Dược lý của cyclosporin và tacrolimus

0
28

GIỚI THIỆU

– Cyclosporine và tacrolimus ức chế chọn lọc calcineurin, do đó làm suy giảm sự phiên mã của interleukin (IL) -2 và một số cytokine khác trong tế bào lympho T. Các chất ức chế calcineurin là cơ sở chính của ức chế miễn dịch trong cấy ghép nội tạng rắn trong hơn ba thập kỷ.

Cyclosporine và tacrolimus đôi khi được sử dụng trong điều trị các bệnh khác nhau qua trung gian miễn dịch. Tuy nhiên, lo ngại về độc tính lâu dài của chúng (đặc biệt là rối loạn chức năng thận và tăng huyết áp) và sự sẵn có của các tác nhân sinh học mới hơn đã hạn chế việc sử dụng cyclosporin và tacrolimus cho những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị thông thường. Độc tính trên thận của các tác nhân này được xem xét chi tiết riêng. (Xem “Cyclosporine và tacrolimus độc tính trên thận”.)

Dược lý của cyclosporine và tacrolimus được xem xét tại đây. Hiệu quả và việc sử dụng các tác nhân này trong các điều kiện cụ thể, bao gồm cấy ghép nội tạng và các bệnh qua trung gian miễn dịch, được thảo luận riêng trong các đánh giá chủ đề về việc điều trị từng chứng rối loạn. (Xem các đánh giá về chủ đề thích hợp.)

CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG

– Cyclosporine là một peptide mạch vòng ưa mỡ gồm 11 axit amin, trong khi tacrolimus là một kháng sinh macrolide. Cả hai loại thuốc đã được phân lập từ nấm và có tác dụng ức chế tương tự đối với các đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và dịch thể.

Cả hai loại thuốc đều liên kết với ái lực cao với một họ protein tế bào chất có trong hầu hết các tế bào: cyclophilins đối với cyclosporin và FK -liên kết protein cho tacrolimus. Phức hợp thụ thể thuốc liên kết một cách cụ thể và cạnh tranh với và ức chế calcineurin, một phosphatase phụ thuộc canxi và calmodulin [1-4]. Quá trình này ức chế sự chuyển vị của một họ các yếu tố phiên mã (NF-AT), dẫn đến giảm hoạt hóa phiên mã của gen cytokine đối với interleukin (IL) -2, yếu tố hoại tử khối u (TNF) -alpha, IL-3, IL-4, CD4L, yếu tố kích thích thuộc địa bạch cầu hạt-đại thực bào, và interferon-gamma [1,2,5,6]. Cuối cùng, sự tăng sinh của tế bào lympho T. bị giảm.

Cyclosporine và tacrolimus hoạt động chủ yếu trên các tế bào trợ giúp T, mặc dù một số ức chế của tế bào T ức chế và tế bào T gây độc tế bào cũng có thể xảy ra. Cyclosporine cũng làm tăng biểu hiện của yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF) -beta, có thể là một cơ chế quan trọng mà nó gây ra xơ hóa thận [7,8]. Không giống như một số tác nhân ức chế miễn dịch khác, chẳng hạn như azathioprine và các tác nhân alkyl hóa, cyclosporin và tacrolimus thiếu hoạt tính ức chế tủy đáng kể về mặt lâm sàng [9].

CÔNG THỨC

– Công thức uống, tiêm tĩnh mạch và nhỏ mắt của cyclosporine có sẵn (bảng 1). Các công thức tacrolimus uống, tiêm tĩnh mạch và bôi tại chỗ đều có sẵn. Các dạng tiêm tĩnh mạch của cả hai loại thuốc chỉ nên được sử dụng nếu không thể sử dụng đường ruột, vì có khả năng gây độc hơn khi tiêm tĩnh mạch. Các dạng chung của cyclosporine và tacrolimus có sẵn ở nhiều quốc gia, bao gồm cả Hoa Kỳ. Nói chung, những bệnh nhân đã ổn định ở một chế phẩm không nên chuyển sang chế phẩm khác, vì có những lo ngại về sự khác biệt trong dược động học. Nếu cần chuyển đổi giữa các chế phẩm, nên thực hiện theo dõi nồng độ đáy cho đến khi kết quả ổn định [1]. (Xem ‘Các công thức chuyển đổi’ bên dưới.)

