Các yếu tố phụ và sự tiến triển của bệnh thận mãn tính

0
17

GIỚI THIỆU

– Nhiều loại bệnh thận mãn tính (CKDs) tiến triển thành bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD), bao gồm viêm cầu thận mãn tính, bệnh thận do tiểu đường và bệnh thận đa nang. Mặc dù vấn đề cơ bản thường không thể được điều trị, nhưng các nghiên cứu sâu rộng trên động vật thí nghiệm và con người cho thấy rằng CKD tiến triển phần lớn có thể do các yếu tố thứ cấp đôi khi không liên quan đến hoạt động của bệnh ban đầu. Chúng bao gồm tăng huyết áp toàn thân và nội cầu thận, phì đại cầu thận, kết tủa canxi phosphat trong lòng thận, tăng lipid máu và thay đổi chuyển hóa prostanoid (bảng 1) [1-5].

Biểu hiện mô học chính của những nguyên nhân thứ phát này ở thận tổn thương là xơ cứng cầu thận phân đoạn khu trú, được gọi là FSGS thứ phát [2]. Do đó, tổn thương cầu thận và albumin niệu thường xảy ra khi suy thận tiến triển, ngay cả trong các bệnh lý ống thận nguyên phát như viêm thận bể thận mạn do bệnh thận trào ngược. (Xem “Xơ vữa cầu thận đoạn khu trú: Cơ chế bệnh sinh”, phần ‘Cơ chế bệnh sinh của FSGS thứ cấp’.)

Việc sử dụng thuốc ức chế men chuyển (ACE) hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin II để điều trị một số cơ chế phụ này và sự tiến triển của bệnh chậm được thảo luận riêng. (Xem “Liệu pháp hạ huyết áp và sự tiến triển của bệnh thận mãn tính không đái tháo đường ở người lớn”.)

CÁC CHỈ TIÊU LÂM SÀNG CỦA TIẾN TRÌNH ĐƯỢC YÊU CẦU

– Các đặc điểm lâm sàng liên quan đến việc mất chức năng thận nhanh chóng đã được được mô tả nhiều.

Các yếu tố chính bao gồm tăng albumin niệu, tăng huyết áp không kiểm soát, tăng đường huyết và chủng tộc da đen. (Xem “Tổng quan về quản lý bệnh thận mãn tính ở người lớn” và “Định nghĩa và phân giai đoạn bệnh thận mãn tính ở người lớn” và “Bệnh thận đái tháo đường: Sinh bệnh học và dịch tễ học”, phần “Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ”.)

Nhiều yếu tố nguy cơ khác đã được xác định bao gồm tiếp xúc với môi trường như chì, hút thuốc lá, tiểu đường, nồng độ glucose bất thường, hội chứng chuyển hóa, có thể một số thuốc giảm đau, béo phì và các yếu tố khác [5-15]. Tuy nhiên, sử dụng rượu có thể không làm tăng nguy cơ [11,16].

Một số yếu tố lâm sàng liên quan đến tăng tiến triển của CKD được thảo luận dưới đây. Những người khác được thảo luận chi tiết riêng. (Xem phần “Bệnh thận do chì và nhiễm độc thận liên quan đến chì”.)

INTRAGLOMERULAR HYPERTENSION VÀ GLOMERULAR HYPERTROPHY

– Tăng huyết áp nội cầu thận, do truyền áp lực hệ thống hoặc thông qua các quá trình cụ thể ở cầu thận, có thể có hại về lâu dài. Một minh họa ấn tượng về tầm quan trọng của áp lực tưới máu thận xuất phát từ quan sát của những bệnh nhân bị bệnh cầu thận (ví dụ, viêm cầu thận sau nhiễm khuẩn huyết hoặc bệnh thận do đái tháo đường) đồng thời bị hẹp động mạch thận một bên. Những bệnh nhân này có thể phát triển bệnh cầu thận một bên vì thận giảm tưới máu được bảo vệ tương đối (hình 1) [17,18].

Sự gia tăng áp lực nội cầu đã được chứng minh trên nhiều mô hình động vật bị suy thận tiến triển liên quan đến sự gia tăng bù trừ trong quá trình lọc ở các nephron được bảo tồn (gọi là tăng lọc cầu thận); các nghiên cứu gián tiếp gợi ý rằng một phản ứng tương tự cũng xảy ra ở người [19]. Ít nhất ba yếu tố góp phần vào những thay đổi này trong huyết động học của thận [2,2]:

● Đáp ứng bù trừ khi mất nephron trong nỗ lực duy trì tổng mức lọc cầu thận (GFR). Nguy cơ của việc cắt bỏ thận một bên, cũng như khi hiến thận, cũng được thảo luận ở những nơi khác. (Xem “Xơ vữa cầu thận đoạn khu trú: Cơ chế bệnh sinh”, phần ‘Cơ chế bệnh sinh của FSGS thứ phát’.)

● Giãn mạch thận nguyên phát như xảy ra ở bệnh đái tháo đường và các rối loạn khác. (Xem “Cơ chế tăng lọc cầu thận trong bệnh đái tháo đường”.)

