Điều trị chứng tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do thiếu hụt 21-hydroxylase ở người lớn

0
29

GIỚI THIỆU

– Sự chuyển đổi khiếm khuyết 17-hydroxyprogesterone thành 11-deoxycortisol chiếm hơn 9 phần trăm các trường hợp tăng sản thượng thận bẩm sinh [1]. Sự chuyển đổi này được thực hiện qua trung gian của 21-hydroxylase, hoặc theo thuật ngữ hiện tại, P45 21A2, được mã hóa bởi gen CYP21A2 . Điều này dẫn đến 1) suy giảm sinh tổng hợp cortisol và suy tuyến thượng thận, và 2) tăng sinh tuyến thượng thận (hình 1).

Bệnh nhân bị tăng sản thượng thận bẩm sinh dạng “cổ điển” hoặc nghiêm trọng nhất do thiếu hụt 21-hydroxylase ( 21OHD) xuất hiện trong thời kỳ sơ sinh và trẻ sơ sinh với suy tuyến thượng thận có hoặc không mất muối hoặc ở trẻ mới biết đi có nam hóa. Phụ nữ có sự mơ hồ về bộ phận sinh dục.

Phương pháp điều trị chứng tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do 21OHD ở người lớn sẽ được xem xét tại đây. Di truyền, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán của 21OHD và quản lý trẻ sơ sinh và trẻ em mắc 21OHD được thảo luận ở những nơi khác. (Xem “Di truyền và biểu hiện lâm sàng của tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do thiếu hụt 21-hydroxylase” và “Chẩn đoán tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do thiếu hụt 21-hydroxylase ở trẻ sơ sinh và trẻ em” và “Điều trị tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do thiếu 21- thiếu hydroxylase ở trẻ sơ sinh và trẻ em “.)

CÁCH TIẾP CẬN ĐỂ QUẢN LÝ

Các vấn đề lâm sàng

– Trong khi các vấn đề về suy tuyến thượng thận và người lớn và trẻ em bị thiếu hụt 21-hydroxylase cổ điển (21OHD), người lớn có thêm những lo lắng về sức khỏe. Do đó, điều quan trọng là phải lập kế hoạch chuyển đổi từ chăm sóc trẻ em sang chăm sóc người lớn và giải quyết các vấn đề phát sinh sau tuổi dậy thì. Chúng bao gồm rối loạn chức năng tình dục, triệu chứng hyperandrogenic (ở phụ nữ), vô sinh và các biến chứng lâu dài của bệnh và liệu pháp glucocorticoid mãn tính, chẳng hạn như béo phì, thấp lùn, mất xương và suy giảm chất lượng cuộc sống [2-5]. Giáo dục bệnh nhân và đảm nhận trách nhiệm chăm sóc của họ là rất quan trọng để tuân thủ và kết quả thành công [6]. (Xem phần “Di truyền và biểu hiện lâm sàng của bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do thiếu hụt 21-hydroxylase”, phần “Trình bày lâm sàng”.)

Việc gắn nhãn “lãng phí muối” so với loại bệnh phụ “virilizing đơn giản” , điều quan trọng đối với trẻ sơ sinh với 21OHD cổ điển, gây nhầm lẫn và không thích hợp cho người lớn. Việc sử dụng các thuật ngữ này thường khuyến khích việc giữ lại các liệu pháp quan trọng và nên tránh.

Mục tiêu của liệu pháp

– Hai mục tiêu chính của liệu pháp điều trị 21OHD cổ điển ở người lớn là:

● Cung cấp đủ glucocorticoid và mineralocorticoid thay thế, như với bất kỳ dạng suy tuyến thượng thận nào

● Giảm tiết quá mức cả hormone giải phóng corticotropin (CRH) và corticotropin (ACTH) và do đó làm giảm sản xuất nội tiết tố androgen có nguồn gốc từ tuyến thượng thận

Những mục tiêu này có thể khó đạt được nếu không điều trị quá mức, kèm theo nguy cơ mất xương, béo phì và các biểu hiện lâm sàng khác của hội chứng Cushing. (Xem “Dịch tễ học và biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing”.)

Ngoài các mục tiêu chung cho tất cả bệnh nhân, còn có các mục tiêu điều trị bổ sung dành riêng cho nam và nữ. (Xem phần ‘Cân nhắc bổ sung’ bên dưới.)

Glucocorticoid

– Tương tự như bệnh nhân suy tuyến thượng thận, bệnh nhân 21OHD cần thay thế glucocorticoid và mineralocorticoid đầy đủ. Glucocorticoid cũng làm giảm sản xuất dư thừa nội tiết tố tuyến thượng thận.

Chế độ hàng ngày thường quy

– Hydrocortisone, một glucocorticoid tác dụng ngắn, là lựa chọn điều trị ở người lớn vì đây là glucocorticoid ít có khả năng xảy ra nhất để gây ra các biến chứng Cushingoid. Tuy nhiên, hydrocortisone kém tiện lợi hơn các glucocorticoid tổng hợp khác và để có hiệu quả, nó thường được dùng chia làm ba lần với tổng số lượng từ 15 đến 3 mg (bảng 1).

Prednisolone và methylprednisolone là những glucocorticoid có tác dụng kéo dài hơn Đôi khi có hiệu quả khi dùng một lần mỗi ngày khi phát sinh hoặc phổ biến hơn, hai lần một ngày với liều lượng lớn hơn vào buổi sáng để thay thế sự thiếu hụt cortisol (4 đến 6 mg) và một liều nhỏ trước khi đi ngủ để giảm bớt tình trạng trước bình minh ACTH tăng (1 đến 2,5 mg) [7]. Prednisone là một loại thuốc chuyên về yêu cầu chuyển hóa ở gan thành prednisolone để hoạt động, và sự thay đổi về động học này làm cho prednisone trở thành một lựa chọn tồi (tcó thể 1).