Cyclosporine

– Các công thức cyclosporine uống, tiêm tĩnh mạch và nhỏ mắt đều có sẵn.

Cyclosporine có sẵn ở dạng không biến đổi và công thức sửa đổi. Cyclosporine đường uống không biến đổi phụ thuộc vào mật để hấp thu và có các mô hình hấp thu đường tiêu hóa thất thường. Cyclosporine biến tính, một công thức vi nhũ tương, không phụ thuộc vào muối mật để hấp thu và thể hiện khả dụng sinh học tăng và khả năng hấp thu ổn định hơn.

Không biến tính

– Cyclosporine lỏng có sẵn trong viên nang, dung dịch uống, và cô đặc để tiêm:

● Viên nang chứa đầy chất lỏng 25 mg và 1 mg được bảo quản ở nhiệt độ dưới 86 ° F (3 ° C) nhưng không được đông lạnh.

● Dung dịch uống 1 mg / mL trong chai 5 mL vẫn ổn định trong hai tháng sau khi mở nếu được bảo quản trong vật chứa ban đầu ở nhiệt độ dưới 86 ° F (3 ° C) nhưng không cần làm lạnh và không nên đông lạnh.

● Dung dịch đậm đặc pha tiêm 5 mg / mL trong ống 5 mL phải được bảo quản ở nhiệt độ dưới 86 ° F (3 ° C) và tránh ánh sáng và ngăn đông. Pha loãng trong 5phần trăm glucose hoặc nước muối thông thường ổn định trong 24 giờ. Một lượng đáng kể cyclosporin có thể bị mất trong quá trình tiêm tĩnh mạch qua ống nhựa. Dầu thầu dầu polyoxyetyl ​​hóa có trong nồng độ để truyền cyclosporin trong tĩnh mạch có thể gây tách phthalate khỏi ống dẫn tĩnh mạch chứa polyvinyl clorua (PVC). Do đó, khi sử dụng cyclosporin không biến tính trong đường tĩnh mạch, nên sử dụng ống chứa và ống đựng dịch truyền tĩnh mạch không có PVC.

Đã sửa đổi

– Viên nang và dung dịch dùng để uống. sử dụng; không có sẵn công thức tiêm. Những bệnh nhân cần một công thức tiêm tĩnh mạch nên được kê đơn cô đặc không biến đổi cyclosporin để tiêm. Viên nang cải tiến Cyclosporine hoặc sản phẩm gốc tương đương được ưa thích hơn do đặc điểm dược động học vượt trội so với công thức không biến đổi:

● Viên nang 25 mg và 1 mg nên được bảo quản ở 68 đến 77 ° F (2 đến 25 ° C); một số công thức chung có sẵn trong viên nang 5 mg.

● Dung dịch uống 1 mg / mL có sẵn trong chai 5 mL, vẫn ổn định trong hai tháng sau khi mở nếu được bảo quản trong thùng chứa ban đầu ở 68 đến 77 ° F (2 đến 25 ° C).

Nhũ tương nhãn khoa

– Nhũ tương nhãn khoa 0,5% có sẵn trong các lọ đơn lẻ 0,4 mL và được bảo quản ở 59 đến 77 ° F (15 đến 25 ° C).

Tacrolimus

– Công thức tacrolimus uống, tiêm tĩnh mạch và bôi tại chỗ đều có sẵn.

● Viên nang giải phóng tức thời Tacrolimus 0,5 mg, 1 mg và 5 mg được bảo quản ở 59 đến 86 ° F (15 đến 3 ° C).

● Viên nang phóng thích kéo dài (Astagraf XL) 0,5 mg, 1 mg và 5 mg được bảo quản ở 59 đến 86 ° F (15 đến 3 ° C). Không nên nghiền hoặc nhai chúng.

● Viên nén giải phóng kéo dài (Envarsus XR) 0,75 mg, 1 mg và 4 mg được bảo quản ở 59 đến 86 ° F (15 đến 3 ° C). Không nên nghiền nát hoặc nhai chúng.