● Thích ứng bù trừ với việc giảm tính thấm của thành mao mạch cầu thận đối với các chất hòa tan nhỏ và nước [21] . Việc giảm GFR được giảm thiểu trong điều này bằng cách tăng áp suất nội cầu, một phản ứng có thể được thực hiện qua trung gian giảm lưu lượng đến điểm vàng và sau đó kích hoạt phản hồi cầu thận (hình 1) [22-24].

Kích thước cầu thận tăng bù cũng có thể xảy ra ở những cơ sở này [25]. Sự thay đổi này có thể góp phần vào tổn thương cầu thận do lôngsức ép thành mạch ngày càng tăng của cô ấy.

Cơ chế mà tăng áp và phì đại cầu thận gây ra tổn thương cầu thận chưa được hiểu đầy đủ vì nhiều yếu tố có thể liên quan [2,26]:

● Tổn thương trực tiếp tế bào nội mô , tương tự như do tăng huyết áp toàn thân.

● Sự gia tăng sức căng của thành và tăng đường kính cầu thận có thể gây ra sự tách rời của các tế bào biểu mô cầu thận khỏi thành mao mạch cầu thận [2,4, 27]. Những khu vực trọng tâm của sự bóc mòn cho phép gia tăng lưu lượng nước và chất hòa tan; tuy nhiên, các đại phân tử lưu thông rất lớn (như immunoglobulin M [IgM] và fibrinogen và các chất chuyển hóa bổ thể) không thể vượt qua màng đáy cầu thận và bị giữ lại trong khoang dưới nội mô [27]. Sự tích tụ đặc trưng của các chất lắng đọng “hyaline” này có thể dần dần thu hẹp lòng mao mạch, do đó làm giảm tưới máu và lọc ở cầu thận.

● Sự căng thẳng gia tăng lên các tế bào trung bì có thể kích thích chúng sản sinh ra cytokine và nhiều chất nền ngoại bào hơn [26,28,29]. Sự mở rộng trung gian tiếp theo có thể lấn sâu hơn vào diện tích bề mặt mao mạch. Sự giải phóng các cytokine như yếu tố tăng trưởng biến đổi-beta (TGF-beta) và các dạng đồng dạng của yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu cũng có thể góp phần vào tổn thương cầu thận, một phần bằng cách làm trung gian cho sự gia tăng tổng hợp ma trận [28,3,31].

Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy TGF-beta có thể góp phần tạo ra ma trận và sự phát triển của chứng xơ cứng cầu thận trong nhiều loại bệnh thận. Như đã chứng minh trên mô hình động vật, việc hạ áp suất cầu thận bằng thuốc ức chế men chuyển (ACE) ngăn chặn sự gia tăng biểu hiện gen cytokine và có thể dẫn đến thoái triển xơ vữa cầu thận nếu ít hơn 5% cầu thận bị ảnh hưởng [25,28, 32]. (Xem “Xơ vữa cầu thận đoạn tiêu điểm: Cơ chế bệnh sinh”, phần ‘Cơ chế bệnh sinh của FSGS thứ phát’ và “Liệu pháp hạ huyết áp và sự tiến triển của bệnh thận mãn tính: Các nghiên cứu thực nghiệm”, phần “Các tác dụng khác của thuốc ức chế men chuyển”.)

CÁC YẾU TỐ THỨ HAI KHÁC

– Việc xác nhận vai trò gây bệnh của các yếu tố phụ này có khả năng quan trọng vì một số có thể được điều trị, có thể cải thiện tiên lượng. Hạn chế protein trong khẩu phần ăn và sử dụng thuốc hạ huyết áp (đặc biệt là thuốc chẹn hệ thống renin angiotensin [tức là thuốc ức chế men chuyển [ACE] hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin [ARB]) đã được nghiên cứu rộng rãi nhất và được thảo luận riêng. (Xem “Khuyến nghị về chế độ ăn uống cho bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính không chạy thận” và “Liệu pháp hạ huyết áp và sự tiến triển của bệnh thận mãn tính không đái tháo đường ở người lớn”.)

Ngoài tầm quan trọng tiềm tàng của tăng huyết áp nội cầu thận và phì đại cầu thận, các yếu tố sau cũng có thể góp phần vào tổn thương thận thứ phát [1].

Albumin niệu

– Chỉ riêng sự hiện diện của albumin niệu (> 3 mg / ngày) có thể góp phần vào sự tiến triển của bệnh [33-36] . Các cơ chế được đề xuất bao gồm nhiễm độc trung bì, quá tải và tăng sản ống thận, độc tính từ các hợp chất được lọc cụ thể như transferrin / sắt và axit béo liên kết với albumin, và cảm ứng các phân tử tiền viêm như protein-1 hóa trị đơn bào (MCP) và các cytokine gây viêm [33,37 -41]. (Xem phần ‘Xơ hóa mô kẽ ống thận’ bên dưới.)

Có nhiều chiến lược khác nhau để giảm albumin niệu, và giảm albumin niệu ở bệnh nhân CKD có liên quan đến sự tiến triển chậm hơn của mất chức năng thận [42]. Một số chiến lược làm giảm albumin niệu đã được chứng minh là làm chậm sự tiến triển, chẳng hạn như thuốc ức chế men chuyển và ARB, thuốc ức chế natri-glucose cotransporter 2 (SGLT2) và có thể là chất chủ vận thụ thể glucagon-like peptide 1 (GLP-1). (Xem “Liệu pháp hạ huyết áp và sự tiến triển của bệnh thận mãn tính không đái tháo đường ở người lớn” và “Điều trị bệnh thận do đái tháo đường”.)