Dexamethasone, một glucocorticoid rất mạnh và tác dụng kéo dài, ngăn chặn hiệu quả sự tiết ACTH nhưng hầu như luôn gây ra sự phát triển của các đặc điểm Cushingoid khi sử dụng lâu dài [8-11]. Dùng .25-1 mg trước khi đi ngủ là chế độ hiệu quả nhất để ức chế ACTH nhưng không thay thế tốt sự thiếu hụt cortisol. Các dạng lỏng của prednisolone và dexamethasone có sẵn để chuẩn độ chính xác các liều lượng nhỏ.

Liệu pháp kết hợp, với các liều hydrocortisone điển hình để thay thế lượng cortisol thiếu hụt trong ngày và một liều rất nhỏ glucocorticoid tác dụng kéo dài ở trước khi đi ngủ (1 đến 2 mg prednisolone hoặc methylprednisolone; 0,1 đến 0,25 mg dexamethasone), rất hiệu quả trong việc giữ ACTH thấp và giảm thiểu phơi nhiễm glucocorticoid. Chúng tôi đề xuất cách tiếp cận này khi phác đồ hydrocortisone tiêu chuẩn không hiệu quả. Liều dùng “nhịp điệu ban ngày nghịch đảo”, trong đó liều lớn hơn được dùng trước khi đi ngủ (tức là, methylprednisolone 2 mg khi phát sinh và 6 mg trước khi đi ngủ), không thay thế tốt sự thiếu hụt cortisol, gây quá mức vào ban đêm và nên tránh.

Liều lượng khi căng thẳng

– Như với bất kỳ dạng suy tuyến thượng thận nào, bệnh nhân mắc chứng 21OHD cổ điển nên được cung cấp các quy tắc trong ngày ốm về liều lượng khi bị căng thẳng, nhận dạng cảnh báo y tế và hydrocortisone hemisuccinate dạng tiêm glucocorticoid khác) trong trường hợp khẩn cấp. Bệnh nhân 21OHD bị gia tăng tỷ lệ tử vong do suy thượng thận, thậm chí ngày nay [12,13]. (Xem “Điều trị suy thượng thận ở người lớn”, phần “Bệnh tật hoặc phẫu thuật”.)

Thay thế mineralocorticoid

– Liệu pháp mineralocorticoid được dùng dưới dạng 9-alpha-fludrocortisone acetate, trong một liều đủ để khôi phục nồng độ kali huyết thanh bình thường, huyết áp ổn định và hoạt động của renin huyết tương (xem “Điều trị suy tuyến thượng thận ở người lớn”, phần ‘Thay thế mineralocorticoid’). Dùng quá liều có thể gây tăng huyết áp và hạ kali máu, như đã thấy ở bất kỳ dạng dư thừa mineralocorticoid nguyên phát nào (xem phần ‘Điều trị theo dõi’ bên dưới). Thay thế mineralocorticoid tối ưu có thêm ưu điểm là đôi khi cho phép giảm liều glucocorticoid [14,15]. Nhu cầu mineralocorticoid thường giảm sau khi còn nhỏ nhưng vẫn tương đối ổn định trong thời kỳ trưởng thành [2].

Dùng quá liều có thể dẫn đến suy giảm thể tích mãn tính có thể không rõ ràng về mặt lâm sàng hoặc gây mệt mỏi mãn tính nhưng cũng dẫn đến sản xuất quá mức kéo dài của renin và angiotensin II. Angiotensin II có thể kích thích các bước đầu trong quá trình sinh steroid dẫn đến tổng hợp androgen tuyến thượng thận cao hơn [16].

Liều fludrocortisone thông thường cho người lớn là 0,1 đến 0,2 mg / ngày, nhưng một số bệnh nhân cần nhiều hơn để bình thường hóa các thông số lâm sàng và xét nghiệm ở trên [17]. (Xem “Điều trị suy tuyến thượng thận ở người lớn”, phần ‘Thay thế mineralocorticoid’.)

Các cân nhắc bổ sung

Nam giới

– Nam giới mắc chứng 21OHD cổ điển cần điều trị suốt đời bằng glucocorticoid, tối thiểu để thay thế lượng cortisol thiếu hụt, cộng với mineralocorticoid khi cần thiết trong hầu hết các trường hợp. Nhiều người đàn ông sẽ tự ngưng tất cả các điều trị trong nhiều tháng đến nhiều năm mà không có hậu quả rõ ràng, miễn là họ không mắc một bệnh đồng thời nghiêm trọng.

Khả năng phục hồi này không nên được hiểu là thoát khỏi tình trạng thiếu cortisol, điều này trở nên rõ ràng khi một căn bệnh dẫn đến một thảm họa lớn. Ngoài ra, những bệnh nhân được điều trị và kiểm soát kém mãn tính sẽ phát triển khối u phần còn lại của tuyến thượng thận (TART), rất khó điều trị và thường gây ra những hậu quả không thể đảo ngược. Vì vậy, tuân thủ điều trị là điều cần thiết ở tất cả nam giới mắc chứng 21OHD cổ điển. (Xem phần ‘Các khối u nghỉ ngơi của tuyến thượng thận’ bên dưới.)

