Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiền sử tự nhiên của sự thiếu hụt alpha-1 antitrypsin

0
35

GIỚI THIỆU

– Thiếu alpha-1 antitrypsin (AAT) là một rối loạn di truyền chưa được công nhận về mặt lâm sàng ảnh hưởng đến phổi, gan và hiếm gặp ở da. Ở phổi, thiếu AAT gây ra bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (tức là khí phế thũng và giãn phế quản).

Các biểu hiện phổi, chẩn đoán và tiền sử tự nhiên của rối loạn này sẽ được xem xét ở đây [1-4]. Bệnh ngoài phổi và liệu pháp được thảo luận riêng. (Xem “Biểu hiện ngoài phổi của thiếu alpha-1 antitrypsin” và “Điều trị thiếu alpha-1 antitrypsin”.)

CƠ SỞ

– AAT là một chất ức chế protease (Pi) của enzyme phân giải protein elastase và cả các protease trypsin, chymotrypsin, và thrombin [5]. Nó là một phần của họ lớn hơn các chất ức chế serine protease độc ​​nhất về cấu trúc, được gọi là serpins, cũng có liên quan đến bệnh sinh của các bệnh thoái hóa thần kinh, phù mạch và các bất thường về đông máu, được gọi chung là “serpinopathies” [1,6].

Khí phế thũng khi thiếu AAT (AATD) được cho là do mất cân bằng giữa elastase bạch cầu trung tính trong phổi, chất này phá hủy elastin và chất ức chế elastase AAT, được tổng hợp trong tế bào gan và bảo vệ chống lại sự phân hủy protein của elastin. [4]. Cơ chế này được gọi là “mất chức năng độc hại”. Cụ thể, hút thuốc lá và nhiễm trùng làm tăng gánh nặng elastase trong phổi, do đó làm tăng suy thoái phổi [1]. Ngoài ra, các polyme của antitrypsin “Z” có tính hóa học đối với bạch cầu trung tính, có thể góp phần gây viêm cục bộ và phá hủy mô trong phổi [7].

Cơ chế bệnh sinh của bệnh gan khá khác nhau và được gọi là một “lợi ích độc hại của chức năng.” Bệnh gan là kết quả của sự tích tụ trong tế bào gan của protein AAT biến thể không phân giải. Chỉ những kiểu gen liên quan đến sự trùng hợp bệnh lý của AAT trong mạng lưới nội chất của tế bào gan (ví dụ, PI * ZZ loại AATD) mới tạo ra bệnh [8-1]. Hầu hết bệnh nhân bị bệnh gan do AATD là đồng hợp tử về alen Z (tức là PI * ZZ); bệnh gan không xảy ra ở những người đồng hợp tử rỗng bị thiếu AAT trầm trọng, nhưng không có sự tích tụ trong tế bào gan. (Xem “Các biểu hiện ngoài phổi của sự thiếu hụt alpha-1 antitrypsin”, phần “Bệnh gan”.)

Di truyền AAT

– AATD được di truyền bởi sự lây truyền đồng trội qua NST thường, nghĩa là các cá nhân bị ảnh hưởng đã thừa hưởng một gen AAT bất thường từ cha và mẹ. Gen mã hóa AAT được gọi là SERPINA1 (MIM +174) và nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 14 [11]. (Xem “Các kiểu di truyền của các rối loạn đơn gen (Mendel và không Mendel)”, phần ‘Di truyền lặn trong tử cung’.)

Ít nhất 15 alen của AAT (SERPINA1) đã được xác định và mỗi alen có một ký tự mã dựa trên tính di động điện di của protein được tạo ra. Các alen bình thường được gọi là “M.” Vì AAT là một chất ức chế protease (một thành viên của họ protein serpin), ký hiệu “PI” biểu thị “chất ức chế protease” và các chữ cái biểu thị các alen có mặt. Do đó, “PI * MM” đề cập đến sự đồng hợp tử đối với gen bình thường, trong khi PI * ZZ biểu thị sự đồng hợp tử đối với alen Z, đột biến phổ biến nhất trong gen SERPINA1 dẫn đến thiếu hụt AAT [11]. Đột biến điểm “Z” Glu342Lys (hoặc sự thay thế lysine cho một axit glutamic ở vị trí 342 trên phân tử AAT) nằm trong vùng bản lề của phân tử AAT, gây ra xu hướng trùng hợp và tổng hợp gia tăng.

Một số cá thể có dị hợp tử kép, nghĩa là chúng mang hai dạng đột biến gen khác nhau. Ví dụ: bệnh nhân AATD có thể có đột biến “S” (được đặc trưng bởi sự thay thế axit amin duy nhất của valine thành axit glutamic ở vị trí 264) trong gen PI trên một nhiễm sắc thể 14 và đột biến “Z” trên nhiễm sắc thể khác 14; mẫu này được chỉ ra bởi PI * SZ (bảng 1). Trong khi PI * SS không liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh khí phế thũng, những người dị hợp tử PI * SZ có nguy cơ tăng lên, đặc biệt nếu họ hút thuốc [12-16]. (Xem “Các kiểu di truyền của các rối loạn đơn gen (Mendel và không Mendel)”, phần “Di truyền lặn trên cơ thể tự tử”.)

Các kiểu hình AAT

– Kiểu hình AAT dựa trên tính di động điện di của các protein được tạo ra bởi các alen AAT bất thường khác nhau. Việc xác định kiểu gen được thực hiện bằng cách xác định các alen cụ thể trong DNA, ví dụ: bằng các thử nghiệm phản ứng chuỗi polymerase hoặc bằng seq genhàng rào. Các biến thể của AAT có thể được phân loại thành bốn nhóm cơ bản:

● Bình thường – Các alen bình thường có liên quan đến mức AAT bình thường và chức năng bình thường. Họ của các alen bình thường được gọi là M và kiểu gen bình thường là MM.

● Thiếu – Các alen bị thiếu có liên quan đến mức AAT trong huyết tương thấp hơn 35% mức bình thường cấp độ. Alen bị thiếu phổ biến nhất liên quan đến bệnh khí thũng là alen Z, được mang bởi khoảng 2 đến 3 phần trăm dân số da trắng ở Hoa Kỳ.

● Không – alen không dẫn đến không phát hiện được protein AAT trong huyết tương. Những cá nhân có kiểu gen rỗng là ít phổ biến nhất và có nguy cơ mắc dạng bệnh phổi liên quan nghiêm trọng nhất nhưng không phải bệnh gan.

● Rối loạn chức năng – Các alen bị suy giảm chức năng tạo ra số lượng bình thường của protein AAT nhưng protein không hoạt động bình thường (ví dụ: PI * F).