● Tacrolimus cô đặc để tiêm 5 mg / mL trong ống 1 mL được bảo quản ở 41 đến 77 ° F (5 đến 25 ° C ) và ổn định trong 24 giờ trong ống tiêm nhựa ở 75 ° F (24 ° C). Khi được pha loãng trong dung dịch glucose hoặc nước muối, nó vẫn ổn định trong 24 giờ trong hộp thủy tinh, chứ không phải PVC, hộp đựng.

● Thuốc mỡ Tacrolimus có hàm lượng 0,3 và 0,1% trong 3 g và các ống 6 g được bảo quản ở 41 đến 77 ° F (5 đến 25 ° C).

● Các hạt Tacrolimus của các gói đơn vị .2 và 1 mg được bảo quản ở 68 đến 77 ° F (2 đến 25 ° C). Không được sử dụng ống, ống tiêm và các thiết bị (cốc) khác có chứa PVC để chuẩn bị hoặc sử dụng các sản phẩm tacrolimus. Việc đình chỉ nên được đưa ra ngay sau khi pha chế và không được bảo quản.

Có hai công thức giải phóng kéo dài của tacrolimus được thiết kế để sử dụng một lần mỗi ngày. Cơ chế giải phóng kéo dài và cấu hình dược động học của chúng khác nhau; do đó, cả hai không thể thay thế cho nhau. Viên nang tacrolimus giải phóng kéo dài (Astagraf XL) là một công thức giải phóng được sửa đổi cho phép giải phóng thuốc chậm bằng cách kiểm soát sự xâm nhập của nước và tạo thành một lớp gel polyme bảo vệ xung quanh tacrolimus [11]. Viên nén tacrolimus giải phóng kéo dài (Envarsus XR) sử dụng công nghệ phân phối thuốc giúp cải thiện sinh khả dụng của các loại thuốc có khả năng hòa tan trong nước thấp [12].

Viên nang tacrolimus giải phóng kéo dài không được chấp thuận trong ghép gan do gia tăng tỷ lệ tử vong ở phụ nữ được ghép gan [13]. Viên nén tacrolimus giải phóng kéo dài chỉ được chấp thuận ở những bệnh nhân ghép thận được chuyển đổi từ tacrolimus giải phóng tức thời.

Các liệu trình ngắn của tacrolimus ngậm dưới lưỡi đã được sử dụng thay thế cho tacrolimus tiêm tĩnh mạch khi không thể sử dụng đường ruột [14].

LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

Cách dùng

● Cyclosporine – Nên dùng Cyclosporine vào một thời điểm nhất quán trong ngày (cách nhau 12 giờ) và có mối liên quan nhất quán với bữa ăn, để giảm sự thay đổi nồng độ trong máu của từng cá nhân.

Dung dịch uống không biến tính Cyclosporine nên được pha với sữa, sữa sô cô la, hoặc nước cam ở nhiệt độ phòng. Dung dịch uống biến tính Cyclosporine nên được trộn với nước, nước cam hoặc nước táo.

Cả hai dung dịch cyclosporine đều có thể dính vào nhựa và do đó không nên trộn lẫn trong cốc nhựa hoặc với đồ dùng bằng nhựa. Nếu bỏ lỡ một liều, bệnh nhân nên dùng càng sớm càng tốt, lý tưởng nhất là trong vòng bốn giờ. Họ không nên tăng gấp đôi liều tiếp theo.

● Tacrolimus – TacrThuốc phóng thích tức thời olimus nên được dùng vào một thời điểm nhất định trong ngày (cách nhau 12 giờ) và tốt nhất là khi bụng đói. Các sản phẩm giải phóng kéo dài nên được dùng vào cùng một thời điểm trong ngày, tốt nhất là vào buổi sáng. Bệnh nhân không nên nhai, chia nhỏ hoặc nghiền nát viên nén.

Nếu bỏ lỡ một liều tacrolimus giải phóng tức thời, bệnh nhân nên uống càng sớm càng tốt, lý tưởng là trong vòng bốn giờ.

