Cơ chế bệnh sinh của viêm đường mật nguyên phát (xơ gan mật nguyên phát)

0
31

GIỚI THIỆU

– Viêm đường mật nguyên phát (PBC; trước đây được gọi là xơ gan mật nguyên phát) được đặc trưng bởi một cuộc tấn công qua trung gian tế bào lympho T vào các ống mật nhỏ nội nhãn (hình 1A-B) . Một cuộc tấn công liên tục vào các tế bào biểu mô ống mật dẫn đến sự phá hủy dần dần và biến mất dần dần của chúng (hình 2). Sự mất liên tục của đường mật nội nhãn gây ra các dấu hiệu và triệu chứng của tình trạng ứ mật, và cuối cùng dẫn đến xơ gan và suy gan [1-3]. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng của viêm đường mật nguyên phát (xơ gan mật nguyên phát)”.)

Chủ đề này sẽ xem xét cơ chế bệnh sinh của PBC. Việc chẩn đoán và quản lý PBC được thảo luận riêng. (Xem phần “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng của viêm đường mật nguyên phát (xơ gan mật nguyên phát)” và “Tổng quan về xử trí viêm đường mật nguyên phát”.)

CÂU HỎI VỀ BỆNH HỌC DỰA TRÊN DỊCH TỄ OF PBC

– Nguyên nhân chính xác của PBC vẫn chưa được biết rõ nhưng cũng như các bệnh tự miễn khác, có liên quan đến tính nhạy cảm di truyền và các yếu tố môi trường [4-6]. Một số nguyên nhân môi trường có liên quan, bao gồm một số vi khuẩn, vi rút, chất độc và thuốc, được mô tả dưới đây [7-11]. Một số bằng chứng thuyết phục nhất về yếu tố môi trường đã được rút ra từ các nghiên cứu dịch tễ học, đã chứng minh phân nhóm địa lý, phân nhóm các trường hợp theo thời gian và sự thay đổi theo mùa trong chẩn đoán PBC [9,1].

Ví dụ, tỷ lệ mắc PBC được ước tính là 2 đến 251 phần triệu ở Nam Wales và Đông Bắc nước Anh, dưới 25 phần triệu ở Canada và Úc, và gần như bằng không ở châu Phi cận Sahara và Ấn Độ [12-16]. Một hạn chế của những nghiên cứu này là tỷ lệ mắc bệnh khác nhau một phần có thể là do sự khác biệt về gen trong các quần thể và sự khác biệt trong phương pháp nghiên cứu. Tuy nhiên, yếu tố môi trường có thể liên quan rất nhiều đến một nghiên cứu từ một nhóm dân cư địa lý được xác định rõ ràng ở miền Bắc nước Anh [17] và xung quanh các địa điểm thải độc ở Thành phố New York [8]. Phân tích các trường hợp cho thấy sự phân nhóm rõ ràng ở các vùng địa lý được phân định rõ ràng.

Câu hỏi chưa được trả lời trong PBC là nguyên nhân hoặc kích hoạt sự tấn công của tế bào T vào các tế bào biểu mô ống mật nhỏ? Dữ liệu hiện tại cho thấy PBC là một bệnh tự miễn [18,19]. Giống như các bệnh tự miễn khác có đặc điểm tốt hơn, dường như có ít nhất hai yêu cầu riêng biệt để PBC phát triển: tính nhạy cảm di truyền; và một sự kiện khởi phát bắt đầu cuộc tấn công tự miễn dịch vào các tế bào ống mật.

Tỷ lệ mắc bệnh PBC trong các gia đình có một thành viên bị ảnh hưởng ước tính cao hơn 1 lần so với dân số chung [2,21] . Tuy nhiên, rối loạn này không di truyền theo bất kỳ kiểu lặn hoặc trội đơn giản nào. Sự xuất hiện trong gia đình của bệnh bao gồm chị em [22], anh trai [23], anh chị em [24], và cha mẹ và con cái [25]. Ngoài ra, các thành viên gia đình không bị ảnh hưởng có nhiều khả năng bị suy giảm khả năng điều hòa tế bào T hơn đối chứng [26] và tăng số lượng tự kháng thể lưu hành [23]. Tuy nhiên, không có sự gia tăng đáng kể kháng thể kháng kháng thể, dấu hiệu huyết thanh của PBC, ở các thành viên gia đình khỏe mạnh nếu sử dụng tự kháng nguyên ty thể tái tổ hợp tinh khiết trong thử nghiệm [27]. (Xem phần ‘Kháng thể kháng tế bào’ bên dưới.)