Những cá nhân có kiểu gen liên quan đến mức AAT huyết thanh dưới giá trị “ngưỡng bảo vệ”, được coi là rộng rãi là 11 micromol / L (khoảng 57 mg / dL), được coi là tăng nguy cơ mắc khí phế thũng (bảng 1) [17-19].

Các biến thể dị hợp tử

– Dữ liệu mâu thuẫn về nguy cơ mắc bệnh khí phế thũng giữa các dị hợp tử PI * MZ.

Các nghiên cứu về dị hợp tử PI * MZ không hút thuốc cho thấy kết quả trái ngược với các nghiên cứu được thiết kế tốt nhất cho thấy nguy cơ gia tăng khí phế thũng ở người hút thuốc PI * MZ [2-26]:

• Trong các nghiên cứu hỗ trợ, so sánh giữa các cá thể trong Nghiên cứu Sức khỏe Phổi với sự suy giảm nhanh hoặc chậm về thể tích thở ra bắt buộc trong một giây (FEV 1 ) cho thấy rằng kiểu gen MZ có liên quan đến sự suy giảm nhanh chóng (tỷ lệ chênh lệch 2,8, p = .3) [2]. Ngoài ra, một nghiên cứu theo chiều dọc cho thấy mức giảm FEV 1 hàng năm lớn hơn một chút ở những người có kiểu gen MZ so với những người có kiểu gen MM (25 so với 21 mL / năm, p = .48) [21 ]. Tỷ lệ chênh lệch đối với phát triển tắc nghẽn dòng khí là 1,3 ở dị hợp tử MZ so với đồng hợp tử MM bình thường. Sự gia tăng nguy cơ mắc bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) trong số những người dị hợp tử PI * MZ có thể được giới hạn ở những người có triệu chứng PI * ZZ họ hàng mức độ một [22].

• Trong một phân tích dữ liệu từ các nghiên cứu gia đình đa trung tâm và bệnh chứng, những người có PI * MZ, so với những người có PI * MM, có tỷ lệ FEV 1 / khả năng sống bắt buộc (FVC) thấp hơn một chút hoặc FEV 1 / dung lượng quan trọng, nhưng không có sự khác biệt về FEV 1 [23].

• Một nghiên cứu dân số về Các dị hợp tử PI * MZ từ Nghiên cứu Dịch tễ học Tucson về Bệnh tắc nghẽn đường hàng không không cho thấy bất kỳ nguy cơ gia tăng nào phát triển tắc nghẽn luồng không khí ở những người MZ này [24]. Ngoài ra, một phân tích tổng hợp làm nổi bật sự không nhất quán của kết quả từ các nghiên cứu có sẵn [25], với các nghiên cứu sử dụng kết quả phân loại thường cho thấy nguy cơ gia tăng và những nghiên cứu sử dụng các biện pháp liên tục (ví dụ: FEV 1 ) không cho thấy quá nguy cơ ở thể dị hợp tử PI * MZ. Tương đối ít các nghiên cứu hiện có điều chỉnh tình trạng hút thuốc và những nghiên cứu có xu hướng cho thấy nguy cơ nhỏ hơn (tỷ lệ chênh lệch 1,61, KTC 95% .92-2,81).

Các nghiên cứu trong số Những người từng hút thuốc PI * MZ gợi ý tăng nguy cơ mắc COPD:

• Trong nghiên cứu COPDGene đa sắc tộc trên 8271 người hút thuốc hiện tại và trước đây có ≥1 năm hút thuốc, những người PI * MZ có FEV 1 phần trăm (68 ± 28 so với 75 ± 27; P = .5) và tỷ lệ FEV 1 / FVC (.59 ± .18 so với .63 ± .17; P = .8), và cũng có nhiều khí phế thũng trên ảnh chụp X quang hơn là các sóng mang không alen Z [27].

Đáng lưu ý, kiểu gen PI * MZ được xác định ở 0,8% những người không Người Mỹ gốc Phi gốc Tây Ban Nha (NHAA) tham gia [27]. Hơn nữa, các giá trị tỷ lệ FEV 1 dự đoán và FEV 1 / FVC thấp hơn trong số các cá nhân PI * MZ NHAA, so với những người có PI * MM.

• Một nghiên cứu trên 196 họ hàng không thuộc chỉ số của những người PI * MZ cho thấy rằng so với họ hàng PI * MM, họ hàng PI * MZ cho thấy tỷ lệ FEV 1 / FVC thấp hơn và đăng -bộ giãn phế quản FEV 1 phần trăm dự đoán so với họ hàng PI * MM và, trong một phân tích phân loại, tỷ lệ lưu hành COPD cao hơn ở những người PI * MZ (OR 5,1, 95% CI, 1,81–14,33) [ 26]. Khi được phân tầng theo tình trạng hút thuốc, những khác biệt này chỉ được quan sát thấy ở những người PI * MZ từng hút thuốc.

DỊCH TỄ HỌC

– Mặc dù thiếu alpha-1 antitrypsin ( AATD) là genVề mặt đạo đức được coi là hiếm gặp, ước tính rằng 8, đến 1, các cá nhân ở Hoa Kỳ bị thiếu AAT trầm trọng cho thấy rằng căn bệnh này chưa được công nhận [28,29]. Sự phổ biến của AAT thay đổi đáng kể giữa các quốc gia [15,3]; tuy nhiên, người ta ước tính rằng hơn 3 triệu người trên toàn thế giới có các tổ hợp alen liên quan đến sự thiếu hụt nghiêm trọng AAT [31,32].

● Tỷ lệ mắc bệnh – Hai dòng bằng chứng hỗ trợ ước tính tỷ lệ hiện mắc cho thấy AATD xấp xỉ bằng phổ biến như xơ nang:

• Một nghiên cứu đã đánh giá một mẫu gồm 965 bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD); thiếu hụt nghiêm trọng AAT được tìm thấy trong 2-3 phần trăm [33]. Ngoại suy với dân số Hoa Kỳ gồm 2,1 triệu người mắc bệnh khí thũng (dựa trên Khảo sát phỏng vấn sức khỏe quốc gia [34]), 4 đến 6, người Mỹ được cho là sẽ mắc bệnh khí thũng do AATD.

• Các nghiên cứu sàng lọc quần thể trực tiếp chỉ ra rằng tỷ lệ cá thể có kiểu hình PI * Z và hậu quả là thiếu AAT trầm trọng từ một trong 1575 đến một trong 597 cá thể [35-38]. Dựa trên dân số Hoa Kỳ khoảng 32 triệu, 8, đến 1, những người thiếu AAT nghiêm trọng sẽ được mong đợi. Ước tính này bao gồm cả bệnh nhân có triệu chứng và không có triệu chứng.

