghỉ ngơi. (Xem "Ghép phổi: Hướng dẫn chung về lựa chọn người nhận", phần "Hướng dẫn chung".)

● Kết quả – Một số loạt bài báo cáo kết quả ghép phổi cho LAM [76 -85]. Trong loạt lớn nhất (45 song phương, 34 đơn lẻ), tỷ lệ tử vong trong 3 ngày là 5 phần trăm, và tỷ lệ sống sót theo tính toán là 86 phần trăm sau một năm, 76 phần trăm sau ba năm và 65 phần trăm sau năm năm [78]. Trong một nghiên cứu của Nhật Bản trên 57 bệnh nhân, tỷ lệ sống sót là 87% sau một năm, 83% sau ba năm và 74% sau 5 và 1 năm [86].

Chức năng phổi và chất lượng cuộc sống sau ghép được cải thiện so với bệnh nhân LAM tiến triển [79]. Các nguyên nhân chính gây tử vong sau ghép tương tự như các bệnh phổi khác và bao gồm rối loạn chức năng ghép nguyên phát (sớm), nhiễm trùng và viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (muộn). (Xem “Rối loạn chức năng ghép phổi nguyên phát” và “Ghép phổi: Tổng quan”.)

Các biến chứng liên quan đến bệnh trong một nghiên cứu trên 34 bệnh nhân bao gồm [76]:

• Dính màng phổi rộng ở 18 bệnh nhân, dẫn đến xuất huyết trong mổ ở 4 bệnh nhân.

• Tràn khí màng phổi ở phổi nguyên phát ở 6 trong số 27 bệnh nhân được ghép phổi đơn lẻ.

• Chylothorax sau phẫu thuật ở ba bệnh nhân.

• LAM tái phát trong allograft xảy ra ở một bệnh nhân; biến chứng này cũng đã được ghi nhận trong các báo cáo khác [81,85,87,88]. LAM tái phát trong phổi được cấy ghép biểu hiện dưới dạng các tập hợp tế bào có nguồn gốc từ tế bào nhận, cho thấy sự di cư máu của các tế bào LAM như một cơ chế của bệnh tái phát [87]. Cơ chế di căn này cũng được hỗ trợ bởi sự vắng mặt tương đối của thay đổi nang trong một đoạn phổi thiểu năng của bệnh nhân LAM mắc bệnh phổi có nang lan tỏa [89].

● Xử trí sirolimus trước và sau khi cấy ghép – Cần lưu ý những cân nhắc đặc biệt liên quan đến sirolimus và ghép phổi:

• Tiền cấy ghép – Khi được liệt kê để cấy ghép phổi, việc ngừng sử dụng sirolimus được nhiều chuyên gia cấy ghép ưa thích do một nguy cơ tiềm ẩn của sự phát triển nối tiếp nhau [9,91], được đưa vào một cảnh báo đóng hộp do FDA đưa ra.

Tuy nhiên, cách làm này, thường dẫn đến suy giảm chức năng phổi nhanh chóng, đã bị một số chuyên gia thách thức kể từ khi các trường hợp thoái hóa nối ống dẫn đến cảnh báo đóng hộp xảy ra khi sirolimus được sử dụng trong giai đoạn hậu phẫu và ở mức cao hơn mức thường được sử dụng cho LAM [92]. Do đó, một số chuyên gia cấy ghép ủng hộ việc sử dụng sirolimus liều thấp ở những bệnh nhân trong danh sách chờ, dựa trên cơ sở lý do rằng sirolimus sẽ hết sạch hoàn toàn trong vòng năm đến bảy ngày sau khi ngừng thuốc vào ngày phẫu thuật, ba đến năm tuần trước. khoảng thời gian mà hầu hết các giai đoạn lịch sử của sự phát triển vết thương xảy ra (khoảng năm đến sáu tuần) [91]. Everolimus có thời gian bán hủy ngắn hơn và hết trong khoảng ba đến bốn ngày sau khi thuốc được giữ lại, khiến một số chuyên gia khuyến nghị chuyển sang tác nhân đó ở những bệnh nhân được liệt kê. Để hỗ trợ phương pháp đó, everolimus đã được sử dụng thành công cho đến thời điểm cấy ghép cho một số ít bệnh nhân bị xơ phổi vô căn mà không xảy ra hiện tượng giãn phế quản [93].

• Sau khi cấy ghép – Sirolimus và everolimus không nên được sử dụng trong giai đoạn sau cấy ghép cho đến khi vết thương lành hoàn toàn (thường ít nhất vài tháng). Khi lập kế hoạch cho các liệu pháp chống thải ghép, chúng tôi khuyên bạn nên tối ưu hóa phác đồ ức chế miễn dịch sau cấy ghép để ngăn ngừa thải ghép mà không cần sử dụng sirolimus hoặc everolimus thường xuyên để ngăn ngừa tái phát. Cơ sở lý luận cho cách tiếp cận này là LAM tái phát là rất hiếm và thường không đe dọa đến chức năng ghép [83,84,94], và những tác nhân này không được coi là liệu pháp chống thải ghép đầu tay.

Tuy nhiên, sirolimus đã được sử dụng thành công để điều trị chylothorax mới khởi phát ở bệnh nhân LAM sau 3 tháng và everolimus ở 4 tuần, sau khi cấy ghép phổi [95]. Trong một số trường hợp, sirolimus liều rất thấp (ví dụ, 0,5 mg / ngày) đã được thêm vàop của phác đồ ức chế miễn dịch hiện có mà không cần thay thế các tác nhân khác. Một số báo cáo trường hợp cũng mô tả việc điều trị thành công bệnh ngoài phổi còn sót lại (ví dụ, u lympho) sau cấy ghép với việc sử dụng chất ức chế mTOR [84,96,97]. Tác động của liệu pháp này đối với tuổi thọ và các kết quả khác sau ghép tạng vẫn chưa được biết rõ.