Các phương pháp điều trị khác có thể làm giảm albumin niệu không được chứng minh là làm chậm tiến triển. Chúng bao gồm pentoxifylline, một chất ức chế phosphodiesterase có đặc tính chống viêm và điều hòa miễn dịch [43,44], và thiazolidinediones [45,46].

Mặc dù the sử dụng thuốc đối kháng canxi nondihydropyridine ở bệnh nhân tăng huyết áp có thể làm giảm albumin niệu và giảm huyết áp, chúng không có thêm lợi ích nào đối với kết quả thận ngoài việc giảm huyết áp [47].

Tổn thương tế bào nuôi hoặc mất

– Các thay đổi trong chức năng của tế bào podocyte có thể liên quan đến albumin niệu. Hơn nữa, mất tế bào podocyte thông qua quá trình apoptosis có thể quan trọng trong sự phát triển của bệnh xơ cứng cầu thận, cả trong xơ cứng cầu thận đoạn khu trú nguyên phát và thứ phát (FSGS) [48-53].

Xơ hóa ống dẫn trứng

– Tất cả các dạng bệnh thận mãn tính đều có liên quan đến tổn thương mô kẽ rõ rệt (giãn ống thận, xơ hóa mô kẽ), ngay cả khi quá trình chính là bệnh cầu thận [54,55] . Hơn nữa, mức độ của bệnh mô ống dẫn trứng là một yếu tố dự báo tốt hơn về mức lọc cầu thận (GFR) và tiên lượng lâu dài hơn là mức độ nghiêm trọng của tổn thương cầu thận trong hầu hết các bệnh cầu thận tiến triển mãn tính, bao gồm bệnh thận IgA, bệnh thận màng, viêm cầu thận tăng sinh màng, và viêm thận lupus [55-6]. Trong những trường hợp này, có thể bệnh mô kẽ ống dẫn trứng gây teo và / hoặc tắc nghẽn ống dẫn trứng, cuối cùng dẫn đến mất thận.

Cơ chế phát triển xơ hóa mô ống dẫn trứng chưa được hiểu đầy đủ. Nó có thể liên quan đến sự hiếm gặp của các mạch phúc mạc do thiếu oxy hoặc các kích thích kháng nguyên khác, cộng với việc sản xuất các cytokine tiền viêm bởi các tế bào biểu mô ống [61]. Các cytokine này thúc đẩy sự tích tụ tế bào viêm và nguyên bào sợi ở thận [61]. Sự xâm nhập vào thận bởi đại thực bào và tế bào lympho T (và có lẽ cả tế bào giống nguyên bào sợi có nguồn gốc từ tủy xương) [3,62-69] và sự bắt giữ chu kỳ tế bào pha G2 / M của các tế bào biểu mô ống gần [7] có thể điều chỉnh yếu tố tăng trưởng biến đổi -beta (TGF-beta) và các cytokine tiền xơ khác là trung tâm của sự phát triển của quá trình này.

Các yếu tố khác có thể góp phần bao gồm lắng đọng canxi-photphat và nhiễm toan chuyển hóa với sự tích tụ amoniac kẽ thứ phát [3,71]. (Xem phần ‘Giữ lại photphat’ bên dưới và ‘Nhiễm toan chuyển hóa và tăng sản xuất amoni’ bên dưới.)

Angiotensin II

– Các tác động phi hóa học của angiotensin II dường như cũng góp phần vào sự phát triển của các mô kẽ xơ hóa, qua trung gian một trong các thụ thể angiotensin II loại 1 có trong cầu thận [72]. Các nghiên cứu trên động vật đã gợi ý rằng việc kích hoạt thụ thể angiotensin II loại 1B, phần lớn giới hạn ở cầu thận, nhưng không phải loại 1A, có thể đẩy nhanh tổn thương thận [73]. Hiệu ứng này có thể do sự tạo ra các yếu tố tiền nguyên bào như TGF-beta, yếu tố tăng trưởng mô liên kết, yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), và các chemokine khác [74]. Hỗ trợ thêm cho vai trò này được cung cấp bởi phát hiện ra rằng sự biểu hiện của thụ thể angiotensin II loại 1 trong tế bào vỏ có liên quan đến FSGS [75]. Cũng có vẻ như renin có thể dẫn đến sự gia tăng TGF-beta qua trung gian thụ thể, độc lập với angiotensin II [76].

Hoạt động của angiotensin II cũng có thể được trung gian qua các thụ thể EGF, có mặt xuyên suốt nephron và khi được kích thích, thúc đẩy tăng sinh tế bào và sản xuất collagen thông qua TGF-alpha, EGF và các yếu tố tăng trưởng khác [77,78]. Trong các mô hình thực nghiệm, truyền angiotensin II gây xơ cứng cầu thận và teo ống thận. Tác dụng này không thấy ở những con chuột thiếu thụ thể EGF hoặc TGF-alpha, và sự ức chế dược lý của angiotensin II đã ngăn ngừa những tổn thương thận này.

Angiotensin II cũng tham gia vào việc tuyển dụng các tế bào viêm qua trung gian cytokine và chemokine. thận [72].