● Thiếu hụt không được phát hiện – Một số nghiên cứu chỉ ra rằng AATD ít quen thuộc với nhiều bác sĩ hơn so với tỷ lệ phổ biến của nó. Ví dụ, trong một báo cáo, các nhà điều tra đã ước tính rằng có 7 cá thể PI * ZZ ở St. Louis, dựa trên việc lấy mẫu 2 mẫu máu được nộp cho ngân hàng máu St. Louis; chỉ 28 người trong số này (4%) được xác định [37]. Những người không được công nhận bị thiếu hụt AAT nghiêm trọng có thể bao gồm hai nhóm riêng biệt: những người không có biểu hiện lâm sàng mặc dù thiếu hụt nghiêm trọng; và những người mắc bệnh thiếu hụt AAT cơ bản chưa được công nhận. Tỷ lệ tương đối của hai nhóm này vẫn chưa được biết rõ.

Nhiều nghiên cứu đã xác định tình trạng không được công nhận AATD ở những bệnh nhân có triệu chứng [28,29,39,4]. Sự chậm trễ từ 5 đến 8 năm giữa triệu chứng đầu tiên và việc nhận biết thiếu AAT đã được tìm thấy trong các nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian 18 năm (đến năm 213), cho thấy rằng việc không được công nhận vẫn tồn tại mặc dù đã có nhiều nỗ lực giáo dục và công bố các hướng dẫn dựa trên bằng chứng để chẩn đoán và quản lý AATD [2,28,29,4].

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ ĐỐI VỚI BỆNH LUNG

– Cá nhân có kiểu hình liên kết với alpha- Mức độ 1 antitrypsin (AAT) dưới ngưỡng bảo vệ 11 micromol / L (khoảng 57 mg / dL khi sử dụng phép đo tân sinh và 8 mg / dL bằng phương pháp truyền miễn dịch xuyên tâm) được coi là thiếu AAT nghiêm trọng và có nguy cơ mắc bệnh khí phế thũng [2,41 , 42]. Như đã nói ở trên, một số đột biến AAT có liên quan đến sự thiếu hụt nghiêm trọng (bảng 2) [17-19].

Thiếu AAT trầm trọng gây ra một yếu tố nguy cơ cao dẫn đến khí phế thũng khởi phát sớm, nhưng không phải mọi cá nhân thiếu hụt nghiêm trọng đều có nguy cơ mắc bệnh khí thũng. Các yếu tố nguy cơ của bệnh khí phế thũng bao gồm hút thuốc lá, tiếp xúc với nghề nghiệp nhiều bụi, tiền sử mắc COPD của cha mẹ và tiền sử bản thân bị hen suyễn, viêm phế quản mãn tính hoặc viêm phổi [43,44].

● Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ phát triển tắc nghẽn luồng không khí cố định và có thể đẩy nhanh rõ rệt sự khởi phát của chứng khó thở lên đến 19 năm. Trong ba nghiên cứu, ví dụ, tuổi bắt đầu khó thở là 48 đến 54 tuổi ở người không hút thuốc so với 32 đến 4 tuổi ở người hút thuốc [45-47]. Ở những người có kiểu hình PI * SZ, hút thuốc lá là một yếu tố nguy cơ đặc biệt quan trọng đối với sự phát triển của COPD, hiếm khi xảy ra ở những người không hút thuốc có kiểu hình này [15,16,48,49].

● Tiếp xúc nghề nghiệp và các phơi nhiễm khác – Vai trò chính xác của phơi nhiễm nghề nghiệp trong việc đẩy nhanh sự mất chức năng phổi trong AATD cũng chưa được hiểu đầy đủ. Một nghiên cứu cho thấy mối liên hệ giữa việc tự báo cáo tiếp xúc với bụi khoáng và giảm chức năng phổi ở bệnh nhân PI * ZZ [5], trong khi thử nghiệm thứ hai cho rằng công việc nông nghiệp và việc sử dụng dầu hỏa cũng có liên quan độc lập với việc mất nhanh hơn chức năng phổi [51]. Trong số các nhân viên cứu hộ của Sở Cứu hỏa Thành phố New York, những người đã tiếp xúc với các hạt có thể hô hấp và các sản phẩm phụ của quá trình đốt cháy sau khi Trung tâm Thương mại Thế giới sụp đổ, những người bị thiếu AAT thậm chí ở mức độ nhẹ hoặc vừa (ví dụ: PI * MZ, PI * SZ, và PI * MS ) đã giảm nhanh hơnở FEV 1 trong vòng bốn năm tới so với những người có mức AAT bình thường [52].

● Bệnh hen suyễn – Có mối quan hệ không chắc chắn giữa tình trạng thiếu hụt trầm trọng của AAT và bệnh hen suyễn [53]. Các nghiên cứu đã không chỉ ra sự gia tăng tỷ lệ AATD ở bệnh nhân hen. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu thuần tập lớn trên 1 bệnh nhân thiếu AAT trầm trọng, 21% bệnh nhân đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán hen [54]. Sự hiện diện của bệnh hen suyễn không liên quan độc lập với sự suy giảm nhanh chóng chức năng phổi [54].

CÁC CHỈ ĐỊNH LÂM SÀNG

– Các biểu hiện lâm sàng chính của alpha- Thiếu 1 antitrypsin (AAT) liên quan đến ba cơ quan riêng biệt: phổi, gan và ít thường xuyên hơn là da. Các báo cáo lẻ tẻ cho thấy các tình trạng lâm sàng khác cũng có thể đi kèm với AATD. Các biểu hiện ngoài phổi của AATD được thảo luận riêng. (Xem “Biểu hiện ngoài phổi khi thiếu alpha-1 antitrypsin”.)

Biểu hiện lâm sàng của bệnh phổi

– Biểu hiện lâm sàng của khí phế thũng do thiếu AAT có nhiều đặc điểm chung với thông thường COPD. Khó thở là triệu chứng phổ biến nhất và nhiều bệnh nhân cho biết họ bị ho, có đờm và thở khò khè, mãn tính hoặc nhiễm trùng đường hô hấp trên [47,55-57]. Khả năng đáp ứng thuốc giãn phế quản (được định nghĩa là thể tích thở ra buộc phải sau thuốc giãn phế quản trong một giây [FEV 1 ] tăng 2 mL và 12 phần trăm) là phổ biến có hoặc không có tiết đờm mãn tính.