Đối với sản phẩm phóng thích kéo dài, nếu bỏ lỡ một liều, bệnh nhân nên dùng càng sớm càng tốt trong vòng 14 đến 15 giờ sau khi bỏ lỡ liều. Sau khoảng thời gian từ 14 đến 15 giờ, bệnh nhân nên đợi đến thời gian lịch trình thông thường để dùng liều hàng ngày tiếp theo. Bệnh nhân không được tăng gấp đôi liều tiếp theo. Bệnh nhân nên tránh đồ uống có cồn trong khi dùng sản phẩm giải phóng kéo dài. Uống rượu có thể làm tăng tốc độ giải phóng tacrolimus và / hoặc làm thay đổi bất lợi các đặc tính dược động học cũng như hiệu quả và độ an toàn của sản phẩm giải phóng kéo dài [15].

Đối với dạng hạt Không được sử dụng, ống, ống tiêm và các thiết bị (cốc) khác có chứa PVC để chuẩn bị hoặc sử dụng các sản phẩm tacrolimus [16]. Để chuẩn bị liều lượng, bệnh nhân nên đổ toàn bộ nội dung của mỗi gói hạt vào cốc thủy tinh. Sau đó, các hạt nên được trộn với 1 đến 2 muỗng canh (15 đến 3 mL) nước uống ở nhiệt độ phòng. Các hạt sẽ không tan hoàn toàn. Hỗn dịch nên được thực hiện ngay sau khi chuẩn bị. Phải rửa cốc hoặc ống tiêm không phải PVC với cùng một lượng nước (15 đến 3 mL) và cho bệnh nhân uống để đảm bảo rằng tất cả thuốc đã được uống. Nên đeo găng tay dùng một lần trong khi pha loãng thuốc tiêm hoặc khi chuẩn bị hỗn dịch uống trong bệnh viện và khi lau bất kỳ vết thuốc nào bị tràn. Cần tránh hít phải hoặc tiếp xúc trực tiếp với da hoặc niêm mạc của bột hoặc hạt. Nếu tiếp xúc như vậy xảy ra, da cần được rửa kỹ bằng xà phòng và nước; Nếu bị dính vào mắt, nên rửa mắt bằng nước. Trong trường hợp xảy ra sự cố tràn, cần lau bề mặt bằng khăn giấy ướt. Không nên rắc hạt lên thức ăn.

Liều lượng

– Liều lượng và nồng độ mục tiêu của cyclosporin và tacrolimus thay đổi tùy theo bệnh đang điều trị. Các liều lượng sử dụng ở bệnh nhân cấy ghép nội tạng rắn được thảo luận dưới đây. Các bệnh khác được thảo luận ở phần khác trong các bài đánh giá chủ đề thích hợp.

Liều ban đầu của chất ức chế calcineurin nên được xác định bằng cách tính đến tương tác thuốc, chế độ ăn uống, thời gian sau khi cấy ghép, dược động học, sự hiện diện của nhiễm trùng, độc tính của thuốc và / hoặc từ chối. Việc theo dõi nồng độ thuốc nên được thực hiện sau khi dùng các liều ban đầu. (Xem phần “Giám sát thuốc” bên dưới.)

Hầu hết các trung tâm bắt đầu điều trị bằng chất ức chế calcineurin ngay trước khi cấy ghép hoặc trong vòng 24 giờ đầu tiên sau khi cấy ghép (xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch cảm ứng”). Một số trung tâm trì hoãn việc giới thiệu chất ức chế calcineurin cho đến khi creatinin huyết thanh giảm 5% so với giá trị trước khi cấy ghép hoặc bệnh nhân có lượng nước tiểu đáng kể. Tuy nhiên, có rất ít bằng chứng cho thấy việc bắt đầu dùng chất ức chế calcineurin chậm trễ, thay vì ngay lập tức dẫn đến tỷ lệ chức năng ghép bị trì hoãn thấp hơn [17,18].

Ngoài ra, Bệnh thận: Cải thiện kết quả toàn cầu ( Hướng dẫn của KDIGO) khuyến cáo rằng không nên trì hoãn việc sử dụng các chất ức chế calcineurin cho đến khi bắt đầu chức năng ghép [19].