ĐIỀU TRA DYSPNEA TIẾN BỘ

– Sự khác biệt giữa khó thở tiến triển ở bệnh nhân LAM, dù đang điều trị hay không, là rất rộng và các căn nguyên sau cần được tìm kiếm và điều trị phù hợp. Thường có thể phân biệt giữa các thực thể này thông qua đánh giá lâm sàng và sử dụng thích hợp xét nghiệm chức năng phổi (PFT), chụp cắt lớp vi tính (CT) ngực hoặc bụng, và siêu âm tim. Căn nguyên bao gồm:

● Bệnh nhu mô phổi tiến triển do LAM (xem phần ‘Điều trị LAM phổi’ ở trên)

● Viêm phổi hoặc nhiễm trùng liên quan đến ức chế miễn dịch do đến sirolimus hoặc everolimus (xem “Độc tính phổi liên quan đến liệu pháp chống ung thư: Các tác nhân nhắm mục tiêu phân tử”, phần ‘Rapamycin và các chất tương tự’)

● Tắc nghẽn dòng khí có thể đảo ngược (xem “Tổng quan quản lý bệnh hen suyễn “)

● Tăng áp động mạch phổi (xem” Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán tăng áp động mạch phổi không rõ căn nguyên ở người lớn “và” Điều trị tăng áp động mạch phổi (nhóm 1) trong người lớn: Liệu pháp đặc hiệu tăng áp động mạch phổi “)

● Tràn dịch chylous màng phổi hoặc màng ngoài tim (xem ‘Chylothorax và chylous cổ chướng’ bên dưới)

● Xung huyết nhu mô phổi (xem ‘Bệnh bạch huyết khác’ bên dưới)

● Tràn khí màng phổi (xem ‘Tràn khí màng phổi’ bên dưới)

● Xâm lấn cơ hoành bởi angiomyolipo lớn ma (AML) (xem phần “Biểu hiện thận của phức hợp xơ cứng củ”)

● Thuyên tắc phổi (xem phần “Biểu hiện lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán người lớn không mang thai bị nghi ngờ phổi cấp tính thuyên tắc mạch “)

● Các nguyên nhân khác không liên quan đến LAM (ví dụ: hen suyễn, suy tim)

Tắc nghẽn bạch huyết trong phổi là một thực thể không xác định gợi nhớ đến tình trạng phù phổi được mô tả trong trường hợp các báo cáo về bệnh nhân mắc bệnh bạch huyết [44,49]. Nó được cho là do trào ngược chất lỏng chylous từ bạch huyết trục vào bạch huyết phổi.

ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI

– LAM lẻ tẻ có liên quan đến một số biến chứng.

Tràn khí màng phổi

– Khoảng 2/3 bệnh nhân LAM phát triển tràn khí màng phổi trong suốt thời gian mắc bệnh [23,98,99]. Sau lần tràn khí màng phổi ban đầu, nguy cơ tái phát tràn khí màng phổi một bên, hai bên hoặc hai bên là cao (khoảng 7%; trung bình hai đến bốn đợt tái phát sau sự kiện đầu tiên). Do đó, chúng tôi và những người khác khuyên bạn nên chọc dò màng phổi sau lần tràn khí màng phổi đầu tiên, hơn là đợi đến sự kiện thứ hai [75,98]. (Xem “Bệnh u bạch huyết lẻ tẻ: Biểu hiện lâm sàng và đánh giá chẩn đoán”, phần ‘Phổi’ và “Vị trí và quản lý các ống và ống thông mở ngực ở người lớn và trẻ em” và “Điều trị tràn khí màng phổi tự phát thứ phát ở người lớn”, phần ‘Ngăn ngừa tái phát và theo dõi ‘.)

Không có sự đồng thuận giữa các chuyên gia về phương pháp chọc dò màng phổi tối ưu. Các lựa chọn bao gồm chọc dò màng phổi bằng hóa chất (ví dụ: tetracycline, betadine, bleomycin, talc) hoặc chọc dò màng phổi phẫu thuật (thường qua nội soi lồng ngực có hỗ trợ video) với mài mòn cơ học (một phần hoặc toàn bộ). Cắt màng phổi và chọc dò màng phổi bằng bột talc thường được dành cho những trường hợp tái phát sau một lần thử chọc dò màng phổi trước đó. Chúng tôi muốn tránh phẫu thuật cắt rạch tại thời điểm chọc dò màng phổi vì nó có thể dẫn đến rò rỉ kéo dài ở bệnh nhân LAM (có lẽ là do các đường chủ yếu liên quan đến mô bệnh). Lựa chọn giữa các tùy chọn này nên được cá nhân hóa và thường thay đổi tùy theo quyết định của bác sĩ điều trị và bác sĩ phẫu thuật. Các yếu tố cần được xem xét bao gồm khả năng chịu đựng của bệnh nhân khi bị tràn khí màng phổi tái phát hoặc phẫu thuật, sự hiện diện của rò rỉ khí dai dẳng, mức độ giãn nở của phổi và chuyên môn sẵn có. Sirolimus nên được giữ ít nhất một tuần trước và ba tuần sau khi chọc dò màng phổi, để cho phép chữa lành vết thương tối ưu. Chúng tôi khuyến cáo bệnh nhân nên tránh đi máy bay ít nhất một tháng sau khi chọc dò màng phổi. Quan trọng,các bác sĩ lâm sàng nên biết rằng việc chọc dò màng phổi trước đó, thậm chí cả chọc dò màng phổi hai bên, thường không ảnh hưởng đến việc ứng cử để ghép phổi trong tương lai tại hầu hết các trung tâm ở Hoa Kỳ và Châu Âu [75,98]. (Xem “Thuốc bôi màng phổi bằng hóa chất” và “Thuốc bôi màng phổi bằng bột talc” và “Điều trị tràn khí màng phổi tự phát thứ phát ở người lớn”.)

Ngoại suy từ các quần thể khác, thuốc bôi màng phổi bằng bột talc thường dẫn đến tỷ lệ tái phát thấp nhất. Tuy nhiên, chúng tôi thích mài mòn cơ học có hướng dẫn bằng phẫu thuật nội soi lồng ngực có video hỗ trợ (VATS) là lựa chọn ban đầu, vì việc loại bỏ phổi tự nhiên ít có khả năng gây phức tạp nếu cần cấy ghép trong tương lai. Talc và cắt màng phổi có liên quan đến nguy cơ cao nhất về các biến chứng kỹ thuật (ví dụ như chảy máu) trong quá trình cấy ghép trong tương lai do gây ra tình trạng viêm dữ dội và thông màng phổi (các tính năng cũng là nguyên nhân dẫn đến hiệu quả cao). Tuy nhiên, đối với những người bị tràn khí màng phổi lặp đi lặp lại hoặc lỗ rò nhiều màng cứng chịu lửa, bột talc có thể là lựa chọn hợp lý nhất để tránh những nỗ lực kéo dài để đạt được thông khí màng phổi với các phương pháp tiếp cận ít tích cực hơn.