Vô sinh

– Việc sản xuất tinh trùng thường bị suy giảm ở nam giới mắc chứng 21OHD cổ điển được kiểm soát kém vì hai lý do. Đầu tiên, nội tiết tố androgen có nguồn gốc từ tuyến thượng thận ngăn chặn gonadotropins và sản xuất testosterone tiếp theo từ tế bào Leydig. Sản xuất androgen cao có nguồn gốc từ tuyến thượng thận bù đắp cho chứng thiểu năng sinh dục của người phụ nữ và nghịch lý thay, duy trì các đặc điểm sinh dục thứ cấp của nam giới, tạo ra ấn tượng sai lầm rằng chức năng tinh hoàn vẫn bình thường. Thứ hai, khoảng một nửa số người này phát triển TART. Một nghiên cứu từ Đức cho thấy phân tích tinh dịch bất thường ở 1% trong số 22 nam giới mắc chứng 21OHD cổ điển [18]. Trong một nghiên cứu lớn hơn từ London về 5 người đàn ông mắc chứng 21OHD cổ điển, 48% mắc chứng oligospermia nghiêm trọng và 59% trong số 17 người muốn có khả năng sinh sản cầnd tăng cường điều trị để cải thiện sản xuất tinh trùng [19].

Khối u phần còn lại của tinh hoàn

– Nam giới mắc chứng 21OHD cổ điển dễ bị TARTs và / hoặc thiểu năng sinh dưỡng máu, đặc biệt khi kiểm soát kém. Cơ chế bệnh sinh của TART không được biết, nhưng TART được cho là có nguồn gốc từ tàn dư vỏ thượng thận ngoài tử cung trong tinh hoàn hoặc từ tế bào gốc Leydig được lập trình lại, chúng biệt hóa và phát triển dưới ảnh hưởng của ACTH tăng cao mãn tính. Hiệu ứng khối lượng làm tăng áp lực bên trong, cản trở lưu lượng máu đến tinh hoàn bình thường và cản trở dòng chảy của tinh dịch. (Xem “Di truyền và biểu hiện lâm sàng của bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do thiếu hụt 21-hydroxylase”, phần “Sinh sản nam”.)

TART là những khối chắc, không đều bắt nguồn từ gần tinh hoàn, thường là hai bên , và có thể gây đau khi lớn. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng 3 đến 5 phần trăm nam giới vị thành niên và trưởng thành mắc bệnh 21OHD cổ điển phát triển TART, và siêu âm là phương pháp phát hiện nhạy cảm nhất [8,9,2,21]. Liệu pháp glucocorticoid tăng cường, nhưng không phải phẫu thuật, có thể phục hồi khả năng sinh sản.

Điều trị glucocorticoid tăng cường đôi khi, nhưng không phải lúc nào cũng có hiệu quả để giảm kích thước của TART và giảm đau. Các báo cáo trường hợp đã ghi nhận sự giảm kích thước hoặc thậm chí biến mất của khối tinh hoàn khi dùng liều dexamethasone siêu sinh lý hoặc hydrocortisone ban ngày cộng với dexamethasone trước khi đi ngủ [8,9]. Cách tiếp cận tốt nhất để ngăn ngừa TART là duy trì điều trị ở nam và nam vị thành niên với đủ glucocorticoid thay thế và để tránh điều trị mất hiệu lực lâu dài.

Phẫu thuật cắt bỏ giúp kiểm soát tốt sự phát triển và đau của TART, nhưng như được chứng minh trong một loạt từ Rotterdam của tám bệnh nhân với TART [22], sản xuất testosterone ở tinh hoàn và sản xuất tinh trùng hiếm khi xảy ra sau phẫu thuật. Sự hiện diện của TART và hormone kích thích nang trứng tăng cao (FSH) là những yếu tố tiên lượng xấu về khả năng sinh sản ở nam giới có 21OHD [19].

Chúng tôi khuyên bạn nên khám siêu âm tinh hoàn bắt đầu ở tuổi vị thành niên để phát hiện TART, bao gồm một lúc thời gian chuyển sang chăm sóc người lớn. Chúng tôi thực hiện khám sức khỏe và / hoặc siêu âm theo dõi TART ít nhất hàng năm.

FSH tăng cao cho thấy tiên lượng xấu về khả năng phục hồi khả năng sinh sản ở nam giới bị TART. Phân tích tinh dịch bình thường là bằng chứng tốt nhất về việc kiểm soát tốt bệnh tật mà không cần điều trị quá mức, và ngân hàng tinh trùng có thể được xem xét ở những nam giới trẻ tuổi bày tỏ mong muốn duy trì khả năng sinh sản của mình. Teo tinh hoàn khi khám (không phát triển TART) là dấu hiệu của việc kiểm soát bệnh kém và ức chế gonadotropin mãn tính do androgen có nguồn gốc từ tuyến thượng thận.

Phụ nữ

Chức năng kinh nguyệt và tăng sinh niệu

– Ngoài việc thay thế tuyến thượng thận cho bệnh suy tuyến thượng thận, mục tiêu điều trị cho phụ nữ mắc bệnh 21OHD là làm giảm nội tiết tố androgen và progesterone có nguồn gốc từ tuyến thượng thận đủ để đáp ứng nhu cầu của bệnh nhân, bao gồm cả tác dụng thẩm mỹ của nội tiết tố androgen cao (rậm lông, mụn trứng cá ), kinh nguyệt không đều và khả năng sinh sản.