● Cyclosporine sửa đổi – Đối với bệnh không tự miễn, cyclosporine biến tính được định lượng ban đầu ở mức 4 đến 1 mg / kg / ngày uống chia làm hai lần. Hầu hết các bác sĩ lâm sàng bắt đầu ở cuối khoảng liều thấp hơn và thực hiện các điều chỉnh dựa trên nồng độ thuốc. Liều đầu tiên có thể được tiêm trong vòng 24 giờ sau khi cấy ghép. Ở những bệnh nhân mới được cấy ghép, liều ban đầu của cyclosporin đã biến đổi giống với liều ban đầu của cyclosporin không biến đổi, mặc dù cyclosporin đã biến đổi được ưu tiên hơn.

● Tacrolimus – Tacrolimus thường được dùng ở .1 đến .2 mg / kg / ngày uống chia làm hai lần. Hầu hết các bác sĩ lâm sàng bắt đầu ở cuối khoảng liều thấp hơn và thực hiện các điều chỉnh dựa trên nồng độ thuốc. Thông tin sản phẩm khuyến nghị những điều sau để bắt đầu sử dụng tacrolimus [16]:

• Với 0,1 mg / kg / ngày ở những người ghép thận cũng nhận được mycophenolate mofetil cộng với mộtChất đối kháng thụ thể leukin (IL) -2

• Ở mức 0,2 mg / kg / ngày ở những người ghép thận được điều trị bằng azathioprine chứ không phải mycophenolate mofetil

• Ở 0,1 mg đến 15 mg / kg / ngày ở người lớn ghép gan

• Ở mức 0,75 mg / kg / ngày ở người lớn ghép tim

● Sản phẩm tacrolimus phóng thích kéo dài – Ở những bệnh nhân dùng mycophenolate mofetil, glucocorticoid và cảm ứng basiliximab, viên nang tacrolimus giải phóng kéo dài (Astagraf XL) nên được dùng với liều .15 đến .2 mg / kg / ngày trước khi tái tưới máu hoặc trong vòng 48 giờ sau khi hoàn thành thủ tục cấy ghép. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng mycophenolate mofetil và glucocorticoid không có cảm ứng basiliximab, viên nang tacrolimus giải phóng kéo dài nên được dùng với liều duy nhất 0,1 mg / kg trong vòng 12 giờ trước khi tái tưới máu, sau đó .2 mg / kg ít nhất 4 giờ sau khi phẫu thuật liều, và trong vòng 12 giờ sau khi tái tưới máu, sau đó. 2 mg / kg mỗi ngày [13]. Liều khởi đầu khuyến cáo của viên nén tacrolimus giải phóng kéo dài (Envarsus) ở bệnh nhân ghép thận de novo là 0,14 mg / kg / ngày với cảm ứng kháng thể [2].

Theo dõi thuốc

– Việc theo dõi điều trị cyclosporin và tacrolimus rất phức tạp do khoảng cách giữa ức chế miễn dịch và độc tính rất hẹp. Máu toàn phần nên được sử dụng làm mẫu cho cả hai loại thuốc. Có nhiều loại xét nghiệm khác nhau và bác sĩ lâm sàng nên làm quen với xét nghiệm được sử dụng trong phòng thí nghiệm địa phương của họ.

Nên theo dõi Cyclosporine bằng cách sử dụng liều sau 12 giờ (C), hai giờ sau liều (C2) , hay viết tắt là vùng dưới đường cong nồng độ thời gian (AUC) [19]. Mặc dù theo dõi C là thực hành phổ biến, có một mối tương quan kém với độ an toàn, hiệu quả và tiếp xúc với thuốc khi sử dụng chiến lược này. Một số trung tâm sử dụng theo dõi C2 ở những người ghép thận vì nồng độ này có thể tương quan chặt chẽ hơn với việc phơi nhiễm, và nồng độ C2 cao hơn có liên quan đến việc giảm tỷ lệ đào thải cấp tính trong năm đầu tiên [21-23]. Trong một nghiên cứu về bệnh nhân ghép gan, C2 có liên quan chặt chẽ hơn với việc tiếp xúc với cyclosporin sau liều 4 giờ đầu tiên (AUC-4) so ​​với C [24]. Theo dõi C2 có thể chính xác hơn nhưng thường khó hơn và ít thuận tiện hơn cho bệnh nhân. Hầu hết các trung tâm theo dõi nồng độ C hoặc C2 nhưng không phải cả hai. Trong một số trường hợp hiếm hoi, việc đánh giá cả hai có thể có lợi ở bệnh nhân có vấn đề về hấp thu.