Không rõ lý do, tỷ lệ tái phát sau chọc dò màng phổi LAM nói chung cao hơn so với các bệnh phổi khác (khoảng 35% so với <5% đối với bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính [COPD] và nhiều bệnh phổi khác) và một số bệnh nhân có thể bị tràn khí màng phổi khu trú tồn đọng. Một nghiên cứu dựa trên bảng câu hỏi trên 193 bệnh nhân bị LAM báo cáo tỷ lệ tái phát là 66% sau khi điều trị bảo tồn (tức là dẫn lưu ống ngực), 27% sau khi chọc dò màng phổi bằng hóa chất và 32% sau khi chọc dò màng phổi phẫu thuật [98]. Trong số những người đã trải qua cấy ghép, hơn một nửa đã từng bị viêm màng phổi trước đó với 1/3 báo cáo chảy máu sau phẫu thuật liên quan đến màng phổi, mặc dù thời gian nằm viện hoặc tử vong không tăng.

Quan điểm của bệnh nhân về việc xử trí tràn khí màng phổi có thể khác với của bác sĩ lâm sàng. Trong một nghiên cứu dựa trên bảng câu hỏi trên 216 bệnh nhân bị LAM và tràn khí màng phổi, hầu hết bệnh nhân cảm thấy rằng chọc dò màng phổi thích hợp hơn cho sự kiện thứ hai hơn là sự kiện đầu tiên [1]. Đau trên diện rộng dường như là một mối quan tâm lớn và hầu hết bệnh nhân cảm thấy rằng bác sĩ lâm sàng không xem xét đầy đủ về sự khó chịu hoặc sở thích của họ.

Các hướng dẫn ở Hoa Kỳ và Vương quốc Anh khuyên rằng nên thực hiện chọc dò màng phổi ở những người có bệnh phổi tiềm ẩn. những người có một sự kiện đầu tiên và ở những người không có bệnh phổi tiềm ẩn phát triển hai hoặc nhiều sự kiện [75,11,12]. Tuy nhiên, chẩn đoán LAM thường không được xác định cho đến khi phát hiện ra tràn khí màng phổi thứ hai hoặc thứ ba, dẫn đến việc điều trị thích hợp bị trì hoãn. Chúng tôi ủng hộ ngưỡng thấp để thực hiện chụp cắt lớp vi tính (CT) ngực ở phụ nữ trẻ (25 đến 54 tuổi), không hút thuốc (trong đó tỷ lệ LAM được ước tính là khoảng 5 phần trăm) có biểu hiện tràn khí màng phổi tự phát [13, 14].

Thảo luận chi tiết hơn về cách xử trí tràn khí màng phổi được cung cấp riêng. (Xem “Hóa chất tràn khí màng phổi” và “Tràn khí màng phổi Talc” và “Tràn khí màng phổi ở người lớn: Dịch tễ học và căn nguyên” và “Điều trị tràn khí màng phổi tự phát thứ phát ở người lớn” và “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán tràn khí màng phổi”, phần ‘Chẩn đoán hình ảnh’.)

Chylothorax và chylous cổ trướng

– Sirolimus là phương pháp điều trị ban đầu được lựa chọn đối với bệnh chylothorax có triệu chứng, cổ trướng chylous, u bạch huyết và các biểu hiện bạch huyết khác của LAM (xem “Bệnh bạch huyết lẻ tẻ: Trình bày và chẩn đoán lâm sàng đánh giá “, phần ‘Biểu hiện bạch huyết’). Cách tiếp cận này dựa trên một số nghiên cứu quan sát báo cáo việc giải quyết hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn sự tích tụ chylous trong nhiều tháng điều trị với sirolimus cũng như thiếu lợi ích nhất quán từ các liệu pháp thay thế bao gồm dẫn lưu và chọc dò màng phổi, thắt ống ngực, chế độ ăn kiêng và octreotide [33,41,44,49,97,15-19]. Liều và thời gian dùng sirolimus phải tương tự như liều dùng cho bệnh phổi, mặc dù liều thấp hơn cũng có thể có hiệu quả. Điều quan trọng là, thời gian để giải quyết thay đổi từ 1 đến 12 tháng, vì vậy trong một số trường hợp, có thể cần đặt ống thông màng phổi tạm thời cho đến khi phát hiện hết tác dụng của thuốc. (Xem ‘Sirolimus (dòng đầu tiên)’ ở trên.)

● Trong một loạt trường hợp gồm 12 bệnh nhân mắc bệnh LAM bị tràn dịch chylous và nhận đượcf-label sirolimus trong thời gian lên đến 5,4 năm (mức đáy 5 đến 15 ng / mL), hầu như tất cả bệnh nhân đã giải quyết hoàn toàn (các) tràn dịch của họ [44]. Các tác dụng ngoại ý tương tự như dự kiến ​​với mục tiêu cơ học của chất ức chế rapamycin (mTOR).

● Một loạt trường hợp khác cho thấy sirolimus liều thấp (mức đáy, 5 ng / mL hoặc ít hơn) có liên quan đến việc phân giải chylothorax trong vòng một đến năm tháng ở sáu trong số bảy bệnh nhân bị LAM [41].

Thay đổi chế độ ăn uống với việc giảm chất béo, làm giàu chất béo trung tính chuỗi trung bình Chế độ ăn kiêng thường được khuyến cáo để kiểm soát chylothorax, nhưng nó thường không ngon, liên quan đến giảm cân không mong muốn và ít có khả năng hiệu quả hơn khi so sánh với sirolimus. Chúng tôi thường không khuyến nghị thay đổi chế độ ăn uống ở những bệnh nhân mắc bệnh sirolimus. (Xem “Quản lý chylothorax”, phần “Thay đổi chế độ ăn uống”.)