Hai đặc điểm của khí phế thũng liên quan đến thiếu hụt AAT trầm trọng có thể khác biệt là khởi phát ở độ tuổi trẻ hơn và hình thái khí phế thũng cơ bản chiếm ưu thế (bảng 3), mặc dù đã ghi nhận sự khác biệt đáng kể giữa các cá nhân [2] :

● Việc bắt đầu hạn chế luồng không khí thường xảy ra ở độ tuổi trẻ hơn ở những người thiếu AAT so với những người không thiếu AAT, thường xuất hiện ở những thập kỷ thứ sáu và thứ bảy của cuộc đời. Ví dụ, trong Cơ quan đăng ký bệnh nhân bị thiếu hụt nghiêm trọng Alpha-1 Antitrypsin do Viện Tim, Phổi và Máu quốc gia tài trợ, giá trị trung bình (± SD) FEV 1 ở 1129 người tham gia là 43 ± 3% dự đoán và tuổi trung bình của họ là 46 ± 11 tuổi [56]. Tương tự, một loạt 246 người trưởng thành PI * ZZ trước đó phát hiện ra rằng bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính có ở 74,8% số người tham gia, có tuổi trung bình là khoảng 52 tuổi [45].

● Khí phế thũng liên quan đến AATD thường cho thấy hình ảnh X quang ngực đặc trưng, ​​trong đó các thay đổi bóng nước nổi rõ hơn ở đáy phổi hơn là ở đỉnh (hình 1) [58,59]. Mức độ phổ biến của kiểu “tăng sắc tố đáy” này khác nhau giữa các loạt; khoảng một phần ba số bệnh nhân bị thiếu AAT trầm trọng có dạng khí phế thũng chiếm ưu thế ở thùy trên, đặc trưng hơn của COPD “thông thường”, không thiếu AAT [57,6,61]. Chuỗi 165 người đồng hợp tử PI * Z được báo cáo lớn nhất được kiểm tra bằng X quang ngực đơn giản cho thấy 14 (85%) có một số đặc điểm chụp X quang của bệnh khí thũng. Hầu như tất cả những bệnh nhân này đều có những thay đổi về khí thũng bao gồm các đáy phổi và 24% có những thay đổi về khí thũng chỉ giới hạn ở các đáy phổi. Nhiều nghiên cứu hình ảnh gần đây đã sử dụng chụp cắt lớp vi tính [61,62]. Trong một nghiên cứu về các cá nhân PI * ZZ, các bất thường về khí phế thũng nổi bật nhất ở vùng đáy ở 64% bệnh nhân và ở vùng đỉnh ở 36% [61]. Trong một loạt trường hợp khác kiểm tra các phát hiện chụp CT, những thay đổi về khí phế thũng nhìn chung ít nổi bật hơn và nhiều khả năng vùng trên phổi chiếm ưu thế ở những người PI * SZ hơn những người đồng hợp tử PI * ZZ, mặc dù có sự suy giảm sinh lý tương đương [12].

Tràn khí màng phổi thứ phát tự phát có thể là biểu hiện của thiếu hụt AAT hoặc một biến chứng của bệnh đã biết [63-67].

Giãn phế quản cũng có liên quan đến tình trạng thiếu AAT trầm trọng. Trong một nghiên cứu, ví dụ, giãn phế quản hiện diện ở 11,3% trong số 246 người đồng hợp tử PI * Z [45]. Tỷ lệ hiện mắc ước tính trong các báo cáo khác rất khác nhau từ 2 đến 43 phần trăm [49,68]. Mối quan hệ giữa AATD và giãn phế quản vẫn chưa được hiểu đầy đủ, và cơ chế mà AATD có thể tạo ra chứng giãn phế quản còn đang được tranh luận. Giãn phế quản dường như xảy ra phổ biến nhất ở các thùy có điểm khí phế thũng cao hơn, cho thấy rằng cấu trúc đường thở bị thay đổi có thể góp phần [68]. (Xem phần “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán giãn phế quản ở người lớn”.)

Phòng khámbiểu hiện của bệnh ngoài phổi

– Bệnh nhân có các alen nguy cơ (ví dụ: Z, S [iiyama], và M [malton]) có thể phát triển bệnh viêm gan mãn tính khởi phát ở người lớn, xơ gan hoặc ung thư biểu mô tế bào gan, nguyên nhân thường xảy ra mà không tiền căn bệnh gan ở trẻ em [1]. (Xem “Các biểu hiện ngoài phổi của sự thiếu hụt alpha-1 antitrypsin”, phần “Bệnh gan”.)

Các biểu hiện ngoài phổi khác của AATD bao gồm viêm mô (nốt hoặc mảng đỏ, nóng, đau, đặc trưng ở đùi hoặc mông ) và có thể là viêm mạch, bệnh viêm ruột, chứng phình động mạch nội sọ và trong ổ bụng, loạn sản sợi cơ và viêm cầu thận, được thảo luận riêng. (Xem phần “Các biểu hiện ngoài phổi của sự thiếu hụt alpha-1 antitrypsin”.)

ĐÁNH GIÁ VÀ CHẨN ĐOÁN

– Tất cả người lớn bị tắc nghẽn luồng khí liên tục trên máy đo phế dung nên được kiểm tra AATD, đặc biệt là những người từ địa lý các vùng có tỷ lệ lưu hành AATD cao [69,7]. Các tính năng bổ sung cần giúp các bác sĩ lâm sàng kiểm tra AATD bao gồm (bảng 3) [2]:

● Khí phế thũng ở người trẻ (ví dụ: ≤45 tuổi)

● Khí phế thũng ở người không nghiện thuốc lá hoặc hút thuốc tối thiểu

● Khí phế thũng đặc trưng bởi những thay đổi cơ bản chủ yếu trên phim chụp X quang phổi

● Tiền sử gia đình mắc bệnh khí thũng và / hoặc bệnh gan

● Người lớn khởi phát bệnh hen suyễn (khi tắc nghẽn luồng khí không bình thường hóa sau khi dùng thuốc giãn phế quản)

● Các phát hiện lâm sàng hoặc tiền sử viêm panniculô

● Các phát hiện lâm sàng hoặc tiền sử bệnh gan mãn tính không rõ nguyên nhân

Tuy nhiên, việc không có các tính năng này sẽ không cản trở việc thử nghiệm đối với những bệnh nhân bị hạn chế luồng khí liên tục.