Tacrolimus nên được theo dõi bằng cách sử dụng nồng độ đáy (C) trong 12 giờ và 24 giờ đối với các chế phẩm giải phóng tức thời và giải phóng kéo dài, [19].

Nên kiểm tra nồng độ thuốc trong máu từ hai đến ba ngày sau khi bắt đầu dùng cyclosporin hoặc tacrolimus và sau khi thay đổi liều lượng. Thông thường, sau khi cấy ghép, nồng độ được đo một hoặc hai ngày một lần khi nằm viện. Sau khi xuất viện, mức độ nên được đo một lần hoặc hai lần hàng tuần trong tháng đầu tiên, sau đó hàng tuần cho đến ba tháng sau cấy ghép, sau đó cứ hai tuần một lần cho đến sáu tháng sau cấy ghép, và sau đó hàng tháng. Một số bệnh nhân ổn định, có nguy cơ thấp có thể được theo dõi nồng độ mỗi hai đến ba tháng. Tuy nhiên, nếu các thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa cyclosporin hoặc tacrolimus được thêm vào hoặc rút bớt, sẽ cần đo nồng độ đáy thường xuyên hơn (xem phần ‘Tương tác thuốc và thực phẩm’ bên dưới). Tacrolimus và cyclosporin đạt nồng độ ở trạng thái ổn định sau bốn đến sáu liều.

Nồng độ mục tiêu

– Nồng độ mục tiêu của cyclosporin và tacrolimus thay đổi tùy theo bệnh đang được điều trị. Các khuyến nghị này được trình bày ở phần khác:

● Ở những người ghép thận (xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì”)

● Ở những người ghép phổi (xem phần “Ức chế miễn dịch duy trì sau khi ghép phổi”, phần ‘Thuốc ức chế calcineurin’)

● Ở những người ghép gan (xem phần “Ghép gan ở người lớn: Tổng quan về ức chế miễn dịch”, về ‘Thuốc ức chế Calcineurin’)

● Ở những người nhận ghép tim (xem “Ghép tim ở người lớn: Cảm ứng và duy trì liệu pháp ức chế miễn dịch”, phần “Thuốc ức chế Calcineurin”)

● Ở những người nhận ghép tế bào tạo máu (xem phần “Phòng ngừa bệnh ghép cấp tính so với vật chủ”, phần ‘Liệu pháp dựa trên chất ức chế calcineurin’ và “Điều trị ghép cấp tính so với vật chủ -bệnh máy chủ “)

● Trong các bệnh cầu thận (xem” Điều trị thay đổi tối thiểu disease ở người lớn “, phần” Thuốc ức chế calcineurin “và” Xơ vữa cầu thận đoạn khu trú: Điều trị bệnh xơ cứng cầu thận đoạn khu trú nguyên phát “, phần” Thuốc ức chế calcineurin “và” Hội chứng thận hư vô căn kháng steroid ở trẻ em: Xử trí “, phần” Thuốc ức chế calcineurin ” ‘và “Bệnh thận màng: Điều trị và tiên lượng”, phần “Thuốc ức chế calcineurin” và “Điều trị hội chứng thận hư vô căn ở trẻ em”)

● Trong các bệnh viêm ruột (xem ” Xử trí bệnh nhân người lớn nhập viện bị viêm loét đại tràng nặng “)

● Trong các bệnh tự miễn (xem” Liệu pháp ức chế miễn dịch mãn tính cho bệnh nhược cơ “, phần” Liệu pháp tiết kiệm glucocorticoid “)