Quá trình miễn dịch

– Cũng có bằng chứng cho thấy quá trình miễn dịch hoạt động có liên quan đến các cầu thận, bắt đầu sớm trong quá trình bệnh và trong một số trường hợp , là phần mở rộng của tình trạng viêm ở cầu thận [55,62,63,79-81]. Ví dụ, sự giải phóng các cytokine do hoạt hóa miễn dịch gây ra dẫn đến sự điều hòa của phân tử kết dính gian bào-1 (ICAM-1) trên tế bào nội mô mao mạch; ICAM-1 sau đó có thể liên kết với kháng nguyên liên kết chức năng tế bào lympho-1 (LFA-1), một thụ thể trên các tế bào T đã được hoạt hóa, dẫn đến sự kết dính của tế bào T và sau đó di chuyển vào kẽ [82]. Trong một số mô hình thực nghiệm của bệnh thận, corticosteroid hoặc liệu pháp ức chế miễn dịch khác có thể cải thiệnlàm lành tổn thương mô kẽ (không ảnh hưởng đến tổn thương cầu thận) [83-86]. (Xem phần “Sự kết dính bạch cầu-nội mô trong cơ chế bệnh sinh của viêm”.)

Việc buôn bán và lắng đọng protein lọc dư thừa có thể là một trong những mối liên hệ giữa tổn thương cầu thận ban đầu và sự phát triển của bệnh mô ống dẫn trứng miễn dịch. Mối tương quan giữa các phát hiện bệnh lý này đã được kiểm tra trên các mô hình động vật khác nhau về bệnh thận, bao gồm thận sót và viêm thận Heymann thụ động [87]. Ngay sau khi bắt đầu bị tổn thương thận ở chuột bị cả hai rối loạn, tập hợp protein (bao gồm albumin và globulin miễn dịch) tích tụ tại các vị trí cụ thể trong ống lượn gần; sau đó, thâm nhiễm chỉ được phát hiện tại hoặc xung quanh các ống chứa các protein này. Mặc dù tình trạng viêm kẽ trở nên phân bố không đều hơn theo thời gian, mối quan hệ sớm giữa các ổ viêm và sự lắng đọng protein ở ống lượn gần vẫn tồn tại ở một mức độ nào đó. Mức độ tăng cường của osteopontin (chất hóa trị tế bào tạo máu được biểu hiện bởi các tế bào ống bị ảnh hưởng), chemokine và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu có thể là một số chất trung gian cơ bản gây ra các tổn thương viêm [88].

Trong mô hình thận còn sót lại , sử dụng một chất ức chế men chuyển ngăn ngừa sự lắng đọng protein trong ống thận; điều này hạn chế sự tích tụ ở ống thận của các thành phần bổ thể và immunoglobulin G (IgG), do đó cải thiện tình trạng viêm mô kẽ [89]. Nhiều mô hình động vật bổ sung hỗ trợ thêm mối liên hệ giữa albumin niệu với tình trạng viêm và tổn thương qua trung gian bổ thể [9,91]. Việc bổ sung chất ức chế miễn dịch, mycophenolate mofetil, vào chất ức chế ACE (hoặc chất đối kháng thụ thể angiotensin II) tiếp tục làm giảm thâm nhập tế bào tạo máu tổng thể và albumin niệu [92-94].

Bệnh viêm đang diễn ra có thể được gợi ý bởi tăng mức độ của dấu hiệu viêm, có thể liên quan đến sự tiến triển của bệnh thận. Ví dụ, trong số gần 6 bệnh nhân lớn tuổi, nồng độ protein phản ứng C, yếu tố VII, fibrinogen và các chất chỉ điểm khác cao hơn có liên quan đến sự gia tăng nồng độ creatinin huyết thanh và giảm GFR ước tính (eGFR) trong thời gian theo dõi. trong bảy năm [95]. Không có cách tiếp cận đồng thuận để đánh giá mức độ nghiêm trọng của tình trạng viêm ở những người bị bệnh thận. (Xem phần “Chất phản ứng giai đoạn cấp tính”.)

Liệu pháp điều trị hiệu quả đối với tình trạng viêm thận đang diễn ra có thể không ngăn ngừa sẹo tiến triển nếu chấn thương nghiêm trọng đã xảy ra. Trong bối cảnh này, việc chữa lành có thể liên quan đến xơ hóa mô kẽ, một phần qua trung gian giải phóng các cytokine và / hoặc siêu lọc cầu thận của các yếu tố tăng trưởng, đặc biệt là tăng TGF-beta và mức protein-1 monocyte, hoặc giảm biểu hiện của hình thái xương họ protein (BMP) / GDP [55,96-13]. BMP can thiệp vào các quá trình sinh nguyên bào trong tế bào biểu mô ống (ví dụ, giảm các cytokine tiền viêm, tiết yếu tố tăng trưởng và tiết TGF-beta) và làm giảm sự biến đổi biểu mô thành trung mô, góp phần tích tụ nguyên bào sợi và xơ hóa [13-15].

Các hoạt động của họ BMP được thúc đẩy bởi một protein giống kielin / chordin (KCP) mới được phát hiện, hoạt động như một protein bẫy phối tử để tăng cường liên kết của BMP-7 với thụ thể của nó. Sự vắng mặt của KCP có liên quan đến sự gia tăng rõ rệt xơ hóa mô kẽ thận trong các mô hình bệnh thận ở trẻ em [16].