Đối với một phụ nữ không có ý định có con, hành kinh hàng tháng và việc kiểm soát mụn trứng cá hoặc mọc lông ở đầu không mong muốn phụ thuộc vào androgen là bằng chứng lâm sàng tốt về liệu pháp thích hợp. Các phương pháp điều trị khác, chẳng hạn như viên uống tránh thai để nâng cao globulin gắn kết hormone sinh dục (SHBG) và điều chỉnh kinh nguyệt và các phương pháp tẩy lông cơ học hoặc tại chỗ tương tự như liệu pháp điều trị hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS), có thể được kết hợp với glucocorticoid. Tuy nhiên, chúng tôi không đề xuất spironolactone, một loại thuốc kháng androgen thường được sử dụng cho phụ nữ rậm lông, vì nó đối kháng với tác dụng của fludrocortisone và có thể gây suy giảm thể tích.

Khả năng sinh sản

– Tỷ lệ sinh sản ở phụ nữ với 21OHD cổ điển giảm rõ rệt [23-25]. Các yếu tố góp phần làm giảm khả năng sinh sản bao gồm:

● Tăng progesterone có nguồn gốc từ tuyến thượng thận, làm thay đổi đáng kể chất nhầy cổ tử cung và chức năng nội mạc tử cung, tương tự như các biện pháp tránh thai chỉ có progestin

● Rụng trứng

● Hẹp âm đạo, do nam hóa trong tử cung và / hoặc di chứng từ phẫu thuật tái tạo bộ phận sinh dục trước đó

● Yếu tố tâm lý

● Tăng sinh buồng trứng thứ phát sau rụng trứng mãn tính

● Khối u tuyến thượng thận buồng trứng

Đa số phụ nữ mắc 21OHD không bao giờ cố gắng thụ thai. Chỉ 25% phụ nữ mắc chứng 21OHD cổ điển và 1% phụ nữ bị ảnh hưởng nghiêm trọng nhất (“lãng phí muối”)er cố gắng thụ thai [26]. Đối với những phụ nữ được điều trị thích hợp và giao hợp thường xuyên, tỷ lệ mang thai vượt quá 9%.

Cần kiểm soát chặt chẽ hơn ít nhất trong vài tháng trước khi cố gắng mang thai. Thông số quan trọng là nồng độ progesterone trong huyết thanh pha nang và liệu pháp glucocorticoid được chuẩn độ để đạt được giá trị <.6 ng / mL (2 nmol / L). Trước khi cố gắng mang thai, phụ nữ mắc chứng 21OHD cổ điển nên được tư vấn phụ khoa, lý tưởng là với bác sĩ phẫu thuật, người có thể cung cấp phẫu thuật tái tạo bộ phận sinh dục ban đầu hoặc sửa chữa. (Xem "Di truyền và trình bày lâm sàng của tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do thiếu hụt 21-hydroxylase", phần 'Sinh sản nữ'.)

Thượng thận nghỉ ngơi

– Ngoài TART, tuyến thượng thận còn lại có thể phát triển ở những nơi khác trong sau phúc mạc, bao gồm cả buồng trứng và các cấu trúc xung quanh. Các khối u nghỉ ngơi thượng thận buồng trứng dường như không phổ biến ở phụ nữ mắc 21OHD cổ điển, không tìm thấy trong đánh giá hệ thống ở 13 phụ nữ [27] và chỉ có các trường hợp rải rác được báo cáo trong y văn [28-3]. Căn nguyên dường như liên quan đến việc tăng ACTH bền vững do tuân thủ kém, như ở nam giới bị TART. Người ta không biết liệu liệu pháp glucocorticoid hoặc mineralocorticoid có làm giảm sự phát triển và / hoặc kích thước phần còn lại của tuyến thượng thận hay không.

Độ nhạy của siêu âm và hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) để phát hiện các khối u nhỏ còn lại của buồng trứng chưa được biết và các androgen- khác Sản xuất các khối u của buồng trứng thường không được tìm thấy với các nghiên cứu hình ảnh thông thường. Do đó, tỷ lệ phổ biến thực sự có thể cao hơn, vì hầu hết các khối u đã được xác định trong quá trình phẫu thuật hoặc khi khám nghiệm tử thi. Các khối u phần còn lại chủ yếu xảy ra ở mô buồng trứng và ít thường xuyên hơn ở vùng phụ / phụ. Hình ảnh bằng chụp cắt lớp phát xạ 18-fluorodeoxyglucose-positron (FDG-PET) / chụp cắt lớp vi tính (CT) đã được sử dụng để xác định mô nghỉ ở ba phụ nữ [28-3] (trong đó có một người bị hội chứng Nelson); trong một trường hợp, khối u chỉ xuất hiện sau khi dùng đồng thời cosyntropin [29].

Mang thai

– Trong khi mang thai, phụ nữ không nên dùng glucocorticoid qua nhau thai, chẳng hạn như dexamethasone, để điều trị thay thế thông thường. Thay vào đó, nên dùng hydrocortisone hoặc prednisolone kết hợp với fludrocortisone [2]. Khi có thai, liệu pháp thay thế được tiếp tục cho đến khi đủ tháng.

Trong tam cá nguyệt thứ ba, liều glucocorticoid cần thiết để thay thế đủ tuyến thượng thận có thể cần phải tăng lên đến 5% ở một số phụ nữ. Ngoài chất điện giải, dữ liệu trong phòng thí nghiệm chỉ có ích trong thai kỳ đối với phụ nữ bị 21OHD cổ điển và việc điều chỉnh liều phần lớn được hướng dẫn dựa trên cơ sở lâm sàng, như ở phụ nữ bị các dạng suy tuyến thượng thận khác.