Tính nhạy cảm di truyền

– Đã có nhiều nghiên cứu về mối liên hệ trên toàn bộ bộ gen (GWAS) ở những bệnh nhân bị PBC và một số mối liên quan đã được ghi nhận. Tuy nhiên, trong khi các mối liên quan như vậy được quan tâm đáng kể, chúng vẫn chưa được chuyển thành thử nghiệm lâm sàng hữu ích [28-3]. Có một mối liên hệ yếu giữa PBC và haplotype HLA-DR8 [31-33] và gen HLA-DPB1 trong một số quần thể [34,35]. Dữ liệu tích lũy cho thấy có thể có một bất thường di truyền về điều hòa miễn dịch, có thể là không có khả năng ngăn chặn một cuộc tấn công viêm vào các ống mật nhỏ khi nó bắt đầu [31,34,36]. Một nghiên cứu đã tìm thấy mối liên hệ của PBC với một biến thể trong gen CTLA4, gen này mã hóa một thụ thể miễn dịch đồng ức chế liên quan đến khả năng tự dung nạp [37]. Một báo cáo khác cho thấy mối liên hệ đáng kể với các biến thể di truyền ở HLA lớp II, IL12A và IL12RB2 >

Tại sao bệnh chủ yếu ảnh hưởng đến phụ nữ là không rõ ràng. Một lý thuyết hợp lý liên quan đến khả năng dung nạp miễn dịch, một thành phần phụ thuộc vàogen nằm trên nhiễm sắc thể X [43]. Một nghiên cứu cho rằng phụ nữ bị PBC có nhiều khả năng bị đơn bội nhiễm sắc thể X (một dấu hiệu phản ánh hiệu suất đơn bội cho các gen liên kết X cụ thể) so với nhóm chứng khỏe mạnh hoặc những người bị viêm gan C [44].

DIỆT MỐI ĐỘC NHẤT

– Bắt chước phân tử đề cập đến hiện tượng trong đó các kháng nguyên tạo ra phản ứng miễn dịch có đủ độ tương đồng với các protein nội sinh để kích động phản ứng tự miễn dịch. Cơ chế như vậy đã được đề xuất rộng rãi để bắt đầu tự miễn dịch ở bệnh nhân viêm đường mật nguyên phát (PBC). Một số tác nhân kích thích ứng cử viên (bao gồm vi khuẩn, vi rút và các hóa chất khác nhau) đã được đề xuất, nhưng không có tác nhân nào được chứng minh một cách chắc chắn.

Nhiễm trùng

– Căn nguyên truyền nhiễm gây ra PBC đã được nghi ngờ, mặc dù một tác nhân gây bệnh cụ thể vẫn chưa được xác định rõ ràng. Một số đặc vụ đã được liên quan; một số đã bị bác bỏ trong khi những người khác vẫn là chủ đề điều tra.

Có thể sự nhiễm trùng và sự hiện diện của các kháng thể kháng tế bào (AMA) (xem phần ‘Các kháng thể kháng tế bào’ bên dưới) có thể liên quan đến bệnh lý. Một nghiên cứu so sánh các tế bào đơn nhân trong máu ngoại vi từ bệnh nhân PBC với nhóm chứng cho thấy rằng bệnh nhân PBC có số lượng tế bào B sản xuất IgM cảm ứng cao hơn nhiều và mỗi tế bào B sản xuất một lượng protein IgM nhiều hơn so với nhóm chứng [45] . Sự cảm ứng của tế bào B đạt được bằng cách kích thích với các mô típ DNA CpG chưa được methyl hóa (các trình tự lặp lại không chứa protein thường thấy ở vi khuẩn). Các tác giả đưa ra giả thuyết rằng bệnh nhân PBC tăng phản ứng với sản xuất IgM và việc sản xuất IgM tăng cao có thể phản ánh cách các vi sinh vật khác nhau tương tác với hệ thống miễn dịch ở bệnh nhân PBC. Điều thú vị là có sự gia tăng đáng kể các tế bào chất đặc hiệu AMA trong máu của bệnh nhân PBC [46].