Điều chỉnh liều

– Trong thực hành lâm sàng, việc điều chỉnh liều được thực hiện theo từng bước nhỏ với việc theo dõi nồng độ thuốc sau đó. Nếu nồng độ cyclosporin cao, thì liều của cyclosporin có thể được giảm từ 25 đến 5 mg mỗi liều. nồng độ thấp, sau đó có thể tăng liều từ 25 đến 5 mg mỗi liều. Đối với tacrolimus, điều chỉnh liều thường là 0,5 đến 1 mg mỗi liều. Nếu nồng độ thuốc là siêu trị liệu (ví dụ: C> 4 ng / mL đối với cyclosporin hoặc> 2 ng / mL đối với tacrolimus), thì có thể giữ liều cho đến khi nồng độ trở lại phạm vi điều trị. Điều quan trọng là phải xác định xem nồng độ có được chính xác hay không trước khi thực hiện bất kỳ điều chỉnh liều nào. Tacrolimus và cyclosporine đạt nồng độ ở trạng thái ổn định sau bốn đến sáu liều, và do đó, việc điều chỉnh liều có thể được đánh giá thông qua theo dõi nồng độ thuốc từ hai đến ba ngày sau khi điều chỉnh. Ngoài ra, cần theo dõi tính an toàn và hiệu quả sau khi điều chỉnh.

Liều lượng và nồng độ tối ưu có thể bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố bao gồm các yếu tố dược động học, sự hiện diện của nhiễm trùng, độc tính của thuốc và / hoặc từ chối (bảng 2) (xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì” và “Ghép thận ở người lớn: Điều trị thải ghép cấp tính qua trung gian tế bào T”). Thử nghiệm đa hình thái của gen đa kháng thuốc-1 (P-glycoprotein) và CYP3A5 có thể hỗ trợ trong việc định lượng chất ức chế calcineurin [25-3], nhưng cần có các thử nghiệm lớn, được thiết kế tốt để xác định xem thử nghiệm cải thiện kết quả và hiệu quả về chi phí.

Chuyển đổi công thức

– Khi chuyển đổi công thức của sản phẩm, nên theo dõi chặt chẽ nồng độ thuốc trong vài tuần. Tần suất theo dõi nên phụ thuộc vào một số yếu tố (bảng 2), cũng như khoảng cách của bệnh nhân để cấy ghép. Ở một bệnh nhân ổn định hơn sáu tháng sau khi cấy ghép, chúng tôi theo dõi nồng độ thuốc hàng tuần trong hai đến ba tuần. Liều sau đó nên được điều chỉnh để đạt được nồng độ trong máu trước khi chuyển đổi. Ngoài ra, cần theo dõi tính an toàn và hiệu quả sau khi chuyển đổi.

● Cyclosporine

• Đường uống vào tĩnh mạch – Đối với những bệnh nhân không thể dùng cyclosporine đường uống, liều tiêm tĩnh mạch phải bằng một phần ba liều uống. Tiêm tĩnh mạch nên thực hiện trong ít nhất hai đến sáu giờ hai lần mỗi ngày ở bệnh nhân ngậm nước tốt để tránh độc tính trên thận.

• Không biến đổi thành công thức đã sửa đổi – Nói chung, các công thức biến đổi của cyclosporin dẫn đến diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian (AUC) cao hơn so với các chế phẩm không biến tính. Do đó, bệnh nhân ổn định ở một trong hai dạng nói chung không nên chuyển từ dạng này sang dạng khác. Nếu bệnh nhân được chuyển đổi, tỷ lệ 1: 1 được khuyến nghị khi chuyển đổi từ công thức không sửa đổi sang công thức đã sửa đổi.

• Cyclosporine thành tacrolimus – Bác sĩ lâm sàng sử dụng tỷ lệ 4: 1 khi chuyển đổi từ cyclosporine đến tacrolimus. Ví dụ, nếu một bệnh nhân dùng 125 mg cyclosporine biến tính hai lần mỗi ngày (25 mg / ngày), thì liều tacrolimus 3 mg hai lần mỗi ngày (6 mg / ngày) sẽ phù hợp.