Việc mổ lấy thai hầu như luôn luôn được thực hiện cần thiết khi sinh do không có âm đạo, và một liều bổ sung (25 đến 5 mg) hydrocortisone trước khi phẫu thuật là thích hợp. Có thể đạt được thai đủ tháng và sinh trẻ sơ sinh nữ khỏe mạnh với cơ quan sinh dục ngoài bình thường [31], với sự tăng trưởng và phát triển bình thường sau đó ở trẻ gái cũng như trẻ trai [32]. Ngay cả khi sản xuất androgen không thể bị kìm hãm về mức bình thường, hoạt động aromatase của nhau thai sẽ bảo vệ cơ quan sinh dục của thai nhi và có lẽ là não khỏi quá trình nam tính hóa [31].

Chẩn đoán và điều trị trước sinh

– Chẩn đoán trước sinh của 21OHD và việc điều trị trước khi sinh của con cái bị ảnh hưởng được xem xét riêng biệt. (Xem “Chẩn đoán tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do thiếu hụt 21-hydroxylase ở trẻ sơ sinh và trẻ em”, phần ‘Chẩn đoán trước khi sinh’ và “Điều trị tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do thiếu hụt 21-hydroxylase ở trẻ sơ sinh và trẻ em”, phần ‘ Điều trị trước khi sinh ‘.)

Theo dõi liệu pháp

Điều trị bằng glucocorticoid

– Các tiêu chuẩn chưa được thiết lập để theo dõi liệu pháp glucocorticoid ở người lớn. Androgen lưu hành phong phú nhất ở nam giới được kiểm soát kém và ở tất cả phụ nữ có 21OHD cổ điển không phải là testosterone mà là 11-ketotestosterone, hiện chưa được đo lường trong các phòng thí nghiệm lâm sàng [33]. Một số nguyên tắc tương tự được áp dụng như khi điều trị cho thanh thiếu niên [11,34]:

● Tiền sử và khám sức khỏe nên đánh giá các triệu chứng và dấu hiệu của hội chứng Cushing, chẳng hạn như ngủ kém, suy giảm nhận thức, teo da, bầm tím, yếu cơ gần và vân tím. Nam giới nên khám tinh hoàn ít nhất hàng năm.Phụ nữ nên được đánh giá về các dấu hiệu thừa androgen. Chiều cao và cân nặng nên được theo dõi thường xuyên do tăng nguy cơ mất xương và béo phì.

● Đánh giá trong phòng thí nghiệm ở nam giới bao gồm theo dõi nồng độ trong huyết thanh của androstenedione, testosterone, SHBG và gonadotropins ; tất cả phải trong phạm vi bình thường. Các gonadotropin thấp và tỷ lệ androstenedione / testosterone> 1 nên thúc đẩy đánh giá tinh hoàn bổ sung.

● Đánh giá trong phòng thí nghiệm ở phụ nữ theo dõi nồng độ trong huyết thanh của androstenedione, testosterone, SHBG và ở những người cố gắng thụ thai, progesterone pha nang. Mục tiêu được cá nhân hóa để đạt được mục tiêu của bệnh nhân, nhưng testosterone và androstenedione không nên bị ức chế dưới mức bình thường với glucocorticoid; ngược lại, progesterone pha nang nên được duy trì <.6 ng / mL đặc biệt cho phụ nữ đang cố gắng mang thai [35].

● Nghiên cứu hình ảnh: Đối với nam giới, một cơ sở Siêu âm tinh hoàn nên được thực hiện khi chuyển sang tuổi trưởng thành và định kỳ sau đó, tùy thuộc vào dữ liệu xét nghiệm và khám sức khỏe. Mật độ khoáng của xương (BMD) nên được đo định kỳ để đánh giá sức khỏe của xương cho cả nam và nữ. (Xem “Di truyền và biểu hiện lâm sàng của tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do thiếu hụt 21-hydroxylase”.)

Điều trị mineralocorticoid

– Mục đích thay thế mineralocorticoid là bình thường hóa nồng độ kali huyết thanh, huyết áp đứng và hoạt động renin huyết tương, theo thứ tự đó (xem “Điều trị suy tuyến thượng thận ở người lớn”, phần ‘Thay thế mineralocorticoid’). Huyết áp tăng cao và phù nề phụ thuộc có thể là bằng chứng của việc điều trị quá mức. Liều fludrocortisone acetate nói chung vẫn ổn định trong nhiều năm, nhưng bệnh nhân có thể được lợi từ việc điều chỉnh liều khi xen kẽ giữa khí hậu ôn đới và nóng ẩm. Ngoài ra, hydrocortisone cung cấp một số hoạt tính mineralocorticoid, vì vậy các thông số lâm sàng và xét nghiệm này cần được theo dõi sau những thay đổi đáng kể trong chế độ điều trị glucocorticoid.

Tư vấn tâm lý và di truyền

– Cha mẹ nên được tư vấn như ngay sau khi chẩn đoán được thiết lập. Cuối cùng, trẻ em phải được cả bác sĩ lâm sàng và cha mẹ thông báo về tình trạng của chúng, lặp lại thông tin theo cách phù hợp với lứa tuổi của chúng. Cần cung cấp tư vấn dự đoán của cha mẹ về xu hướng có thể có đối với hành vi vai trò giới tính của nam giới của trẻ em gái bị ảnh hưởng, tư vấn nhạy cảm và trấn an trẻ em gái vị thành niên. (Xem phần “Di truyền và trình bày lâm sàng về chứng tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do thiếu hụt 21-hydroxylase”, phần ‘Hành vi tình dục’.)

Dữ liệu về kết quả tâm lý lâu dài còn hạn chế. Một nghiên cứu đã báo cáo sự gia tăng các rối loạn tâm thần ở những bệnh nhân này khi trưởng thành [36], và một loạt lớn hơn của Thụy Điển gồm 253 người đàn ông mắc chứng 21OHD cổ điển đã phát hiện ra tỷ lệ rối loạn tâm thần gia tăng bao gồm cả tự tử, thay đổi theo kiểu gen và dường như giảm sau khi giới thiệu sàng lọc sơ sinh [37]. Ngược lại, trong một nghiên cứu trên 18 phụ nữ có 21OHD, điểm số điều chỉnh xã hội và lòng tự trọng là bình thường, không có sự gia tăng rõ ràng về rối loạn tâm trạng [38].

Hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hiệp hội Nội tiết khuyến cáo rằng tư vấn di truyền được cung cấp cho thanh thiếu niên [2]. Bệnh nhân nên hiểu sự di truyền lặn của gen di truyền, sự khác biệt giữa tình trạng bị ảnh hưởng và mang mầm bệnh, và tần số sóng mang trong dân số chung. Những người mắc bệnh 21OHD không phân loại nên hiểu sự khác biệt giữa bệnh cổ điển và không phân loại và xác suất cao (7 phần trăm) rằng họ là người mang gen dị hợp tử phức hợp cho bệnh 21OHD cổ điển.

PHẪU THUẬT

Phẫu thuật tái tạo

– Những phụ nữ bị thiếu hụt 21-hydroxylase cổ điển (21OHD) có kế hoạch sinh hoạt tình dục với nam giới thường yêu cầu phẫu thuật tái tạo phụ khoa khi thanh thiếu niên hoặc người lớn, bao gồm cả tạo hình âm vật và tạo hình âm đạo [1,39] , như một thủ tục ban đầu hoặc sửa đổi một thủ tục được thực hiện trong giai đoạn sơ sinh. Trong một báo cáo về 16 phụ nữ trưởng thành mắc chứng 21OHD, 15 người đã trải qua phẫu thuật tái tạo bộ phận sinh dục, với 8 trong số 16 người yêu cầu thủ thuật thứ hai; 12 trong số 15 người đã trải qua phẫu thuật được coi là có âm đạo đầy đủ cho hoạt động tình dục [39]. Nên giãn nở thường xuyên và bôi trơn đầy đủ để giảm nguy cơ tái hẹpvà chứng khó thở. (Xem “Điều trị chứng tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do thiếu hụt 21-hydroxylase ở trẻ sơ sinh và trẻ em” và “Xử trí trẻ sơ sinh có cơ quan sinh dục không điển hình (rối loạn phát triển giới tính)”.

Có thể bị chậm trong việc thiết lập các mối quan hệ tình dục, và chức năng tình dục có thể không được tối ưu, bất kể phẫu thuật tái tạo trước đó [4]. Những vấn đề này có thể cần được tư vấn và có thể được điều trị, bao gồm phẫu thuật bổ sung và / hoặc chương trình thu nhỏ âm đạo.

Cắt bỏ phần phụ bằng phẫu thuật

– Đã có một số báo cáo về việc cắt bỏ phần phụ một bên hoặc hai bên cho 21OHD nghiêm trọng [41-43]. Lợi ích chính của thủ thuật này là ít nhất tạm thời làm giảm sự bài tiết androgen và progesterone của tuyến thượng thận và do đó, cho phép giảm liều glucocorticoid. Tuy nhiên, việc cắt bỏ tuyến thượng thận hai bên làm tăng mức độ phụ thuộc vào liệu pháp thay thế glucocorticoid và mineralocorticoid, và các khối u phần còn lại của tuyến thượng thận có thể xảy ra sau đó, ngay cả ở phụ nữ [29].

PHỤ KHOA DÀI HẠN – Kết quả bổ sung cho thiếu hụt 21-hydroxylase cổ điển (21OHD) ở người lớn có thể do bản thân bệnh, do phương pháp điều trị hoặc cả hai. Một số kết quả đã được đánh giá bao gồm mật độ xương, chiều cao và cân nặng, các yếu tố nguy cơ tim mạch và chất lượng cuộc sống.

Các kết quả về nhi khoa (tăng trưởng) được thảo luận riêng. (Xem “Điều trị tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do thiếu hụt 21-hydroxylase ở trẻ sơ sinh và trẻ em”, phần “Tăng trưởng”.)

Mật độ xương

– Mật độ khoáng xương (BMD ) ở người lớn với 21OHD cổ điển là thấp khi so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh. Trong hai chuỗi lớn với tổng số gần 4 người lớn, nghiên cứu lịch sử tự nhiên của Viện Y tế Quốc gia (NIH) [44] và nghiên cứu của Cơ quan điều hành nghiên cứu về bệnh tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh ở Vương quốc Anh (CaHASE) [3], 4 phần trăm bệnh nhân đo mật độ xương cho thấy giảm xương, và 5 đến 1 phần trăm cho thấy loãng xương. Người ta không biết liệu nguy cơ gãy xương dễ gãy có tăng lên hay không, nhưng những nhóm này nói chung là những người trẻ tuổi. BMD nên được đo ở độ tuổi tích lũy khối lượng xương đỉnh (khoảng 25 tuổi) và định kỳ, dựa trên các giá trị cơ bản, liệu pháp glucocorticoid và các yếu tố nguy cơ khác, để đánh giá sức khỏe của xương cho cả nam và nữ [45].

Sự thiếu hụt vitamin D cũng phổ biến ở trẻ em và người lớn mắc chứng 21OHD cổ điển. Sự thiếu hụt và thiếu hụt vitamin D được quan sát thấy ở 19 và 42 phần trăm trẻ em, và 28 và 4 phần trăm người lớn, tương ứng, trong nghiên cứu lịch sử tự nhiên NIH [44].