Retrovirus

– Dữ liệu sơ bộ từ một phòng thí nghiệm cho thấy rằng nhiễm retrovirus có thể liên quan đến PBC ở một số bệnh nhân. Tuy nhiên, những dữ liệu này đã không được nhân rộng [47].

Sự cải thiện sinh hóa từ điều trị kết hợp kháng vi rút đã được quan sát thấy trong một nghiên cứu thử nghiệm nhãn mở (cũng từ cùng một nhóm), một phát hiện chưa được xác nhận [48]. (Xem phần “Tổng quan về quản lý viêm đường mật nguyên phát”.)

Propionibacterium acnes

– Một vai trò căn nguyên có thể có đối với Propionibacterium acnes ( P . acnes ) được đề xuất trong một nghiên cứu trong đó các trình tự của sinh vật được phát hiện bằng cách phát hiện các u hạt khuếch đại PCR từ bệnh nhân PBC [49]. Ý nghĩa của quan sát này vẫn chưa chắc chắn.

Chlamydia pneumoniae

– Một nghiên cứu thí điểm báo cáo rằng các kháng nguyên của Chlamydia pneumoniae có thể được phát hiện thường xuyên hơn trong gan của bệnh nhân với PBC so với nhóm chứng với các nguyên nhân khác của bệnh gan, cho thấy vai trò căn nguyên có thể có [5]. Tuy nhiên, những phát hiện này đã bị tranh cãi trong báo cáo sau đó sử dụng phân tích hóa mô miễn dịch chi tiết hơn [51]. Hơn nữa, không có lợi ích nào từ việc điều trị với tetracycline được quan sát thấy trong một nghiên cứu thử nghiệm nhãn mở [52].

Escherichia coli

– Các kháng thể phản ứng chống lại phức hợp pyruvate dehydrogenase của ty thể phản ứng chéo với E. coli pyruvate dehydrogenase phức tạp liên quan đến E. nhiễm coli (đặc biệt là nhiễm trùng đường tiết niệu) trong cơ chế bệnh sinh của PBC [53-57]. Một vấn đề với lý thuyết này là các kháng thể chống lại E. coli thường có hiệu giá thấp hơn so với phức hợp của con người và E. Kháng thể coli thường xuất hiện hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển (thay vì xuất hiện ở những bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn đầu, điều này sẽ hỗ trợ nhiều hơn cho vai trò tác nhân kích động).

N. aromaticivorans – Novosphingobium aromaticivorans ( N. aromaticivorans ) là một sinh vật gram âm phổ biến, chuyển hóa các hợp chất hữu cơ và estrogen. Hai trong số các protein của nó có chung tính chất tương đồng với thành phần E2 của pyruvate dehydrogenase (PDC-E2), loại biểu mô chính được các kháng thể kháng tế bào nhận biết. Một vai trò của vi khuẩn trong quá trình sinh bệnh của PBC đã được đề xuất trong một nghiên cứu thí điểm trong đó 1% trong số 77 bệnh nhân PBC (dương tính với kháng PDC-E2) có hiệu giá kháng thể cao chống lại sinh vật so với không có trường hợp nào trong số 195 đối chứng [5số 8]. Khả năng phản ứng đối với sinh vật cũng được tìm thấy trong một nghiên cứu khác [59]. Những quan sát này cung cấp bằng chứng ngày càng tăng cho thấy việc tiếp xúc với N. aromaticivorans có liên quan đến sự phát triển của PBC, ý nghĩa lâm sàng của chúng là không chắc chắn [6].