Việc tiêu dịch tích tụ chylous được chỉ định cho những bệnh nhân bị tổn thương đường hô hấp (ví dụ: khó thở, giảm oxy máu) hoặc chướng bụng và khó chịu. Thoát nước kéo dài (ví dụ, hơn hai tuần) có thể dẫn đến cạn kiệt dinh dưỡng và nên được giới hạn ở những bệnh nhân có các triệu chứng đáng kể do tích tụ chylous. Cổ trướng chylous chịu lửa có thể xảy ra khi điều trị các khối u bạch huyết; do đó, chúng tôi không khuyến nghị sinh thiết hoặc cắt bỏ những tổn thương này trong hầu hết các trường hợp.

Ở những bệnh nhân có biến chứng chylous kháng sirolimus, liệu pháp tối ưu vẫn chưa được biết. Chúng tôi thường lấy hình ảnh bạch huyết và giới thiệu đến một trung tâm chuyên khoa có chuyên môn về rối loạn bạch huyết. Mặc dù thiếu bằng chứng để hỗ trợ lựa chọn này so với lựa chọn khác, các liệu pháp bao gồm thử nghiệm everolimus và các can thiệp thay thế như cắt màng phổi hoặc màng bụng [11,111], chọc dò màng phổi, các chất tương tự somatostatin hoặc octreotide, miếng dán âm đạo [112,113], và thao tác ống lồng ngực (thuyên tắc hoặc thắt). Các tùy chọn này được thảo luận riêng. (Xem “Quản lý chylothorax”.)

Mặc dù thường không được khuyến cáo, nhưng các báo cáo trường hợp giai thoại cho thấy phản ứng của tràn dịch chylous đối với thao tác nội tiết tố [114] hoặc keo fibrin đối với tràn dịch chylous sau khi cấy ghép phổi [115]. (Xem ‘Statins, doxycycline, thao tác hormone’ bên dưới.)

Bệnh bạch huyết khác

● Bệnh nhân bị u bạch huyết – Sinh thiết hoặc phẫu thuật cắt bỏ phần nghi ngờ hoặc đã biết Cần tránh các khối u bạch huyết và các hạch bạch huyết bị ứ nước do nguy cơ rò rỉ kéo dài, dẫn đến cổ trướng chylous khó chữa hoặc cạn kiệt chất dinh dưỡng. Sirolimus cũng tỏ ra có hiệu quả để điều trị ngay cả những u bạch huyết lớn. Một loạt trường hợp báo cáo giải quyết hoàn toàn u bạch huyết ở 11 bệnh nhân được điều trị bằng sirolimus (trung bình 2,6 năm; mức đáy 5 đến 15 ng / mL) [44] và một loạt khác cho kết quả tương tự ở ba bệnh nhân được điều trị với liều thấp hơn (mức đáy 2,9 đến 3,5 ng / mL) [18]. Các khối u bạch huyết không triệu chứng thường không phải là một chỉ định độc lập để điều trị bằng sirolimus.

Các kết quả tương tự đã được báo cáo với everolimus. Everolimus đã được sử dụng trong một nghiên cứu nhãn mở cho 5 bệnh nhân bị u bạch huyết biến chứng LAM [116]. Cả năm đều trải qua sự co rút đáng kể hoặc giải quyết hoàn toàn các khối u bạch huyết. Tuy nhiên, việc ngừng sử dụng everolimus dẫn đến tái phát ở một bệnh nhân.

● Bệnh nhân bị nổi hạch – Bệnh hạch thường khỏi hoặc cải thiện ở những bệnh nhân mắc bệnh LAM được điều trị bằng sirolimus cho bệnh phổi, mặc dù có rất ít dữ liệu hỗ trợ quan sát này và hiếm khi đây là chỉ định điều trị cho mỗi người.

Angiomyolipomas

– Phần lớn thận u mạch (AML) ở bệnh nhân LAM lẻ tẻ không cần điều trị vì hầu hết là đơn phương, đơn độc và yên lặng; xuất huyết và tổn thương thận rất hiếm. Đối với AML lớn (> 4 cm), có triệu chứng hoặc đang phát triển> 3 cm, các chiến lược điều trị nên tương tự như ở những bệnh nhân có phức hợp xơ cứng củ (TSC) [117]. Liệu pháp ức chế mTOR hiện là phương pháp đầu tay và được chấp thuận để điều trị AML ở bệnh nhân TSC. Thuyên tắc mạch, cắt bỏ bằng tần số vô tuyến hoặc cắt bỏ một phần thận không có nephron được xem xét đối với các khối u không thu nhỏ đầy đủ khi điều trị bằng thuốc ức chế mTOR hoặc những khối u có nguy cơ chảy máu rất cao [117]. (Xem “Các biểu hiện ở thận của phức hợp xơ cứng củ”.)

AM ganLs thường không yêu cầu điều trị cụ thể [118-12].

Các bệnh khác

– Các biến chứng khác của LAM nên được quản lý tương tự như dân số chung:

● U màng não (xem “Kiểm soát u màng não lành tính (WHO độ I) đã biết hoặc được cho là lành tính” và “Kiểm soát u màng não không điển hình và ác tính (WHO độ II và III)”)

● Loãng xương (xem “Tổng quan về quản lý loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh” và “Đánh giá và điều trị loãng xương tiền mãn kinh”)

● Tăng áp động mạch phổi [121,122] (xem “Tăng áp động mạch phổi do bệnh phổi và / hoặc giảm oxy máu (tăng áp động mạch phổi nhóm 3): Điều trị và tiên lượng “)

● Chụp mạch máu phổi [123] (xem” Phương pháp điều trị cho bệnh nhân người lớn bị bệnh động mạch phổi dị tật “)

ĐIỀU TRỊ LỢI ÍCH KHÔNG RÕ RÀNG

Statin, doxycycline, thao tác hormone – Trong khi các thử nghiệm điều trị bằng statin đang được tiến hành , doxycycline dường như không có lợi, và h thao tác trên quỹ đạo không còn được ưa chuộng.

● Statin – Statin có những lợi ích tiềm ẩn đối với tim mạch. Trong khi đánh giá hồi cứu về liệu pháp kết hợp sirolimus và simvastatin cho thấy việc bổ sung statin không làm tăng hoặc giảm tác dụng có lợi của liệu pháp sirolimus ở LAM [124], một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I của simvastatin đang được tiến hành.