Chẩn đoán

– Chẩn đoán xác định tình trạng thiếu AAT trầm trọng bằng cách chứng minh mức huyết thanh dưới 11 micromol / L (xấp xỉ 57 mg / dL theo phép đo tân sinh) kết hợp với kiểu hình thiếu trầm trọng, thường được xác định bằng tập trung đẳng điện, hoặc kiểu gen, được đánh giá bằng thử nghiệm cho hầu hết các alen thiếu chung (tức là, S, Z, I, F) (thuật toán 1). Một kiểu gen không phổ biến có thể tạo ra mức AAT huyết thanh bình thường nhưng gây nguy cơ khí phế thũng là PI * FF, trong đó alen F bình thường về số lượng nhưng bị suy giảm chức năng trong việc gắn elastase bạch cầu trung tính [19]. Mặt khác, nếu một người đang đánh giá sự hiện diện của các đột biến cụ thể, thì việc xác định kiểu gen là cần thiết để xác định các thể dị hợp tử và các đột biến có biểu hiện không hoàn toàn [71].

Thử nghiệm trong phòng thí nghiệm

– Theo truyền thống , xét nghiệm trong phòng thí nghiệm để chẩn đoán AATD được sử dụng để đánh giá ban đầu về mức huyết thanh; nếu mức độ thấp, tính linh động điện di của protein AAT được đánh giá để xác định kiểu hình hoặc biến thể AAT cụ thể (thuật toán 1). Với sự ra đời của các kỹ thuật phân tử để định kiểu gen và sử dụng các vết máu khô, các thuật toán tiềm năng khác nhau có thể được áp dụng để chẩn đoán [72]. Cách tiếp cận được ưa thích là kiểm tra đồng thời mức AAT huyết thanh bằng phép đo tân sinh và định kiểu gen mục tiêu cho các biến thể phổ biến nhất [7]. Việc xác định kiểu gen ban đầu cũng sẽ được chấp nhận.

● Mức độ huyết thanh – Mức độ AAT trong huyết thanh có thể được đánh giá bằng phép đo tân sinh hoặc ít thường xuyên hơn, xét nghiệm đo miễn dịch tăng cường latex; phương pháp khuếch tán miễn dịch xuyên tâm và điện di miễn dịch tên lửa không còn được sử dụng [2]. Các xét nghiệm này định lượng lượng protein AAT trong huyết thanh, nhưng có độ nhạy thấp để phát hiện dị hợp tử (người mang) gen thiếu AAT. Ngưỡng hợp lý để phân biệt Pi * MM bình thường với các kiểu gen khác có một hoặc nhiều alen bị thiếu là 2 micromol / L (1 mg / dL) [2,18,73,74].

Các nghiên cứu dân số cho thấy ngưỡng huyết thanh tối thiểu là 11 micromol / L (khoảng 57 mg / dL), dưới ngưỡng này không đủ AAT để bảo vệ phổi, dẫn đến tăng nguy cơ phát triển khí phế thũng. Hầu hết các bệnh nhân dưới ngưỡng này là đồng hợp tử với alen Z (được chỉ định PI * ZZ) (bảng 2) [17].

Nói chung, dị hợp tử (ví dụ: PI * MZ ) có mức AAT trung gian giữa mức bình thường và mức thiếu trầm trọng, mặc dù các dị hợp tử phức tạp (ví dụ, PI * SZ) có thể có mức AAT bị thiếu trầm trọng [75]. Tại thời điểm bị viêm, nồng độ huyết thanh có thể đánh giá quá cao mức AAT, vì AAT là một chất phản ứng giai đoạn cấp tính. Phản ứng giai đoạn cấp tính không có khả năng che giấu AATD ở những người có kiểu gen PI * ZZ, nhưng có thể nâng cao mức AAT lên mức bình thường ở các dị hợp tử PI * MZ và PI * SZ.

Các thử nghiệm khác nhau có chúty phạm vi bình thường khác nhau và điểm giới hạn tối ưu để phát hiện AATD thay đổi đôi chút với thử nghiệm. Đối với phương pháp đo độ đục miễn dịch, ngưỡng cắt hợp lý là từ 1 đến 113 mg / dL (18,4 đến 21 micromol / L) [76]. Trong một nghiên cứu của Mỹ sử dụng phép đo nephelometry, điểm cắt với diện tích lớn nhất dưới đường cong hoạt động của máy thu (ROC) là 12 mg / dL (22 micromol / L) [18]. Với những thay đổi trong kết quả xét nghiệm, điều cần thiết là phải biết phạm vi giá trị bình thường cho xét nghiệm được sử dụng ở một bệnh nhân nhất định.

Với sự thay đổi trong phạm vi tham chiếu, bệnh nhân có Mức AAT huyết thanh dưới 2 micromol / L (1 mg / dL) nên được đánh giá thêm với việc xác định kiểu gen mục tiêu hoặc tập trung đẳng điện. Một số kiểu gen bị thiếu nhẹ (ví dụ, PI * MZ) có thể có mức độ trong giới hạn bình thường, đặc biệt nếu được lấy mẫu trong giai đoạn viêm cấp tính. Thực hành của chúng tôi là kiểm tra nồng độ huyết thanh và kiểu gen mục tiêu ở tất cả bệnh nhân.

● Định kiểu gen mục tiêu – Việc định kiểu gen của locus ức chế protease (Pi) thường được thực hiện trên mẫu máu ( máu khô hoặc máu toàn phần) bằng công nghệ phản ứng chuỗi polymerase (PCR) hoặc đa hình chiều dài đoạn giới hạn (RFLP) [71,77]. Các xét nghiệm này có thể phát hiện alen M bình thường và các biến thể gây bệnh phổ biến nhất đã biết (ví dụ: F, I, S, Z); bảng cụ thể của các biến thể được thử nghiệm khác nhau giữa các phòng thí nghiệm. Các alen không được kiểm tra bởi phòng thí nghiệm sẽ không thể được phát hiện. Các bác sĩ lâm sàng nên biết các alen nào được phòng thí nghiệm thẩm vấn khi giải thích các kết quả xét nghiệm trong phòng thí nghiệm. Việc không tìm thấy alen bất thường không được kiểm tra cũng không loại trừ sự hiện diện của alen đó.

● Tập trung đẳng điện – Tập trung đẳng điện là xét nghiệm máu tiêu chuẩn vàng để xác định các protein biến thể AAT , di chuyển khác nhau dưới sự tập trung đẳng điện. Với sự sẵn có của định dạng gen và giải trình tự gen được nhắm mục tiêu, tập trung đẳng điện được thực hiện ít thường xuyên hơn, nhưng vẫn hữu ích cho các biến thể hiếm gặp (ví dụ, F, I, P) [2].