Chiều cao và cân nặng

– Người lớn có 21OHD cổ điển thấp hơn dự kiến ​​khoảng 1 độ lệch chuẩn (SD), và 35 đến 41 phần trăm bị béo phì [3,44]. Béo phì dường như có liên quan đến sự thay thế quá mức glucocorticoid, trong khi phơi nhiễm cả glucocorticoid và steroid sinh dục trong thời thơ ấu đều góp phần làm cho người lớn thấp lùn.

Yếu tố nguy cơ tim mạch

– Kháng insulin được phát hiện ở 29 phần trăm [3] và 38 phần trăm [44] người lớn mắc chứng 21OHD cổ điển trong hai nghiên cứu, và 18 phần trăm bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn về hội chứng chuyển hóa [44]. Một nghiên cứu cho thấy phụ nữ mắc chứng 21OHD cổ điển có nguy cơ tăng (3 trên 14, 21%) mắc bệnh đái tháo đường thai kỳ [46]. Tăng cholesterol máu được tìm thấy ở 46% người lớn trong nghiên cứu CaHASE [3].

Liệu pháp glucocorticoid mãn tính ở người lớn bị 21OHD không chỉ liên quan đến các đặc điểm của Cushingoid mà còn những thay đổi bất lợi trong thành phần cơ thể, đặc biệt là sự gia tăng khối lượng chất béo và chỉ số khối cơ thể (BMI), đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi [46,47]. Do đó, nên sử dụng liều glucocorticoid nhỏ nhất có thể để tránh những tác dụng phụ này và các phương pháp điều trị tiết kiệm glucocorticoid mới đang được nghiên cứu [48].

Chất lượng cuộc sống

– Chất lượng của nói chung tuổi thọ giảm ở người lớn với 21OHD [3,44]. Trong một báo cáo trên 151 người trưởng thành, chất lượng cuộc sống giảm có liên quan đến việc sử dụng điều trị bằng prednisolone hoặc dexamethasone (so với hydrocortisone) và với các dấu hiệu béo phì và kháng insulin [49]. Những mối liên quan này được tìm thấy ở những bệnh nhân có cả dạng cổ điển và không phân loại. Một nghiên cứu khác từ cùng một nhóm cho thấy điều trị bằng dexamethasone có liên quan đến tình trạng kháng insulin nhiều hơn [5].

Tỷ lệ tử vong

– Một nghiên cứu từ Thụy Điển trên 588 người lớn mắc bệnh 21OHD cổ điển cho thấy khoảng hai – tỷ lệ tử vong tăng gấp 4 lần so với dân sốđịnh mức ion [13]. Nguyên nhân chính gây tử vong là khủng hoảng tuyến thượng thận (42%), tim mạch (32%), ung thư (16%) và tự tử (1%). Tỷ lệ tử vong cao nhất ở nam giới và ở những bệnh nhân mắc bệnh nặng nhất (“lãng phí muối”).

LIÊN KẾT HƯỚNG DẪN XÃ HỘI

– Liên kết với xã hội và các hướng dẫn do chính phủ tài trợ từ các quốc gia được chọn và các khu vực trên thế giới được cung cấp riêng biệt. (Xem “Liên kết hướng dẫn của hội: Tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển và không phân loại do thiếu hụt 21-hydroxylase”.)

THÔNG TIN CHO BỆNH NHÂN

– UpToDate cung cấp hai loại tài liệu giáo dục bệnh nhân, ” Khái niệm cơ bản “và” Ngoài khái niệm cơ bản “. Các phần cơ bản về giáo dục bệnh nhân được viết bằng ngôn ngữ đơn giản, ở cấp độ đọc từ lớp 5 đến lớp 6 và chúng trả lời bốn hoặc năm câu hỏi chính mà bệnh nhân có thể có một điều kiện nhất định. Những bài báo này là tốt nhất cho những bệnh nhân muốn có một cái nhìn tổng quát và những người thích tài liệu ngắn, dễ đọc. Các phần giáo dục bệnh nhân của Beyond the Basics dài hơn, phức tạp hơn và chi tiết hơn. Những bài báo này được viết ở cấp độ đọc từ 1 th đến lớp 12 và phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có thông tin chuyên sâu và hiểu rõ về một số biệt ngữ y tế.

Dưới đây là các bài báo về giáo dục bệnh nhân có liên quan đến chủ đề này. Chúng tôi khuyến khích bạn in hoặc gửi e-mail các chủ đề này cho bệnh nhân của bạn. (Bạn cũng có thể tìm các bài báo về giáo dục bệnh nhân về nhiều chủ đề khác nhau bằng cách tìm kiếm trên “thông tin bệnh nhân” và (các) từ khóa quan tâm.)

● Các chủ đề cơ bản (xem “Giáo dục bệnh nhân: Tăng sản thượng thận bẩm sinh ( Khái niệm cơ bản) “)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

● Mục tiêu điều trị cho người lớn bị thiếu hụt 21-hydroxylase cổ điển ( 21OHD) bao gồm việc cung cấp glucocorticoid với liều lượng đủ để thay thế sự thiếu hụt cortisol và giảm thiểu chứng tăng huyết tương, cộng với mineralocorticoid để khôi phục huyết áp, nồng độ điện giải trong huyết thanh và thể tích dịch ngoại bào về bình thường. (Xem ‘Mục tiêu điều trị’ ở trên.)

● Chúng tôi đề xuất hydrocortisone, một glucocorticoid tác dụng ngắn, là glucocorticoid được lựa chọn ở người lớn vì nó ít có khả năng gây ra bệnh nhất Biến chứng Cushingoid (Độ 2C). Hydrocortisone thường được dùng chia làm ba lần, tổng cộng từ 15 đến 3 mg để có hiệu quả (bảng 1).