Các liệu pháp nhắm mục tiêu

– Những quan sát này cho thấy rằng các biện pháp nhằm ngăn chặn sự phát triển của xơ hóa mô kẽ có thể có hiệu quả trong điều trị bệnh mô kẽ ống dẫn trứng tiến triển [17-12]. Ví dụ, thuốc ức chế men chuyển và thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II có thể có vai trò chống xơ hóa ngoài tác dụng hạ huyết áp và hạ đạm được chấp nhận của chúng [115].

Ngoài ra, sau đây là một số loại thuốc đã được đánh giá trong thực nghiệm mô hình bệnh thận mãn tính. Các loại thuốc này có các cơ chế hoạt động được đề xuất khác nhau đối với hoạt động chống xơ sợi của chúng, bao gồm ức chế TGF-beta và các cytokine tiền viêm khác:

● Pirfenidone [17,121]

● BX471, một chất đối kháng với thụ thể chemokine CCR-1 [18,19]

● Yếu tố tăng trưởng tế bào gan [99,113,114,116]

● Chất chủ vận peroxisome tăng sinh thụ thể-gamma (PPAR-gamma) pioglitazone [118]

● Rapamycin [119,12,122]

Tuy nhiên,những tác nhân này đã không được chứng minh là cải thiện kết quả lâm sàng ở người bị CKD.

Tăng lipid máu

– Tăng lipid máu thường gặp ở bệnh nhân CKD, đặc biệt là những người mắc hội chứng thận hư. (Xem phần “Bất thường về lipid trong hội chứng thận hư”.)

Ngoài việc đẩy nhanh sự phát triển của xơ vữa động mạch hệ thống, các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy rằng nồng độ lipid cao cũng có thể thúc đẩy sự tiến triển của bệnh thận.

Giữ lại phốt phát

– Xu hướng giữ lại phốt phát là một vấn đề sớm của bệnh thận, bắt đầu ngay khi GFR bắt đầu giảm. (Xem “Tổng quan về bệnh thận mãn tính-rối loạn khoáng chất và xương (CKD-MBD)”.).

Ngoài việc thúc đẩy bệnh xương, thừa phosphate cũng có thể góp phần vào sự tiến triển của CKD [3,123,124]. Nồng độ phốt pho trong huyết thanh cao hơn có liên quan đến nguy cơ tiến triển nặng hơn. Trong một nghiên cứu quan sát trên 985 bệnh nhân được theo dõi trong thời gian trung bình hai năm, tỷ lệ nguy cơ được điều chỉnh đối với việc tăng gấp đôi creatinin huyết thanh là 1,3 cho mỗi lần tăng 1 mg / dL (0,33 micromol / L) phốt pho huyết thanh [123]. Mối quan hệ tương tự cũng được ghi nhận đối với sản phẩm canxi-phốt pho.

Một cơ chế gây bệnh tiềm ẩn có thể là sự kết tủa canxi phốt phát trong kẽ thận [125], có thể bắt đầu phản ứng viêm, dẫn đến xơ hóa mô kẽ và teo ống thận. [3].

Những quan sát này không chứng minh được mối quan hệ nguyên nhân – kết quả và không có dữ liệu đề cập đến vai trò có thể có của việc cải thiện kiểm soát canxi và phốt pho trong việc làm chậm sự tiến triển của CKD. Tuy nhiên, có những lý do khác để kiểm soát phốt pho huyết thanh ở bệnh nhân CKD. (Xem phần “Quản lý tăng phosphat máu ở người lớn bị bệnh thận mãn tính”.)

Aldosterone

– Aldosterone, dù có nguồn gốc tại chỗ hay toàn thân, có thể góp phần vào tổn thương thận tiến triển do hậu quả của kích thích thụ thể mineralocorticoid dư thừa [126]. Ở các mô hình động vật bị bệnh thận, sự kích thích thụ thể mineralocorticoid dẫn đến tái tạo mạch máu và xơ hóa thận. Ngoài ra, aldosterone góp phần vào quá trình tăng lọc ở cầu thận bằng cách kích hoạt các thụ thể mineralocorticoid ở điểm vàng, sau đó ức chế phản hồi tubuloglomerular [127]. Ức chế men chuyển hoặc phong tỏa thụ thể angiotensin II không bảo vệ thận tối ưu khỏi tác dụng mineralocorticoid trực tiếp này. (Xem ‘Tăng huyết áp nội cầu thận và phì đại cầu thận’ ở trên và “Liệu pháp hạ huyết áp và sự tiến triển của bệnh thận mãn tính không đái tháo đường ở người lớn”.)

Một số nghiên cứu cho thấy việc sử dụng thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid có thể bảo vệ chống lại sự tiến triển suy thận [126,128,129]. Trong một nghiên cứu không kiểm soát, spironolactone được dùng trong 8 tuần làm giảm albumin niệu (từ 2 đến 1 gam mỗi ngày), với albumin niệu tăng sau khi ngừng điều trị [128]. Tuy nhiên, spironolactone làm giảm GFR (57 đến 53 mL / phút / 1,73 m 2 ) và tăng nồng độ kali (4,4 đến 4,8 mEq / L), quay trở lại mức tiền xử lý khi chấm dứt thuốc. Các phát hiện tương tự cũng được mô tả trong các nghiên cứu ngẫu nhiên về bệnh nhân bị bệnh thận do đái tháo đường týp 1 và 2 [129,13].