Việc chỉ định ban đầu các protein AAT bất thường dựa trên tốc độ di chuyển của các biến thể protein: M di chuyển vào giữa; S di chuyển chậm và ở gần cực âm hơn; F di chuyển nhanh về cực dương; kiểu hình Z di chuyển chậm nhất và được gọi là “Z” vì nó đến sau cùng. Việc giải thích các xét nghiệm tập trung đẳng điện rất phức tạp do sự xuất hiện của nhiều dải nhỏ cho mỗi alen khác nhau, sự vắng mặt của protein ở những bệnh nhân có alen không và các alen giống M (ví dụ, M [Malton]).

● Giải trình tự gen – Trình tự DNA exonic được sử dụng khi các đoạn mồi có sẵn cho xét nghiệm PCR và RFLP không xác định được biến thể di truyền, điều này có nhiều khả năng xảy ra với các biến thể hiếm hoặc rỗng các alen. Việc xác định trình tự gen là thận trọng khi nồng độ huyết thanh và kiểu gen được báo cáo có vẻ trái ngược nhau hoặc khi các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân không thể giải thích được bằng kiểu gen được báo cáo.

Điều quan trọng là phải xem lại nguồn gốc di truyền của các mẫu khi đánh giá bệnh nhân đã được ghép gan hoặc tế bào tạo máu (HCT), đặc biệt khi có sự bất đồng giữa các xét nghiệm [3]. Ví dụ, ghép gan có thể dẫn đến AAT huyết thanh bình thường ở cá thể PI * ZZ, nhưng cá thể đó vẫn có thể truyền alen Z cho thế hệ con cháu của họ. Ngược lại, một bệnh nhân PI * ZZ đã trải qua HCT từ một người hiến PI * MM có thể có kiểu gen PI * MM được báo cáo trên mẫu máu ngoại vi, nhưng có mức AAT huyết thanh thấp phù hợp với kiểu gen PI * ZZ thực tế của họ vì gan vẫn tạo ra protein AAT loại Z.

Kiểm tra chức năng phổi

– Kiểm tra chức năng phổi được sử dụng để đánh giá sự hiện diện và mức độ nghiêm trọng của bệnh phổi. Ở những bệnh nhân này, chúng tôi thường đo phế dung kế trước và sau khi dùng thuốc giãn phế quản, thể tích phổi và khả năng khuếch tán carbon monoxide [7]. Nếu khả năng khuếch tán carbon monoxide (DLCO) dưới mức bình thường hoặc nếu bệnh nhân báo cáo khó thở khi gắng sức, thì thường phải làm xét nghiệm đi bộ sáu phút. (Xem “Tổng quan về xét nghiệm chức năng phổi ở người lớn”.)

Bệnh nhân bị hạn chế luồng khí và buộc phải thở ra trong một giây (FEV 1 ) <8% dự đoán sau- thuốc giãn phế quản là những ứng cử viên cho liệu pháp tăng cường. (Xem "Điều trị chứng thiếu alpha-1 antitrypsin", phần "Lựa chọn bệnh nhân".)

Hình ảnh

– Hình ảnh chụp ngực được sử dụng để xác định dạng và mức độ của khí phế thũng và cả loại trừ các nguyên nhân gây khó thở khác. Như đã nói ở trên, “classic “dạng khí phế thũng trong AATD là dạng khí phế thũng cơ bản chiếm ưu thế (hình 1), mặc dù có thể thấy một loạt các dạng từ khí phế thũng từ cơ bản đến đỉnh. chụp cắt lớp vi tính lồng ngực (CT) để đánh giá ban đầu [7]. (Xem phần ‘Biểu hiện lâm sàng của bệnh phổi’ ở trên.)

THEO DÕI BỆNH NHÂN PHỤ KHOA

– Tần suất theo dõi tối ưu cho sự khởi phát hoặc tiến triển của bệnh phổi hoặc gan ở những bệnh nhân bị thiếu alpha-1 antitrypsin (AAT) đã biết chưa được nghiên cứu chính thức.

Đối với những bệnh nhân không có triệu chứng hô hấp và đo phế dung cơ bản bình thường (tức là thể tích thở ra bắt buộc trong một giây [FEV 1 ] ≥8 phần trăm dự đoán), phép đo phế dung thường được lặp lại khi các triệu chứng thay đổi hoặc trong khoảng thời gian từ 6 đến 12 tháng [2,7]. Giảm không giải thích được trong FEV sau khi dùng thuốc giãn phế quản 1 được dự đoán là dưới 8% là một chỉ định để bắt đầu liệu pháp tăng cường. (Xem “Điều trị chứng thiếu alpha-1 antitrypsin”, phần “Liệu pháp tăng cường tĩnh mạch”.)

Tương tự, các hướng dẫn chưa được thiết lập về việc theo dõi bệnh gan ở những bệnh nhân đồng hợp tử với PI * Z, PI * S [iiyama] hoặc PI * M [malton]. Thực hành của chúng tôi là đánh giá các aminotransferase huyết thanh (ví dụ, alanin aminotransferase, aspartate aminotransferase), phosphatase kiềm, và bilirubin hàng năm [2,78]. Nếu chụp CT ngực để đánh giá khí phế thũng, cần kiểm tra hình thái gan và lá lách. Một số bác sĩ cũng thu được công thức máu toàn bộ (CBC), tìm chứng giảm tiểu cầu và siêu âm bụng để tìm xơ gan, cứ sau 6 đến 12 tháng. (Xem “Biểu hiện ngoài phổi của thiếu alpha-1 antitrypsin”, phần ‘Bệnh gan’.)

LỊCH SỬ TỰ NHIÊN

– Hiểu biết hiện tại về lịch sử tự nhiên của alpha-1 antitrypsin ( Sự thiếu hụt AAT) là chắp vá, với một số khía cạnh là rõ ràng hợp lý và những khía cạnh khác vẫn còn âm u [2]. Có nhiều tài liệu cho rằng tốc độ suy giảm chức năng phổi phụ thuộc nhiều vào hút thuốc lá.