● Doxycycline – Doxycycline, một chất ức chế metalloproteinase nền, đã được thử nghiệm như một phương pháp điều trị khả thi đối với bệnh LAM ở phổi [125-129]. Mặc dù có rất ít dữ liệu, hầu hết các nghiên cứu cho thấy không có lợi ích. Minh họa rõ nhất cho sự thiếu lợi ích này là một thử nghiệm trên 23 phụ nữ bị LAM phổi, những người được chỉ định ngẫu nhiên dùng doxycycline uống 1 mg mỗi ngày trong ba tháng, sau đó là 2 mg mỗi ngày trong 21 tháng, hoặc kết hợp với giả dược [127]. Chỉ có 15 đối tượng hoàn thành hai năm điều trị và mặc dù nghiên cứu không được cung cấp đầy đủ, không có dấu hiệu nào cho thấy doxycycline không ảnh hưởng đến việc giảm trung bình thể tích thở ra buộc phải trong một giây (FEV 1 ), khả năng sống , vận chuyển khí, khoảng cách đi bộ của tàu con thoi hoặc chất lượng cuộc sống.

● Thao túng nội tiết tố – Trước đây, thao tác nội tiết tố đã được sử dụng để điều trị LAM, dựa trên nhận thức rằng estrogen có khả năng đóng vai trò một vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh. Tuy nhiên, nó không còn được khuyến cáo vì các thử nghiệm mạnh mẽ chưa được thực hiện và lợi ích nhất quán chưa được chứng minh [2]. Cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn để xác định các quần thể nhỏ có thể có lợi (ví dụ: bệnh nhân tiền mãn kinh bị tràn khí màng phổi, thay đổi chu kỳ kinh nguyệt hoặc liên quan đến hệ bạch huyết).

Phù hợp với Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ / Hô hấp Nhật Bản Hướng dẫn về LAM của Hiệp hội (ATS / JRS), không nên sử dụng thao tác kích thích tố để điều trị thường quy LAM [2]. Khuyến cáo này dựa trên bằng chứng mâu thuẫn đã được báo cáo về các thao tác kháng estrogen khác nhau bao gồm liệu pháp progestin (medroxyprogesterone acetate liều cao được tiêm dưới dạng tiêm bắp hoặc đường uống), tamoxifen (2 mg / ngày), cắt bỏ vòi trứng, liệu pháp androgen, hormone giải phóng hormone hoàng thể hóa (LHRH) các chất tương tự, và sự kết hợp của các liệu pháp như vậy [1,13-138]. Chưa có thử nghiệm nào cho thấy lợi ích thuyết phục và trong thực tế, nhiều chuyên gia tin rằng tác hại tiềm ẩn từ các tác dụng phụ không mong muốn (ví dụ, thay đổi tâm trạng, rậm lông, tăng cân, huyết khối tĩnh mạch) lớn hơn lợi ích rõ ràng.

Mặc dù hiếm gặp, những bệnh nhân mắc bệnh đang tiến triển không phải là ứng cử viên cho mục tiêu cơ học của chất ức chế rapamycin (mTOR) (ví dụ, sirolimus) hoặc đang thử nghiệm lâm sàng và những người có sở thích điều trị có thể được thử nghiệm hạn chế ức chế estrogen bằng gonadotropin – Thuốc chủ vận hormone làm giảm (GnRH) (ví dụ, Lupron) cộng hoặc trừ liệu pháp ức chế men aromatase, tùy thuộc vào tình trạng mãn kinh [1]. Cơ sở lý luận cho cách tiếp cận này có thể mạnh nhất ở những bệnh nhân tiền mãn kinh, đặc biệt là ở những người có các triệu chứng hoặc biểu hiện bệnh thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt, nhưng vẫn chưa có bằng chứng chứng minh.

Đối với những người cần thao tác nội tiết tố cho các chỉ định không phải LAM (ví dụ: sau ung thư vú, ngừa thai, đau bụng kinh, tràn khí màng phổi), nên tránh dùng các loại thuốc chứa estrogen, kể cả estrogen chọn lọc các chất điều biến đáp ứng có đặc tính chủ vận estrogen như tamoxifen. Sử dụng chất ức chế aromatase, progestin, hoặc dụng cụ tử cung hoặc âm đạo rửa giải progestin (IUDs) không được chống chỉ định. Lựa chọn một phương pháp tránh thai được thảo luận riêng. (Xem phần ‘Mang thai và kiểm soát sinh đẻ’ ở trên.)

ĐỀ XUẤT

Suy giảm chức năng phổi (không điều trị) – Dựa trên dữ liệu quan sát từ các cơ sở đăng ký quốc gia và trung tâm chuyển tuyến, sự sụt giảm thể tích thở ra buộc phải hàng năm trong một giây (FEV 1 ) ở những bệnh nhân không được điều trị là thay đổi nhưng dao động từ 4 đến 12 mL / năm và đôi khi cao hơn [136,137,139 -141]. Chức năng phổi suy giảm nhanh chóng có thể xảy ra ngay từ đầu hoặc trong quá trình bệnh [133,137,142]. Ví dụ, trong các nghiên cứu ngẫu nhiên về doxycycline và sirolimus, mức giảm hàng năm ở nhóm giả dược lần lượt là 9 và 134 mL / năm; mặc dù, những nghiên cứu này đã loại trừ những bệnh nhân có chức năng phổi bình thường hoặc suy giảm nhẹ [4,127]. Một phân tích về nhóm thuần tập bệnh nhân LAM của Viện Tim, Phổi và Máu Quốc gia (NHLBI) cho thấy tốc độ suy giảm FEV 1 hàng năm chậm hơn 75 cc / năm, có thể do bao gồm cả những bệnh nhân bị bệnh nhẹ hơn [143]. Một phân tích của Cơ quan đăng ký NHLBI LAM đã chứng minh tốc độ suy giảm FEV 1 hàng năm là 89 mL / năm, với tốc độ giảm nhanh hơn ở những bệnh nhân có nhiều u nang hơn khi chụp CT ngực và ở tuổi tiền mãn kinh so với phụ nữ sau mãn kinh [141]. Ảnh hưởng của sirolimus trên chức năng phổi được mô tả riêng. (Xem ‘Sirolimus (dòng đầu tiên)’ ở trên.)