Cần phải nghiên cứu thêm để hiểu rõ hơn về vai trò của những tác nhân này, nếu có. Nguy cơ gây tăng kali huyết trong bệnh cảnh CKD, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị bệnh thận do đái tháo đường, có thể hạn chế việc sử dụng thuốc đối kháng aldosterone. Tuy nhiên, một số chất trao đổi cation đường tiêu hóa, chẳng hạn như patiromer và zirconium cyclosilicate, được dung nạp tốt và có thể làm giảm sự gia tăng kali huyết thanh, do đó cho phép sử dụng các chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid [131]. (Xem “Điều trị và phòng ngừa tăng kali máu ở người lớn”, phần “Chất trao đổi cation đường tiêu hóa”.)

Thay đổi chuyển hóa prostanoid

– Sản xuất prostaglandin ở cầu thận có xu hướng tăng lên trong bệnh cầu thận [ 132]. Đáp ứng này có thể đại diện cho một sự thích ứng nội thận thích hợp vì quá trình giãn mạch thận sau đó giúp duy trì GFR trong trường hợp giảm tính thấm mao mạch cầu thận thường rõ rệt, do bệnh cơ bản gây ra [21]. Sự thích ứng này bị đảo ngược bởi thuốc chống viêm không steroid (NSAID), dẫn đến co mạch thận và giảm áp lực nội cầu sau đó [132]. Những thay đổi này với NSAID được biểu hiện trên lâm sàng bằng cách giảmGFR (thường khoảng 2 phần trăm) và bài tiết protein (thường hơn 5 phần trăm) ở nhiều bệnh nhân bị bệnh cầu thận mãn tính [133-135]. Tuy nhiên, việc sử dụng NSAID có thể dẫn đến tăng kali máu và giảm GFR rõ rệt ở bệnh nhân CKD.

Nhiễm toan chuyển hóa và tăng sản xuất amoni

– Khi số lượng nephron hoạt động giảm, mỗi nephron còn lại nephron bài tiết nhiều axit hơn (chủ yếu là amoni). Sự tích tụ cục bộ của amoniac có thể trực tiếp kích hoạt bổ thể, dẫn đến tổn thương mô kẽ thứ cấp (ít nhất là ở động vật thí nghiệm) [71]. Mặt khác, đệm axit bằng liệu pháp kiềm sẽ ngăn chặn sự gia tăng sản xuất amoni và giảm thiểu tổn thương thận [71].

Tác dụng bảo vệ thận có thể có của liệu pháp kiềm ở bệnh nhân CKD được trình bày ở phần khác. (Xem “Cơ chế bệnh sinh, hậu quả và điều trị nhiễm toan chuyển hóa trong bệnh thận mãn tính”, phần “Làm chậm tiến triển của bệnh thận mạn tính”.)

Natri bicarbonat thường được ưu tiên hơn natri citrat trong bệnh thận mạn tính vì citrat dẫn đến tăng đáng kể sự hấp thụ nhôm ở ruột, có thể thúc đẩy sự phát triển của độc tính nhôm [136]. Điều này có thể ít được quan tâm hiện nay vì việc sử dụng lâu dài các thuốc kháng axit có chứa nhôm để gắn kết với phosphate trong chế độ ăn uống là không phổ biến. Tác dụng của citrate có thể được trung gian bằng cách giữ cho nhôm hòa tan (thông qua sự hình thành nhôm citrate) và bằng cách liên kết canxi trong lòng ruột; sự sụt giảm canxi tự do sau đó có thể dẫn đến tăng tính thẩm thấu của các điểm nối chặt chẽ giữa các tế bào và tăng khả năng hấp thụ nhôm thụ động [137]. (Xem “Cơ chế bệnh sinh, hậu quả và điều trị nhiễm toan chuyển hóa trong bệnh thận mãn tính”.)

Tăng acid uric máu

– Tăng acid uric máu có thể phát triển ở bệnh nhân CKD do giảm bài tiết acid uric qua nước tiểu . Người ta đề xuất rằng tăng acid uric máu có thể góp phần vào bệnh tiến triển, một phần do giảm tưới máu thận do kích thích tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu hướng tâm [138-141]. Tuy nhiên, hầu hết các dữ liệu đều ủng hộ khái niệm rằng axit uric không có vai trò nhân quả đối với các bệnh về thận và tim mạch, mà là một dấu hiệu nguy cơ, cho thấy nguy cơ cao hơn nếu tăng cao [142].

Nhiều nghiên cứu quan sát đã báo cáo rằng nồng độ axit uric trong huyết tương hoặc huyết thanh cao hơn có liên quan đến tăng nguy cơ phát triển bệnh thận mạn tính (ở những người không mắc bệnh thận mạn tính lúc ban đầu) và tốc độ suy giảm chức năng thận nhanh hơn (ở những người đã có bệnh thận mạn tính từ trước) [141,143-147].