Bốn thập kỷ đầu đời

– Trong bốn thập kỷ đầu đời, rối loạn chức năng gan là mối đe dọa lớn đối với sức khỏe của những người bị ảnh hưởng, và rối loạn chức năng phổi ít được quan tâm hơn [79,8]. Trong nghiên cứu lớn nhất, đối tượng 9 PI * ZZ và 4 PI * SZ (khoảng 2% đã hút thuốc tại một thời điểm nào đó) có chức năng phổi bình thường trên phương pháp đo phế dung ở tuổi 3 [81], nhưng một số bằng chứng về khí phế thũng trên chụp cắt lớp vi tính lồng ngực ở tuổi 32 ở những người đã từng hút thuốc [82]. Theo dõi sau đó nhóm thuần tập này ở độ tuổi trung bình là 39 cho thấy một số ít người hút thuốc PI * ZZ có tỷ lệ mắc COPD cao hơn (67 phần trăm) so với những người chưa bao giờ hoặc trước đây hút thuốc (5 đến 8 phần trăm) [83]. (Xem “Các biểu hiện ngoài phổi của sự thiếu hụt alpha-1 antitrypsin”, phần ‘Bệnh gan’.)

Những thập kỷ sau

– Ngoài bốn thập kỷ đầu đời, lịch sử tự nhiên của các cá nhân bị thiếu AAT trầm trọng không rõ ràng hơn, và ước tính sống sót cho các đối tượng bị thiếu AAT nghiêm trọng khác nhau giữa các loạt, có lẽ là do sự khác biệt trong các quần thể nghiên cứu. Khả năng sống sót tương đối bình thường có thể xảy ra đối với những cá nhân không có triệu chứng không hút thuốc, mặc dù cần theo dõi lâu dài trong một nghiên cứu dựa trên quần thể để xác nhận [84,85]. Tiên lượng thuận lợi cho những người không hút thuốc phù hợp với kỳ vọng rằng nhiều người bị thiếu hụt trầm trọng không có triệu chứng và do đó không được chăm sóc y tế. Trong khi đó, khoảng 4% người lớn bị PI * ZZ bị tổn thương gan đáng kể về mặt mô học và xơ gan tại thời điểm tử vong. (Xem “Biểu hiện ngoài phổi của thiếu alpha-1 antitrypsin”, phần ‘Bệnh gan’.)

Tốc độ suy giảm chức năng phổi bị ảnh hưởng mạnh bởi hút thuốc lá. Các ước tính hiện có về sự suy giảm thể tích buộc phải thở ra hàng năm trong một giây (FEV 1 ) ở những người hút thuốc nằm trong khoảng từ thấp đến 42 đến cao là 317 mL mỗi năm, so với 44 đến 11 mL mỗi năm ở người không hút thuốc hoặc người đã từng hút thuốc [47,6,86-9]. Cơ quan đăng ký bệnh nhân bị thiếu hụt nghiêm trọng Alpha-1 Antitrypsin, một nghiên cứu đa trung tâm do NHLBI tài trợ trên 1129 bệnh nhân, đã phát hiện thấy sự sụt giảm FEV 1 hàng năm là 54 mL mỗi năm dựa trên các phép đo chức năng phổi tuần tự chất lượng cao [ 56,91]. Tỷ lệ suy giảm cao hơn (84 mL mỗi năm) ở những người tham gia với FEV 1 between 5 và 79 phần trăm dự đoán những người không được điều trị tăng cường. Các phát hiện tương tự đã được báo cáo bởi Chương trình Điều trị và Đánh giá Thiếu hụt Antitrypsin của Vương quốc Anh (ADAPT) [92].

Nhìn chung, khoảng 9% đối tượng bị thiếu hụt AAT trầm trọng hút thuốc sẽ phát triển khí phế thũng bằng X quang, so với 65 phần trăm người không hút thuốc [46]. Tỷ lệ tử vong ở những người thiếu AAT đã được báo cáo bằng cách sử dụng loạt trường hợp, nhưng không phải nghiên cứu dựa trên quần thể [45,6,91,93]:

● Tỷ lệ tử vong 37% được quan sát thấy trong 11 năm nghiên cứu theo dõi 246 thể đồng hợp tử PI * Z [45]. Hầu hết các trường hợp tử vong là do suy hô hấp (59%), với một số ít bệnh nhân (13%) không thể chống lại các biến chứng của bệnh gan.

● Một nghiên cứu tiếp theo thứ hai ( lên đến 7,2 năm) ghi nhận tỷ lệ tử vong hàng năm nhất quán 3 phần trăm trong số 1129 người đăng ký trong cơ quan đăng ký do NHLBI tài trợ [93]. Tỷ lệ sống sót tổng thể trong suốt thời gian nghiên cứu này là 82%. Hầu hết các trường hợp tử vong là do suy hô hấp hoặc bệnh gan (lần lượt là 72 và 1%). Tỷ lệ tử vong có liên quan chặt chẽ với chức năng phổi, và cao nhất ở những bệnh nhân có dự đoán FEV 1 <15% (36% so với 3% ở những bệnh nhân có FEV 1 dự đoán ≥5%) .

Các nghiên cứu từ Cơ quan Đăng ký Đan Mạch cho thấy rằng, ngoài FEV 1 , tình trạng hút thuốc và phương pháp xác minh (tức là, đối tượng đến sự chú ý của cơ quan đăng ký) ảnh hưởng đến khả năng sống sót [94-96].

● Tỷ lệ sống sót ở những người hút thuốc và những bệnh nhân có triệu chứng thấp hơn so với những người không có triệu chứng không hút thuốc [94,96]. Hơn nữa, những người không hút thuốc không có triệu chứng, những người thường được xác định là họ hàng của những người có triệu chứng thiếu AAT, có tỷ lệ sống sót tương đương với dân số Đan Mạch phù hợp với độ tuổi bình thường.

● The FEV 1 là yếu tố chính quyết định sự sống sót ở những người thiếu AAT, với tỷ lệ tử vong tăng theo cấp số nhân khi FEV 1 giảm xuống dưới 35 phần trăm giá trị dự đoán (hình 1). Ví dụ, tỷ lệ tử vong trong hai năm ở những người có giá trị FEV 1 là 15 phần trăm được dự đoán là gần 5 phần trăm [95].

Các thông số khác với FEV 1 đã được sử dụng để dự đoán tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân thiếu hụt AAT [97-11]. Ví dụ, mật độ phổi giảm khi được đánh giá bằng chụp cắt lớp vi tính lồng ngực (CT) có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong ở một nhóm 256 người thiếu AAT được theo dõi trong 5 năm tại một trung tâm duy nhất [98].

LIÊN KẾT HƯỚNG DẪN XÃ HỘI

– Các liên kết đến xã hội và các hướng dẫn do chính phủ tài trợ từ các quốc gia và khu vực được chọn trên khắp thế giới được cung cấp riêng biệt. (Xem “Liên kết hướng dẫn của Hiệp hội: Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính”.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

● Alpha-1 antitrypsin (được mã hóa bởi gen SERPINA1, MIM +174) là một thành viên của gia đình chất ức chế protease serpin. Nó bảo vệ các đường hô hấp dưới khỏi bị hư hại do các enzym phân giải protein, chẳng hạn như elastase. (Xem ‘kiểu hình AAT’ ở trên.)