Lactobacillus

– Một báo cáo trường hợp mô tả một bệnh nhân đã phát triển PBC sau khi được tiêm bắp bằng vắc-xin có chứa một số loài lactobacillus để điều trị viêm âm đạo tái phát [61]. Bệnh nhân có kháng thể kháng AMA-M2 phản ứng chống lại biểu mô tự động của ty thể đặc hiệu PBC chính (tức là phức hợp pyruvate dehydrogenase E2) nhưng thậm chí còn phản ứng mạnh hơn với Lactobacillus delbrueckii . Các tác giả suy đoán rằng tiêm chủng lactobacillus gây ra sự phát triển của PBC thông qua quá trình bắt chước phân tử.

TIẾP XÚC HÓA HỌC

– Một số hợp chất (đặc biệt là hydrocacbon halogen hóa) có khả năng tạo ra các kháng thể có ái lực với phức hợp pyruvate dehydrogenase của người (đôi khi thậm chí có ái lực lớn hơn với các kháng nguyên ty thể bản địa hơn là đối với hydrocacbon được halogen hóa) [62,63]. Trong mô hình thỏ, một hợp chất (este bromohexanoate) tạo ra hiệu giá cao của kháng thể kháng tế bào tương tự như ở người với PBC [64]. Tuy nhiên, các con vật không bị tổn thương gan tương tự như PBC. Những tổn thương như vậy đã phát triển 18 tháng sau khi tiêm chủng trên mô hình chuột lang [65]. Dữ liệu bổ sung đã dẫn đến việc gây ra các tổn thương mô học giống PBC ở chuột được chủng ngừa bằng một thành phần phổ biến của mỹ phẩm, axit 2-octynoic [66]. Việc cư trú gần nơi thải độc có liên quan đến PBC trong một nghiên cứu dịch tễ học [8].

KHÁNG SINH KHÁNG SINH

– Kháng thể kháng kháng thể là dấu hiệu huyết thanh của PBC (xem “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng của viêm đường mật nguyên phát (xơ gan mật nguyên phát)”).

Có bốn tự kháng nguyên chính là mục tiêu cho các kháng thể kháng tế bào (AMA), được gọi chung là loại phụ “M2” của tự kháng nguyên ty thể: tiểu đơn vị E2 của phức hợp pyruvate dehydrogenase, chuỗi phân nhánh Phức hợp 2-oxo-axit dehydrogenase, phức hợp dehydrogenase axit ketoglutaric và protein liên kết dihydrolipoamide dehydrogenase [3]. Mỗi tự kháng nguyên này tham gia vào quá trình phosphoryl hóa oxy hóa (một quá trình xảy ra ở màng trong ty thể mà ATP được hình thành) và có rất nhiều sự tương đồng.

Một bước tiến lớn trong hiểu biết của chúng ta về PBC đã xảy ra với việc xác định và nhân bản các kháng nguyên này [67]. Hầu hết AMA phản ứng chống lại thành phần dihydrolipoamide acetyltransferase (tiểu đơn vị E2) của pyruvate dehydrogenase (PDC-E2) [68-71]. PBC là căn bệnh duy nhất có các tế bào B và T tự hoạt động chống lại PDC-E2 (hình 1). Cho đến nay, tất cả các tự kháng nguyên ty thể được sàng lọc chỉ là mục tiêu của các kháng thể kháng tế bào M2. Các kháng thể kháng tế bào khác được mô tả trước đây, kháng M4, chống M8 và kháng M9, rất có thể là hiện vật của các phương pháp được sử dụng để phát hiện chúng [72,73]. Kháng thể kháng tế bào của người ức chế hoạt động enzym của phức hợp enzym đích của chúng trong ống nghiệm [69].