Tuy nhiên, dữ liệu chất lượng cao hơn cho thấy mối liên quan này không phải là quan hệ nhân quả và liệu pháp hạ urat không phải là chiến lược hiệu quả rõ ràng để ngăn ngừa CKD hoặc làm chậm sự tiến triển của bệnh:

● Trong một Phân tích tổng hợp 217 Cochrane trên 12 thử nghiệm và 1187 cá nhân, liệu pháp hạ urat không có ảnh hưởng đáng kể đến sự thay đổi chức năng thận, ESKD hoặc tử vong trong hai năm [148].

● Trong một thử nghiệm tiếp theo, 53 người lớn mắc bệnh tiểu đường loại 1 và bệnh thận do tiểu đường được phân ngẫu nhiên cho allopurinol hoặc placeb o; tuổi trung bình của dân số là 51 tuổi, GFR trung bình đo được (với iohexol) là 68 mL / phút / 1,73 m 2 , và hầu hết bệnh nhân có albumin niệu tăng vừa phải [149]. Nồng độ axit uric giảm từ 6,1 xuống 3,9 mg / dL (từ 363 xuống 232 micromol / L) khi điều trị bằng allopurinol và không thay đổi với giả dược. Sau 3 năm, allopurinol không ảnh hưởng đến sự thay đổi GFR đo được, nhưng làm tăng 4% bài tiết albumin trong nước tiểu và làm tăng tỷ lệ biến cố tim mạch tử vong hoặc không tử vong (5,6 so với 2,4%).

● Trong thử nghiệm thứ hai tiếp theo, 363 người lớn mắc bệnh thận mạn nặng hơn (eGFR trung bình 32 mL / phút / 1,73 m 2 , tỷ lệ albumin-trên-creatinine nước tiểu trung bình là 717 mg / g) được phân ngẫu nhiên vào allopurinol hoặc giả dược và theo dõi trong hai năm [15]. Nồng độ axit uric giảm từ 8,2 xuống 5,1 mg / dL (488 đến 33 micromol / L) ở nhóm dùng allopurinol và không thay đổi ở nhóm dùng giả dược. Allopurinol không làm chậm tiến trình suy giảm eGFR (giảm 3 mL / phút / 1,73 m 2 hàng năm ở mỗi nhóm); kết quả tổng hợp của việc giảm 4% eGFR, ESKD hoặc tử vong xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm allopurinol (35 so với 28%), nhưng điều này không có ý nghĩa thống kê.

● Một nghiên cứu ngẫu nhiên lớn của Mendel với gần 8 người, các cá nhân nhận thấy rằng các yếu tố di truyền quyết định hnồng độ axit uric huyết thanh cao hơn không liên quan đến sự phát triển của bệnh thận mạn [151].

Thiếu máu – Thiếu máu tiến triển, phần lớn do thiếu hụt erythropoietin, là một biến chứng phổ biến của bệnh thận tiến triển. Mối quan hệ giữa việc điều chỉnh thiếu máu bằng erythropoietin và ảnh hưởng của nó đối với sự tiến triển của suy thận được trình bày riêng biệt. (Xem phần “Điều trị thiếu máu trong bệnh thận mãn tính không chạy thận”.)

Chất độc nội sinh và ngoại sinh

– Lọc máu động vật không có máu bị xơ cứng cầu thận bảo tồn GFR và làm chậm tốc độ tổn thương cầu thận thêm [152]. Quan sát này cho thấy rằng việc giữ lại các chất độc siêu lọc trong quá trình bệnh thận tiến triển góp phần vào tổn thương cầu thận thứ phát. Điều này có thể xảy ra như thế nào vẫn chưa rõ ràng.

Tiếp xúc với dung môi hữu cơ có thể làm tăng sự tiến triển của bệnh viêm cầu thận [153]. Nếu có, cơ chế gây bệnh vẫn chưa được biết rõ.

Độc tính của sắt

– Tính thấm cầu thận tăng có thể dẫn đến việc lọc phức hợp sắt-transferrin bình thường không lọc. Sự phân ly của phức hợp này trong lòng ống dẫn đến giải phóng sắt tự do, có thể thúc đẩy tổn thương ống thận bằng cách thúc đẩy sự hình thành các gốc hydroxyl [154].

Glucocorticoids

– Tăng sản xuất glucocorticoid có thể đẩy nhanh sự tiến triển của CKD [155,156]. Một nghiên cứu không phân loại đã cố gắng đánh giá hiệu quả của việc ức chế tổng hợp cortisol nội sinh bằng cách sử dụng kết hợp ketoconazole (một tác nhân được biết là ức chế sản xuất cortisol) và prednisone liều thấp (để ngăn chặn tăng giải phóng hormone vỏ thượng thận [ACTH]) ở những bệnh nhân có nhiều nguyên nhân Suy thận [156]. Việc điều trị làm chậm tiến trình điều trị (được đánh giá bằng những thay đổi trong GFR) ở một số, nhưng không phải tất cả, bệnh nhân.

Hiệu quả và độ an toàn của phương pháp này phải được đánh giá theo cách có kiểm soát trên một số lượng lớn bệnh nhân.