Tử vong

– Trong khi các nghiên cứu hồi cứu ban đầu báo cáo rằng thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân LAM là 8 đến 1 năm kể từ khi chẩn đoán [142,144 ], dữ liệu hiện nay cho thấy sự tồn tại lâu hơn người ta nghĩ trước đây [136,145-15]; những khác biệt này có thể phản ánh thành kiến ​​do các phương thức thu thập dữ liệu khác nhau đưa ra (dựa trên bệnh viện so với nhóm thuần tập dựa trên dân số) hơn là sự cải thiện thực sự về tỷ lệ sống sót.

● Trong sổ đăng ký dựa trên dân số gồm 1149 bệnh nhân LAM tự nhận dạng thời gian sống trung bình không cần cấy ghép ước tính ở Hoa Kỳ là 29 năm kể từ khi bắt đầu có triệu chứng và 23 năm kể từ khi chẩn đoán [145].

● Một nghiên cứu khác sử dụng dữ liệu thu được từ một Cơ sở dữ liệu của Vương quốc Anh báo cáo tỷ lệ sống sót sau 1 năm là 91% kể từ khi xuất hiện các triệu chứng. Một sự khác biệt lớn về tỷ lệ sống sót đã được báo cáo, nhưng 2% trong số thuần tập vẫn sống sau 2 năm [147].

● Trong sổ đăng ký LAM theo chiều dọc của NHLBI, ước tính 5, Tỷ lệ sống sót sau 1, 15 và 2 năm không cần cấy ghép lần lượt là 95, 85, 75 và 64% [141].

Ảnh hưởng của sirolimus đối với sự sống sót hoặc thời gian cấy ghép chưa được biết rõ. Tuy nhiên, một nghiên cứu quan sát tiền cứu kéo dài 4 năm báo cáo rằng sự sụt giảm FEV 1 ở những bệnh nhân bị LAM chậm hơn so với báo cáo trước đây, điều này có thể phản ánh các liệu pháp cải thiện cho bệnh này [146].

Các yếu tố tiên lượng

– Trong khi nhiều yếu tố tiên lượng đã được đề xuất, chưa có yếu tố tiên lượng nào được xác nhận. Chúng bao gồm:

● Các yếu tố lâm sàng

• Tình trạng tiền mãn kinh – Các nghiên cứu dọc, loạt trường hợp và dữ liệu thử nghiệm ngẫu nhiên báo cáo rằng phụ nữ tiền mãn kinh có xu hướng nhanh hơn tỷ lệ suy giảm chức năng phổi hơn phụ nữ sau mãn kinh [4,133,137,141]. Ví dụ, Nghiên cứu theo chiều dọc của NHLBI đã báo cáo rằng tỷ lệ suy giảm FEV 1 cao hơn ở đối tượng tiền mãn kinh (118 mL / năm) so với đối tượng sau mãn kinh (74mL / năm) và tình trạng tiền mãn kinh tại thời điểm ban đầu có liên quan đến cái chết hoặc cấy ghép.

• Biểu hiện khó thở – Một số loạt trường hợp báo cáo rằng biểu hiện khó thở khi gắng sức, trái ngược với tràn khí màng phổi, có tiên lượng xấu hơn [99,145]. Điều này là hợp lý về mặt trực giác, bởi vì tràn khí màng phổi trọng điểm có thể tiết lộ LAM trong giai đoạn đầu, trong khi khó thở khi gắng sức khi xuất hiện có thể liên quan đến một bệnh lý nghiêm trọng.

• Biến thể lẻ tẻ – Nó là Nhìn chung người ta cho rằng những phụ nữ bị phức hợp xơ cứng củ (TSC) bị suy giảm chức năng phổi nhẹ hơn và sống buông thả hơn những phụ nữ bị LAM lẻ tẻ [23]. Tuy nhiên, khi so sánh bệnh nhân TSC và các biến thể lẻ tẻ có mức độ suy giảm chức năng phổi tương tự nhau, không có sự khác biệt về tỷ lệ suy giảm chức năng phổi [151]. Nghiên cứu theo chiều dọc của NHLBI báo cáo rằng loại phụ LAM (TSC-LAM so với LAM lẻ tẻ) tại thời điểm ban đầu không liên quan đến kết quả xấu (tử vong hoặc cấy ghép). (Xem “Bệnh xơ cứng củ phức hợp liên quan đến bệnh u bạch huyết liên quan đến bạch huyết trong adults “.).

• Thao túng nội tiết tố – Điều trị bằng liệu pháp nội tiết tố, đặc biệt là progesterone, được phát hiện trong một nghiên cứu hồi cứu có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong [145]. Trong một nghiên cứu hồi cứu khác, liệu pháp progesterone được phát hiện có liên quan đến tốc độ suy giảm nhanh khả năng khuếch tán carbon monoxide (DLCO) [133]. Trong cả hai trường hợp, việc giải thích bị nhầm lẫn theo chỉ định, vì nhóm bệnh nhân dùng progesterone có khả năng bị ảnh hưởng nghiêm trọng hơn; cần can thiệp.

● Chức năng phổi

• Chức năng phổi cơ bản kém – Một số nghiên cứu báo cáo rằng bất thường chức năng phổi khi trình bày (ví dụ: dự đoán FEV 1 ≤7 phần trăm giảm, tổng dung tích phổi tăng [TLC] và giảm FEV 1 / tỷ lệ dung tích sống bắt buộc [FVC]) là các chỉ số tiên lượng tiêu cực [133,14,144]. Trao đổi khí bất thường cần bổ sung oxy được phát hiện có liên quan đến kết quả xấu trong một nghiên cứu khác [145] (xem “Bệnh xơ cứng củ phức hợp liên quan đến bệnh lý u bạch huyết ở người lớn”). Nghiên cứu theo chiều dọc của Cơ quan đăng ký NHLBI LAM báo cáo rằng chức năng phổi ban đầu tốt hơn (FEV 1 ) có liên quan đến kết quả tốt hơn (ví dụ: tử vong hoặc cấy ghép) [141].

• Tắc nghẽn dòng khí có thể đảo ngược – Các nghiên cứu quan sát báo cáo rằng tắc nghẽn dòng khí có thể đảo ngược có thể là một yếu tố dự báo mức độ nghiêm trọng của bệnh và sự tiến triển của bệnh [7,152]. Tuy nhiên, sự tắc nghẽn luồng không khí tại thời điểm ban đầu không ảnh hưởng đến kết quả (ví dụ: tử vong hoặc cấy ghép) trong Nghiên cứu theo chiều dọc của Cơ quan đăng ký NHLBI LAM [141].