● alen alpha-1 antitrypsin (AAT) bình thường là alen M. Hơn 15 biến thể alen đã được mô tả, trong đó biến thể thiếu hụt nghiêm trọng phổ biến nhất là alen Z. (Xem ‘Các kiểu hình AAT’ ở trên.)

● Thiếu AAT trầm trọng được biết là ảnh hưởng đến khoảng 1 người Mỹ. Tuy nhiên, thiếu hụt AAT (AATD) ít được nhận biết nghiêm trọng, thường là khoảng thời gian dài giữa triệu chứng đầu tiên và chẩn đoán. (Xem phần ‘Dịch tễ học’ ở trên.)

● Các biểu hiện lâm sàng của tình trạng thiếu AAT trầm trọng thường liên quan đến phổi (ví dụ: khí phế thũng khởi phát sớm), gan (ví dụ: xơ gan) và , hiếm khi là da (ví dụ, viêm mô da). (Xem phần “Biểu hiện lâm sàng” ở trên và “Biểu hiện ngoài phổi của sự thiếu hụt alpha-1 antitrypsin”.)

● Kiểm tra chức năng phổi thường cho thấy sự phát triển của giới hạn luồng khí, phù hợp với COPD. Trong số những người trưởng thành trung niên mắc AATD liên quan đến alen Z đồng hợp tử (PI * ZZ), thể tích thở ra cưỡng bức trung bình trong một giây (FEV 1 ) được dự đoán là giảm từ trung bình đến nghiêm trọng. Phổ biến là có thể đảo ngược một phần giới hạn luồng khí sau khi hít phải thuốc giãn phế quản. (Xem phần ‘Trình bày lâm sàng của bệnh phổi’ ở trên.)

● Khí phế thũng liên quan đến AATD thường cho thấy một hình thái X quang đặc trưng, ​​trong đó những thay đổi bóng nước nổi rõ ở đáy phổi hơn lúc tanh ấy áp dụng (hình 1). Tuy nhiên, những thay đổi về khí phế thũng có thể xuất hiện ở đỉnh hoặc phân bố lan tỏa ở khoảng một phần ba số bệnh nhân. (Xem phần ‘Trình bày lâm sàng của bệnh phổi’ ở trên.)

● Tất cả người lớn bị tắc nghẽn luồng khí dai dẳng trên phương pháp đo phế dung sau giãn phế quản nên được kiểm tra AATD. Các đặc điểm đặc biệt nên dẫn đến xét nghiệm thiếu hụt AAT bao gồm khí phế thũng ở một người trẻ tuổi (ví dụ: ≤45 tuổi), khí phế thũng ở người không hút thuốc hoặc hút thuốc tối thiểu, khí phế thũng đặc trưng bởi những thay đổi cơ bản chủ yếu trên X quang phổi, tiền sử gia đình bị khí phế thũng và / hoặc bệnh gan, viêm mô da hiện tại hoặc trước đây, và bệnh gan mãn tính không rõ nguyên nhân hiện tại hoặc trước đây (bảng 3). (Xem phần ‘Đánh giá và chẩn đoán’ ở trên.)

● Chẩn đoán thiếu AAT trầm trọng được thiết lập bằng cách chứng minh mức huyết thanh <11 micromol / L (khoảng 57 mg / dL ) kết hợp với xác nhận kiểu gen bị thiếu trầm trọng (bằng cách định kiểu gen được nhắm mục tiêu cho các biến thể phổ biến) hoặc kiểu hình (bằng cách tập trung đẳng điện [IEF]) (thuật toán 1). (Xem phần "Đánh giá và chẩn đoán" ở trên.)

• Các chiến lược kiểm tra tùy thuộc vào sở thích của địa phương; Việc kiểm tra đồng thời mức AAT trong huyết thanh và xác định kiểu gen mục tiêu được ưu tiên, nhưng xét nghiệm tuần tự là một phương pháp thay thế có thể chấp nhận được.

• Với sự thay đổi trong các xét nghiệm, những bệnh nhân có mức AAT huyết thanh <2 micromol / L (<1 mg / dL) nên được đánh giá thêm bằng cách xác định kiểu gen mục tiêu (ưu tiên) hoặc hội tụ đẳng điện.

• Giải trình tự gen đầy đủ được dành riêng cho những bệnh nhân có biểu hiện nghi ngờ lâm sàng cao và IEF hoặc IEF có định dạng gen được nhắm mục tiêu âm tính.

● Đối với những bệnh nhân có mức AAT thấp, nhưng không có biến thể I, S hoặc Z về kiểu gen hoặc kiểu hình, có thể cần giải trình tự DNA để đánh giá xem có vô hiệu hay không hoặc hiếm gặp khác thiếu alen. (Xem phần ‘Xét nghiệm trong phòng thí nghiệm’ ở trên.)

● Đối với bệnh nhân AATD, xét nghiệm chức năng phổi (ví dụ: đo phế dung trước và sau khi giãn phế quản, thể tích phổi, khả năng khuếch tán carbon monoxide) được sử dụng để đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh phổi và theo dõi sự tiến triển của bệnh. (Xem phần ‘Kiểm tra chức năng phổi’ ở trên.)

● Trong bốn thập kỷ đầu đời, rối loạn chức năng gan là mối đe dọa lớn đối với sức khỏe của những người bị ảnh hưởng và có thể biểu hiện thành mãn tính tăng men gan hoặc xơ gan. Bệnh gan cũng có thể phát triển ở tuổi trưởng thành. (Xem ‘Tiền sử tự nhiên’ ở trên và “Biểu hiện ngoài phổi của sự thiếu hụt alpha-1 antitrypsin”, phần “Nguy cơ và lịch sử tự nhiên”.)

● Ngoài 4 thập kỷ cuộc đời , những bệnh nhân bị thiếu AAT trầm trọng có tốc độ suy giảm chức năng phổi ngày càng nhanh, đặc biệt là khi hút thuốc lá và tiếp xúc với nghề nghiệp. Ước tính mức giảm FEV 1 hàng năm ở những người hút thuốc nằm trong khoảng từ thấp đến 42 đến cao nhất là 317 mL mỗi năm, so với 44 đến 11 mL mỗi năm ở những người không hút thuốc hoặc đã từng hút thuốc. (Xem ‘Lịch sử tự nhiên’ ở trên.)

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here