CÁC YẾU TỐ DI TRUYỀN

– Một số yếu tố di truyền (ví dụ: đa hình nucleotide đơn và các gen điều chỉnh) có thể ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch, viêm, xơ hóa và xơ vữa động mạch, có thể góp phần làm tiến triển nhanh hơn của CKD [157,158]. Bằng chứng gián tiếp ủng hộ các yếu tố này có thể được tìm thấy trong phân nhóm gia đình của bệnh thận giai đoạn cuối do mọi nguyên nhân (ESKD), với khoảng 1/4 bệnh nhân lọc máu có họ hàng với ESKD [159]. Điều này phù hợp với giả thuyết rằng các bệnh thận thông thường và sự tiến triển thành ESKD bị ảnh hưởng bởi sự di truyền của các gen cụ thể.

Đối với các gen cụ thể, apolipoprotein E (ApoE) đa hình có thể làm thay đổi nguy cơ mắc bệnh xơ vữa động mạch và do đó tiến triển của CKD. Alen ApoE epsilon-2 có liên quan đến nồng độ lipoprotein và triglycerid cao, trong khi alen ApoE epsilon-4 có liên quan đến việc tăng nồng độ lipoprotein mật độ cao (HDL) và thấp hơn triglycerid. Trong một phân tích thứ cấp về Nghiên cứu nguy cơ xơ vữa động mạch trong cộng đồng trên 14,52 bệnh nhân với thời gian theo dõi trung bình là 14 năm, những cá nhân có alen ApoE epsilon-4 (hiện diện trong 3%) đã giảm 15% nguy cơ tiến triển CKD so với các cá thể có alen ApoE epsilon-3 (chiếm 9%) [16]. Nguy cơ với alen ApoE epsilon-2 không khác biệt đáng kể so với ApoE epsilon-3.

Hồ sơ biểu hiện gen trong thận có thể giúp xác định các yếu tố tiên lượng phân tử trong bệnh thận mãn tính. Chiến lược này được đánh giá ở chín thận người thận ứ nước và ba thận người kiểm soát, trong đó kính hiển vi ánh sáng cho thấy tình trạng viêm rõ rệt (bốn thận), xơ hóa (năm), hoặc mô thận bình thường (ba vùng không bị ảnh hưởng từ khối u thận) [161]. Sự điều hòa khác biệt của bảy trong số chín gen đã được quan sát thấy trong thận bị viêm hoặc xơ; Bệnh thận tiến triển và ổn định cũng có thể được phân biệt bằng các biến thể trong biểu hiện của các gen này.

Apo A 1 dự đoán rõ ràng sự phát triển sớm hơn của CKD ở người Mỹ gốc Phi [162].

Trong tương lai , xét nghiệm di truyền và phân tích phân tử mẫu sinh thiết thận (và / hoặc nước tiểu) có thể cung cấp thông tin tiên lượng hữu ích.

TÓM TẮT

● Tiến triển của thận mãn tính bệnh (CKD) đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD) phần lớn có thể do các yếu tố thứ phát không liên quan đến bệnh ban đầu. Chúng bao gồm tăng huyết áp toàn thân và nội cầu thận, tăng huyết áp cầu thậncúp, sự kết tủa canxi photphat trong tuyến thượng thận, tăng lipid máu và thay đổi chuyển hóa prostanoid. Biểu hiện mô học chính của những nguyên nhân thứ phát gây tổn thương thận này là xơ cứng cầu thận phân đoạn khu trú, được gọi là FSGS thứ phát. (Xem phần “Giới thiệu” ở trên.)

● Các đặc điểm lâm sàng dự đoán mức lọc cầu thận (GFR) giảm nhanh hơn bao gồm albumin niệu nhiều hơn, huyết áp cao hơn, chủng tộc da đen, huyết thanh thấp hơn cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL) và mức độ transferrin huyết thanh thấp hơn. (Xem phần ‘Các yếu tố dự báo lâm sàng về sự tiến triển nhanh’ ở trên.)

● Các yếu tố góp phần gây tăng huyết áp nội cầu bao gồm đáp ứng bù đắp cho sự mất nephron trong nỗ lực duy trì GFR toàn phần, a Sự thích ứng bù trừ đối với sự giảm tính thấm của thành mao mạch cầu thận đối với các chất tan nhỏ và nước, và bù đắp tăng kích thước cầu thận. (Xem ‘Tăng huyết áp nội cầu thận và phì đại cầu thận’ ở trên và “Khuyến nghị về chế độ ăn uống cho bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính không chạy thận” và “Liệu pháp hạ huyết áp và sự tiến triển của bệnh thận mạn tính không đái tháo đường ở người lớn”.)

● Ngoài tăng huyết áp nội cầu thận và phì đại cầu thận, các yếu tố có thể góp phần gây tổn thương thận thứ phát bao gồm albumin niệu, mất tế bào podocyte do apoptosis, teo và / hoặc tắc nghẽn ống thận, lắng đọng canxi phosphat, nhiễm toan chuyển hóa, nồng độ lipid cao, tăng acid uric máu và thay đổi chuyển hóa prostanoid. (Xem phần ‘Các yếu tố phụ khác’ ở trên.)

● Tác dụng phi động lực học của angiotensin II có thể góp phần vào sự phát triển của xơ hóa mô kẽ. Điều này có thể là do sự tạo ra các yếu tố tiền xơ và các hóa chất khác. (Xem ‘Angiotensin II’ ở trên.)

● Các yếu tố di truyền có thể góp phần đẩy nhanh tiến triển của CKD. (Xem ‘Yếu tố di truyền’ ở trên.)

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here