Liệu pháp từng bước bắt đầu với việc chia liều hydrocortisone như cho trẻ em và bổ sung hoặc thay thế prednisolone, methylprednisolone hoặc dexamethasone nếu cần. Liều nên được giảm thiểu để tránh các biến chứng bất lợi về chuyển hóa và giảm chất lượng cuộc sống và được điều chỉnh để tối đa hóa sự tuân thủ. (Xem ‘Chế độ hàng ngày thường quy’ ở trên.)

● Ở phụ nữ mang thai, chúng tôi khuyên bạn nên sử dụng glucocorticoid được chuyển hóa bởi nhau thai, chẳng hạn như hydrocortisone, để tránh tiếp xúc với glucocorticoid quá mức đến thai nhi (Lớp 1B). (Xem phần ‘Mang thai’ ở trên.)

● Đối với liệu pháp mineralocorticoid, liều fludrocortisone thông thường cho người lớn là 0,1 đến 0,2 mg / ngày, nhưng một số bệnh nhân cần nhiều hơn và một số có thể cần ít hơn, đặc biệt là khi điều trị bằng hydrocortisone. (Xem phần ‘Thay thế mineralocorticoid’ ở trên.)

● Việc bình thường hóa sản xuất androgen tuyến thượng thận có thể khó đạt được nếu không điều trị quá mức, kèm theo nguy cơ loãng xương và các biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing . (Xem phần ‘Mật độ xương’ ở trên và ‘Các yếu tố nguy cơ tim mạch’ ở trên.)

● Nam giới mắc chứng 21OHD cổ điển dễ phát triển khối u phần còn lại của tinh hoàn (TARTs) và / hoặc thiểu sản máu , đặc biệt là khi khả năng kiểm soát kém. Chúng tôi đề nghị kiểm tra siêu âm tinh hoàn bắt đầu ở tuổi vị thành niên để phát hiện TARTs, bao gồm cả TARTs tại thời điểm chuyển sang chăm sóc người lớn. Chúng tôi thực hiện khám sức khỏe và / hoặc siêu âm theo dõi TART ít nhất hàng năm. (Xem phần ‘Các khối u nghỉ ngơi của tuyến thượng thận’ ở trên.)

• Hormone kích thích nang trứng (FSH) tăng cao cho thấy tiên lượng xấu về khả năng phục hồi khả năng sinh sản ở nam giới bị TART. Liệu pháp glucocorticoid tăng cường, nhưng không phải phẫu thuật, có thể phục hồi khả năng sinh sản. Phân tích tinh dịch bình thường là bằng chứng tốt nhất về việc kiểm soát bệnh tốt mà không cần điều trị quá mức và có thể xem xét ngân hàng tinh trùng ở nam giới trẻ tuổi.

Đối với nam giới mắc chứng 21OHD cổ điển, chúng tôi khuyên bạn nên theo dõi nồng độ trong huyết thanh của androstenedione, testosterone, globulin gắn kết hormone sinh dục (SHBG), và gonadotropins; tất cả phải trong phạm vi bình thường. Gonadotrop thấpTỷ lệ ins và androstenedione / testosterone> 1 nên nhanh chóng đánh giá thêm về tinh hoàn. (Xem phần ‘Điều trị theo dõi’ ở trên.)

● Ở tất cả bệnh nhân, chúng tôi khuyên bạn nên theo dõi huyết áp đứng, hoạt động renin huyết tương và điện giải trong huyết thanh, với mục tiêu bình thường hóa tất cả các giá trị . (Xem phần “Liệu pháp theo dõi” ở trên.)

● Phụ nữ mắc chứng 21OHD cổ điển thường bị rậm lông, mụn trứng cá, kinh nguyệt không đều và vô sinh nếu không được điều trị thích hợp. Rối loạn chức năng tình dục và hẹp / tái hẹp âm đạo là phổ biến. Chỉ từ 1 đến 25 phần trăm phụ nữ cố gắng mang thai. Tuy nhiên, tỷ lệ có thai là bình thường ở những phụ nữ được điều trị đúng cách. (Xem phần ‘Phụ nữ’ ở trên.)

Đối với phụ nữ mắc chứng 21OHD cổ điển, chúng tôi khuyên bạn nên theo dõi nồng độ trong huyết thanh của androstenedione, testosterone, SHBG và ở những người đang cố gắng thụ thai, nang- giai đoạn progesterone. Mục tiêu được cá nhân hóa để đạt được mục tiêu của bệnh nhân, nhưng testosterone và androstenedione không nên bị ức chế dưới mức bình thường với glucocorticoid; ngược lại, progesterone pha nang nên được duy trì <.6 ng / mL đặc biệt cho phụ nữ đang cố gắng mang thai. (Xem phần 'Điều trị theo dõi' ở trên.)

● Đối với bệnh nhân đang điều trị bằng mineralocorticoid và / hoặc glucocorticoid, chúng tôi khuyên bạn nên theo dõi hàng năm hoặc thường xuyên hơn nếu mục tiêu điều trị không đạt được. (Xem phần ‘Liệu pháp theo dõi’ ở trên.)

● Người lớn mắc bệnh 21OHD cổ điển có nguy cơ thấp lùn, béo phì, kháng insulin, chất lượng cuộc sống kém và tăng tỷ lệ tử vong (chủ yếu là do suy thượng thận). (Xem ‘Kết quả dài hạn’ ở trên.)

TIẾT LỘ

– Quan điểm thể hiện trong chủ đề này là quan điểm của (các) tác giả và thực hiện không phản ánh quan điểm hoặc chính sách chính thức của Chính phủ Hoa Kỳ hoặc các thành phần của Chính phủ.

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here