Các kháng thể kháng tế bào kháng thể được tìm thấy ở 95% bệnh nhân bị PBC khi sử dụng các kỹ thuật phát hiện nhạy cảm nhất [74], và có độ đặc hiệu của bệnh là 98 phần trăm [68]. Tuy nhiên, vai trò của chúng trong sinh bệnh học không rõ ràng như được minh họa bằng các quan sát sau:

● Hiệu giá AMA khác nhau rất nhiều (hơn 2 lần) giữa các bệnh nhân nhưng có xu hướng ổn định theo thời gian ở từng bệnh nhân; hiệu giá kháng thể không tương quan với mức độ nghiêm trọng hoặc tốc độ tiến triển của bệnh [75,76].

● Không có sự khác biệt rõ ràng về phổ lâm sàng hoặc tiến trình của bệnh nhân PBC AMA dương tính hoặc AMA âm tính [77].

● Các kháng thể kháng tế bào được nuôi ở động vật được chủng ngừa bằng pyruvate dehydrogenase tái tổ hợp ở người không gây tổn thương ống mật hoặc bất kỳ bệnh nào dễ nhận biết [78] .

● Bệnh nhân có PBC âm tính với AMA hoặc AMA dương tính có phản ứng tương tự với điều trị bằng axit ursodeoxycholic hoặc ghép gan [79].

PHẢN ỨNG CỦA T-CELL MITOCHONDRIAL – Mặc dù vai trò của kháng thể kháng kháng thể trong cơ chế bệnh sinh của viêm đường mật nguyên phát (PBC) là không chắc chắn, nhưng dữ liệu tích lũy cho thấymột vai trò trực tiếp đối với tế bào lympho T. Tế bào CD4 + và CD8 + hiện diện với nồng độ cao trong bộ ba cửa của bệnh nhân PBC, thường bao quanh và thâm nhiễm vào các đường mật hoại tử [8-84]. Tế bào lympho T tự phục hồi từ bệnh nhân PBC đặc hiệu cho PDC-E2 [85-88]. Tần số tiền chất của tế bào T đặc hiệu PDC-E2 được phân lập từ gan và hạch bạch huyết tăng từ 1- 15 lần so với tế bào đơn nhân máu ngoại vi ở bệnh nhân PBC [81]. PDC-E2, thường được tìm thấy ở màng trong ty thể của tất cả các tế bào, được biểu hiện không bình thường ở bề mặt sáng của tế bào biểu mô ống mật chỉ ở những bệnh nhân bị PBC [82].

Biểu mô chiếm ưu thế miễn dịch được nhận biết bởi lớp MHC Tế bào T CD4 + bị hạn chế II ở bệnh nhân PBC đã được xác định là axit amin từ 163 đến 176 của PDC-E2 [87,88]. Các epitope chiếm ưu thế miễn dịch được các tế bào T CD8 + hạn chế MHC Lớp I công nhận cũng đã được xác định và tương tự (axit amin từ 159 đến 167 của PDC-E2) [84]. Peptide này gây ra sự tăng sinh của các tế bào lympho T độc tế bào MHC-lớp I cụ thể đã hạn chế CD8 + từ hầu hết các bệnh nhân HLA-A * 21 với PBC [89] và tần suất tế bào lympho T gây độc tế bào nhận ra biểu mô này trong gan tăng gấp 1 lần so với máu ở bệnh nhân PBC [84]. Sự thay thế alanin ở vị trí 5 của epitope này làm giảm đáng kể độc tính tế bào đặc hiệu với peptit và sản xuất gamma interferon bởi tế bào lympho T CD8 + gây độc tế bào có nguồn gốc từ tế bào bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi của bệnh nhân PBC [9].

Những dữ liệu này cho thấy mật các tế bào biểu mô ống biểu hiện biểu mô này là mục tiêu của tế bào lympho T CD8 + ở bệnh nhân PBC. Tại sao các tế bào biểu mô ống mật lại biểu hiện biểu mô này vẫn chưa được biết rõ. Một khả năng là IgA được tạo phức với PDC-E2 trong huyết thanh của bệnh nhân PBC và phức hợp kháng nguyên-kháng thể này sau đó được chuyển hóa từ mặt đáy sang đỉnh của tế bào biểu mô ống mật trên đường đến bài tiết của nó trong mật [82]. IgA huyết thanh đã được tìm thấy ở bề mặt ti thể và các phức hợp miễn dịch chứa PDC-E2, và IgA được tìm thấy trong lumen ống mật ở bệnh nhân PBC [82,91].