• Tỷ lệ tiền sử của phổi suy giảm chức năng – Một số nghiên cứu cho rằng yếu tố dự đoán tốt nhất về tốc độ suy giảm chức năng phổi trong tương lai là tốc độ suy giảm chức năng phổi trong quá khứ. (Xem phần ‘Quan sát được theo dõi’ ở trên và ‘Suy giảm chức năng phổi (không điều trị)’ ở trên.)

● Các phát hiện về X quang – Một số nghiên cứu về X quang và bệnh lý báo cáo rằng bệnh nang phổi chiếm ưu thế , chứ không phải kính mài hoặc đục dạng nốt, có liên quan đến tiên lượng xấu hơn [7,144,15]. Người ta vẫn chưa biết liệu những hình thái này đại diện cho hai loại mô bệnh học riêng biệt của bệnh hoặc các giai đoạn khác nhau trong quá trình tiến triển của bệnh [144]. Mối tương quan chặt chẽ cũng đã được ghi nhận giữa mức độ thay đổi nhu mô nang (được đo bằng chụp cắt lớp vi tính định lượng [CT]) và mức độ nghiêm trọng của bệnh (được xác định bằng phương pháp đo phế dung, khả năng khuếch tán, thể tích phổi hoặc hoạt động gắng sức) và tốc độ suy giảm chức năng phổi [141,153-155].

● Mức độ cao của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu huyết thanh-D (VEGF-D) – Mức VEGF-D cao tương quan với việc bổ sung oxy, thuốc giãn phế quản đáp ứng và mức độ nghiêm trọng của bệnh trong LAM [37]. Trong một phân tích hậu kỳ của một thử nghiệm ngẫu nhiên về sirolimus, những bệnh nhân có mức cơ bản cao hơn có nhiều khả năng đáp ứng với sirolimus hơn và “những người đáp ứng VEGF-D” (giảm> 42% nồng độ VEGF-D trong huyết thanh) có nhiều khả năng bị đáp ứng chức năng phổi thuận lợi so với những người có nồng độ VEGF-D không đáp ứng (giảm <42 phần trăm) [37,53]. Trong một nghiên cứu quan sát khác về bệnh nhân LAM không dùng sirolimus, những người có mức VEGF-D huyết thanh ≥8 pg / mL có sự suy giảm chức năng phổi nhiều hơn đáng kể so với những bệnh nhân có mức VEGF-D dưới 8 pg / mL [38]. Mức VEGF-D cơ bản không dự đoán được sự tiến triển của tử vong hoặc ghép phổi trong tương lai trong Nghiên cứu dọc cơ quan đăng ký NHLBI LAM và một nghiên cứu lịch sử tự nhiên theo chiều dọc riêng biệt ở Nhật Bản [67,141]. Giá trị tiên lượng của VEGF-D cần được nghiên cứu thêm.

Ngược lại, người ta thường tin rằng các đặc điểm tiên lượng tốt bao gồm tuổi già, tình trạng sau mãn kinh, biểu hiện ban đầu với tràn khí màng phổi và bình thường hoặc rối loạn chức năng nhẹ trên các xét nghiệm chức năng phổi.

NGUỒN BỔ SUNG

– Mạng lưới Nghiên cứu Lâm sàng Tổ chức LAM (LFCRN) đã xác định các phòng khám chuyên khoa LAM trên khắp Hoa Kỳ và trên thế giới; Danh sách những người này, các nhóm vận động cho bệnh nhân LAM quốc tế và thông tin hữu ích khác có thể được tìm thấy tại các trang web này: Tổ chức LAM, Liên minh bệnh xơ cứng củ, Đại học Cincinnati và Hiệp hội bệnh phổi hiếm.

LIÊN KẾT HƯỚNG DẪN XÃ HỘI

– Các liên kết đến xã hội và các hướng dẫn do chính phủ tài trợ từ các quốc gia và khu vực được chọn trên khắp thế giới được cung cấp riêng biệt. (Xem “Các liên kết trong hướng dẫn của hội: Lymphangioleiomyomatosis”.)

THÔNG TIN CHO BỆNH NHÂN

– UpToDate cung cấp hai loại tài liệu giáo dục bệnh nhân, “Kiến thức cơ bản” và “Kiến thức cơ bản”. Các phần cơ bản về giáo dục bệnh nhân được viết bằng ngôn ngữ đơn giản, ở cấp độ đọc từ lớp 5 đến lớp 6 và chúng trả lời bốn hoặc năm câu hỏi chính mà bệnh nhân có thể có một điều kiện nhất định. Những bài báo này là tốt nhất cho những bệnh nhân muốn có một cái nhìn tổng quát và những người thích tài liệu ngắn, dễ đọc. Các phần giáo dục bệnh nhân của Beyond the Basics dài hơn, phức tạp hơn và chi tiết hơn. Những bài báo này được viết ở cấp độ đọc từ 1 th đến lớp 12 và phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có thông tin chuyên sâu và hiểu rõ về một số biệt ngữ y tế.

Dưới đây là các bài báo về giáo dục bệnh nhân có liên quan đến chủ đề này. Chúng tôi khuyến khích bạn in hoặc gửi e-mail các chủ đề này cho bệnh nhân của bạn. (Bạn cũng có thể tìm các bài báo về giáo dục bệnh nhân về nhiều chủ đề khác nhau bằng cách tìm kiếm trên “thông tin bệnh nhân” và (các) từ khóa quan tâm.)

● Các chủ đề cơ bản (xem “Giáo dục bệnh nhân: Lymphangioleiomyomatosis (Kiến thức cơ bản ) “)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

● Lymphangioleiomyomatosis (LAM) là một rối loạn đa hệ hiếm gặp, chủ yếu ảnh hưởng đến phụ nữ và chủ yếu ảnh hưởng đến phổi. Thuật ngữ LAM lẻ tẻ được sử dụng cho những bệnh nhân mắc bệnh LAM phổi không có phức hợp xơ cứng củ (TSC). (Xem “Bệnh u bạch huyết lẻ tẻ: Dịch tễ học và bệnh sinh”, phần “Giới thiệu”.)