Ngoài tế bào lympho T qua trung gian phá hủy các ống dẫn mật nhỏ, tổn thương thứ phát đối với tế bào gan có thể xảy ra do sự tích tụ trong gan của sự gia tăng nồng độ các chất độc hại tiềm tàng, chẳng hạn như axit mật, thường được tiết vào mật (thuật toán 1). Các axit mật có trong tự nhiên (axit cholic, axit chenodeoxycholic, và axit deoxycholic) đều là chất tẩy rửa và có thể làm tan màng tế bào nếu có ở nồng độ đủ cao [92-94]; nồng độ chất độc như vậy thường đạt được trong bệnh ứ mật (hình 1) [95].

TẠI SAO THƯƠNG HẠI Ở PBC ĐƯỢC LIÊN KẾT VỚI SINH LỰC

– Một nghịch lý của PBC là ty thể đích kháng nguyên hiện diện trong mọi tế bào trong cơ thể trong khi cuộc tấn công miễn dịch dường như rất đặc hiệu đối với biểu mô đường mật.

Một giả thuyết cho rằng có thể có sự khác biệt về chất trong quá trình xử lý tế bào ống mật apoptotic. tính đặc hiệu nhưng các cơ chế chính xác liên quan vẫn chưa được hiểu đầy đủ [96-98].

Một giả thuyết khác đề xuất rằng bất kỳ yếu tố nào (cho dù đó là nhiễm trùng hay hóa chất) làm tổn thương tế bào biểu mô ống mật có thể phát hiện ra kháng nguyên trong những tế bào này có chung một số điểm tương đồng về biểu mô với phức hợp pyruvate dehydrogenase E2 [99,1].

Một phân tử có chung một số yếu tố quyết định kháng nguyên với tiểu đơn vị E2 của pyruvate dehydrogenase nhưng khác biệt với nó đã được xác định trên đèn bề mặt tế bào biểu mô đường mật của bệnh nhân w PBC thứ i trong giai đoạn đầu của bệnh (hình 1) [11,12]. Sự hiện diện của kháng nguyên này, chỉ được tìm thấy trong các tế bào biểu mô ống mật của bệnh nhân PBC, có thể giải thích tại sao tổn thương tế bào trong PBC chỉ giới hạn ở các tế bào biểu mô đường mật.

Sự biểu hiện của tự kháng nguyên này trên bề mặt sáng của biểu mô đường mật tế bào cũng có thể gây ra cuộc tấn công qua trung gian kháng thể bởi kháng thể IgA, kháng thể có trong mật [11]. Ngoài ra, kháng nguyên giống E2 này, cùng với các kháng nguyên phức hợp tương hợp mô chính lớp II thích hợp, và một phân tử khác cần thiết để trình diện kháng nguyên, BB1 / B7, có thể là mục tiêu của các tế bào lympho CD8 + đã hoạt hóa. Tất cả các phân tử này đều được tìm thấy trong và xung quanh các ống mật bị tổn thương ở PBC [12]. Thành phần E2 xuất hiện trong các ống dẫn mật bị tổn thương trước khi các kháng nguyên HLA lớp II và BB1 / B7 hỗ trợ một trình tự theo đó biểu mô ống mật cTổn thương ell có trước phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T. Mô học của PBC cũng phù hợp với độc tính tế bào qua trung gian của tế bào lympho T cũng như thực tế là các kháng nguyên E2 kích thích sản xuất interleukin-2 bởi các tế bào T nhân bản được phân lập từ mô gan [99].

VAI TRÒ CỦA CÁC AXIT SINH HỌC RETAINED

– Sự thoái hóa “có bọt” của tế bào gan trong viêm đường mật nguyên phát (PBC) được cho là do tác dụng độc hại của axit mật (hình 3) [92]. Ứ mật mỗi lần làm tăng biểu hiện kháng nguyên HLA lớp I trên tế bào gan, do đó khiến chúng trở thành mục tiêu tốt hơn cho các tế bào lympho T đã hoạt hóa.

Sự đảo ngược của các sự kiện di truyền bệnh này có thể giải thích hiệu quả của axit ursodeoxycholic, một axit mật dihydroxy đã được FDA chấp thuận để điều trị PBC. Các nghiên cứu ở cả người và động vật thí nghiệm cho thấy rằng điều trị bằng axit ursodeoxycholic làm giảm biểu hiện kháng nguyên HLA lớp I của tế bào gan và cũng làm giảm độc tính của các axit mật tự nhiên được giữ lại như axit cholic và axit chenodeoxycholic [93,94]. (Xem “Tổng quan về xử trí viêm đường mật nguyên phát”.)

VI SINH VẬT BỆNH NHÂN

– Sự tồn tại của các tế bào thai đồng sinh trong hệ thống mẹ được gọi là vi mạch bào thai. Những tế bào này đã được công nhận là có vai trò trong sự phát triển của các bệnh mẹ như xơ cứng bì [13], cung cấp cơ sở cho các nghiên cứu về vi mạch ở bệnh nhân PBC. Một số nghiên cứu về chủ nghĩa vi mạch trong PBC đã đưa ra các kết quả trái ngược nhau [14-17]. Do đó, ở thời điểm hiện tại, vai trò của vi mạch vẫn chưa được chứng minh [18].

TIẾN TRÌNH LÂM SÀNG

– Cơ chế bệnh sinh của xơ gan mật là đơn giản sau chấn thương miễn dịch và tương tự như vốn xảy ra trong nhiều loại bệnh mãn tính về đường mật, chẳng hạn như tắc ống mật và mất đường mật ở trẻ em. Suy giảm lưu lượng mật mãn tính dẫn đến viêm cổng và nhu mô, hoại tử tế bào gan, sẹo, và cuối cùng là xơ gan và suy gan. Tuy nhiên, tiến triển lâm sàng cần nhiều năm, và hiện tại không có yếu tố tiên lượng rõ ràng nào dự đoán tỷ lệ suy gan ở một bệnh nhân nhất định. Hơn nữa, có khả năng là có nhiều cơ chế miễn dịch khác nhau đang diễn ra trong quá trình tiến triển của bệnh (nghĩa là, có thể có các con đường khác nhau liên quan đến phản ứng viêm, sự phá hủy ống dẫn mật và sự phát triển của xơ hóa). (Xem “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng của viêm đường mật nguyên phát (xơ gan mật nguyên phát)”.)

TÓM TẮT

● Đặc điểm của viêm đường mật nguyên phát bởi một cuộc tấn công qua trung gian tế bào lympho T vào các ống dẫn mật nhỏ trong nhãn cầu (hình 1A-B). Một cuộc tấn công liên tục vào các tế bào biểu mô ống mật dẫn đến sự phá hủy dần dần và biến mất dần dần của chúng (hình 2). (Xem phần “Giới thiệu” ở trên.)

● Cơ chế bệnh sinh của viêm đường mật nguyên phát chưa được hiểu đầy đủ nhưng có vẻ như liên quan đến tính nhạy cảm di truyền và các yếu tố môi trường. Có khả năng nhiều hơn một yếu tố kích hoạt môi trường có thể gây ra tổn thương biểu mô ống mật ở một cá thể nhạy cảm về mặt di truyền. Điều này sẽ dẫn đến các phản ứng miễn dịch thích ứng và miễn dịch bẩm sinh dẫn đến viêm cửa và tổn thương biểu mô ống mật. (Xem ‘Các manh mối về căn nguyên dựa trên dịch tễ học của PBC’ ở trên.)

● Khi tổn thương ống mật qua trung gian miễn dịch đã được hình thành, bệnh sẽ tiến triển do ứ mật mãn tính và viêm thứ phát và sẹo. (Xem ‘Tiến triển lâm sàng’ ở trên.)

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here