● Các biện pháp chung được sử dụng để điều trị LAM bao gồm trấn an, sử dụng oxy bổ sung, tránh sử dụng oestrogen -giữ thuốc, thuốc giãn phế quản, phục hồi chức năng phổi và các biện pháp can thiệp để kiểm soát các biến chứng. Việc sử dụng chiến lược mục tiêu cơ học của chất ức chế rapamycin (mTOR), sirolimus, làm chậm sự tiến triển của suy hô hấp nhưng không chữa khỏi. Việc giới thiệu hoặc tư vấn sớm với trung tâm LAM là điều cần thiết để được chăm sóc chung giữa các chuyên gia LAM và các bác sĩ chuyên khoa phổi địa phương. (Xem phần “Các biện pháp chung” ở trên và “Điều trị các biến chứng” ở trên.)

● Đối với hầu hết bệnh nhân mắc bệnh LAM có chức năng phổi bình thường hoặc suy giảm nhẹ được định nghĩa là thể tích thở ra bắt buộc trong một giây (FEV 1 ) ≥7 phần trăm, chúng tôi khuyên bạn nên quan sát theo dõi bằng đánh giá chức năng phổi sau giãn phế quản thường xuyên trong khoảng thời gian ba tháng thay vì điều trị bằng sirolimus (Độ 2C). Sirolimus có thể thích hợp trong dân số này khi FEV 1 vẫn trong giới hạn bình thường nhưng giảm nhanh (ví dụ:> 1 mL / năm) hoặc có các bất thường chức năng phổi khác gợi ý gánh nặng LAM đáng kể. trong phổi chẳng hạn như bằng chứng về bẫy không khí (thể tích còn lại> 12 phần trăm), khả năng khuếch tán bất thường đối với carbon monoxide (DLCO; <8 phần trăm), hoặc khử bão hòa khi tập thể dục. (Xem phần 'Chức năng phổi bình thường hoặc suy giảm nhẹ' ở trên.)

● Đối với hầu hết bệnh nhân mắc bệnh LAM lẻ tẻ, những người bị suy phổi mức độ trung bình đến nặng, theo định nghĩa của FEV Dự đoán 1 <7 phần trăm, chúng tôi khuyên bạn nên điều trị bằng sirolimus hơn là quan sát (Lớp 1B). Ở những bệnh nhân được chọn, một thời gian quan sát ngắn có thể cần thận trọng để đánh giá sự tiến triển của bệnh trước khi bắt đầu dùng sirolimus (ví dụ, phụ nữ sau mãn kinh có dự trữ phổi tốt có thể có chức năng phổi ổn định). Sirolimus thường được dùng với liều 1 đến 2 mg uống mỗi ngày và được điều chỉnh để giảm thiểu các tác dụng phụ đảm bảo rằng nồng độ đáy không vượt quá 1 ng / mL. Trong khi thời gian điều trị tối ưu chưa được biết, chúng tôi thường tiếp tục sirolimus vô thời hạn, khi được dung nạp. Everolimus là một chất ức chế mTOR thay thế cho những người không dung nạp hoặc đáp ứng với sirolimus. (Xem phần 'Suy giảm chức năng phổi trung bình đến nặng' ở trên.)

● Đối với những bệnh nhân bị bệnh phổi tiến triển mặc dù sirolimus, các lựa chọn bao gồm tăng liều sirolimus đến cuối phạm vi điều trị (tức là 1 ng / mL), thử nghiệm thay thế bằng everolimus, tham gia các thử nghiệm lâm sàng và chuyển tuyến để ghép phổi. Mặc dù không được khuyến cáo thường xuyên, nhưng đôi khi việc điều chỉnh nội tiết tố vẫn được thực hiện ở đối tượng này. Lựa chọn trong số các lựa chọn này phụ thuộc vào các yếu tố bao gồm sở thích của bệnh nhân và dự trữ phổi. (Xem phần ‘Bệnh khó chữa’ ở trên.)

● Đối với hầu hết bệnh nhân bị LAM và tràn khí màng phổi, sau khi dẫn lưu ống ngực, chúng tôi khuyên bạn nên chọc dò màng phổi hai bên tại thời điểm tràn khí màng phổi ban đầu, đúng hơn làn chờ một sự kiện lặp lại (Lớp 1C). Chúng tôi ủng hộ phương pháp chọc dò màng phổi cơ học thông qua nội soi lồng ngực có hỗ trợ video và bột talc dự trữ cho những người thất bại trong phương pháp này. Sirolimus nên được giữ trong thời gian chu kỳ phẫu thuật. (Xem phần ‘Pneumothorax’ ở trên.)

● Đối với hầu hết bệnh nhân bị tích tụ chylous có triệu chứng hoặc u bạch huyết, chúng tôi khuyên bạn nên điều trị bằng sirolimus hơn là các liệu pháp khác (Độ 2C). (Xem phần ‘Chylothorax và chylous ascites’ ở trên.)

● Một số tác nhân khác đang được điều tra (ví dụ: statin; Clinicaltrials.gov) hoặc đã được nghiên cứu trước đây và tìm thấy không có lợi ích hoặc không rõ ràng (ví dụ: doxycycline). Thao tác nội tiết không được chứng minh là có hiệu quả để điều trị LAM và không nên được sử dụng thường xuyên để điều trị LAM. (Xem phần ‘Thử nghiệm lâm sàng’ ở trên và ‘Liệu pháp không có lợi ích rõ ràng’ ở trên.)

● Thời gian sống sót trung bình không cần cấy ghép đối với bệnh LAM phổi là 29 năm kể từ khi có triệu chứng và 23 năm kể từ khi chẩn đoán. Các yếu tố liên quan đến tiên lượng xấu thường là những yếu tố liên quan đến tốc độ suy giảm chức năng phổi nhanh hơn. Tác động của sirolimus đối với tỷ lệ tử vong và nhu cầu ghép phổi là không rõ ràng. (Xem phần ‘Tiên lượng’ ở trên.)

● Thông tin giáo dục quan trọng được cung cấp tại các trang web sau: Tổ chức LAM, Liên minh bệnh xơ cứng củ và Hiệp hội bệnh phổi hiếm. (Xem ‘Tài nguyên bổ sung’ ở trên.)

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here