● Tacrolimus

• Dùng đường uống để tiêm tĩnh mạch – Đối với những bệnh nhân không thể dùng tacrolimus đường uống, liều lượng đường tiêm tĩnh mạch nên bằng một phần ba đến một phần năm đường uống liều hàng ngày và nên được truyền liên tục trong 24 giờ.

• Viên nang giải phóng kéo dài ngay lập tức – Chuyển đổi 1: 1 từ tacrolimus giải phóng tức thời sang kéo dài viên nang -release tacrolimus (Astagraf XL) đã được chứng minh là tương đương. Tỷ lệ phơi nhiễm (AUC-24) của viên nang tacrolimus giải phóng kéo dài đến tức thìtacrolimus giải phóng ăn hai lần mỗi ngày xấp xỉ 9 phần trăm trong các nghiên cứu chuyển đổi khác nhau ở những người ghép thận, gan và tim; tuy nhiên, ở những bệnh nhân ghép gan, AUC của viên nang tacrolimus phóng thích kéo dài thấp hơn đáng kể trong giai đoạn đầu sau cấy ghép so với tacrolimus hai lần mỗi ngày [29,31-36].

• Thuốc giải phóng tức thời sang viên nén giải phóng kéo dài – Tám mươi phần trăm tổng liều tacrolimus giải phóng tức thời hàng ngày nên được sử dụng khi chuyển đổi sang viên nén giải phóng kéo dài (Envarsus XR) [37].

• Thuốc tacrolimus giải phóng tức thời qua đường uống sang tacrolimus giải phóng tức thời – Để chuyển từ tacrolimus uống sang tacrolimus ngậm dưới lưỡi, liều tacrolimus đường uống nên giảm 5% [14,38].

• Dạng hạt – Để chuyển từ dạng hạt sang dạng viên nang hoặc từ dạng viên nang sang dạng hạt, tổng liều hàng ngày phải giữ nguyên [16].

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp ​​thu

– Cyclosporine đường uống và tacrolimus chỉ được hấp thu một phần với sự thay đổi lớn giữa các cơ thể và trong cơ thể. Cyclosporine và tacrolimus được hấp thu ở ruột non, và nồng độ đỉnh trong máu xảy ra sau một đến tám giờ. Sinh khả dụng đường uống bị hạn chế đối với cả hai loại thuốc (khoảng 2% đối với tacrolimus) do hấp thu kém, chuyển hóa một phần bởi các enzym trong niêm mạc ruột và chuyển hóa qua gan lần đầu [39,4]. Nói chung, các công thức cải tiến của cyclosporin dẫn đến diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian (AUC) cao hơn so với các chế phẩm không biến đổi.

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, sinh khả dụng đường uống của viên tacrolimus giải phóng kéo dài cao hơn khoảng 5% so với so với tacrolimus giải phóng tức thì ở trạng thái ổn định [37]. Cả hai sản phẩm tacrolimus giải phóng kéo dài đều thể hiện tác dụng chronopharmacokinetic; dùng buổi tối, so với dùng buổi sáng, dẫn đến AUC thấp hơn 15% đối với viên nén tacrolimus giải phóng kéo dài và AUC thấp hơn 35% đối với viên nang tacrolimus giải phóng kéo dài [13,37]. Do đó, cả hai sản phẩm nên được dùng đều đặn vào mỗi buổi sáng.

Các thử nghiệm dược động học so sánh các công thức tacrolimus giải phóng kéo dài với tacrolimus giải phóng tức thời đã chứng minh nồng độ tối đa giảm (Cmax) và thời gian trì hoãn đến nồng độ tối đa khi giải phóng kéo dài các công thức. Tuy nhiên, viên nén tacrolimus giải phóng kéo dài có AUC-24 (diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian từ đến 24 giờ) tương đương với tacrolimus giải phóng tức thời; viên nang tacrolimus giải phóng kéo dài có AUC-24 cao hơn so với tacrolimus giải phóng tức thời [13,37].

Sự hấp thu và chuyển hóa của chất ức chế calcineurin có thể thay đổi theo chủng tộc và dân tộc. Ví dụ, phơi nhiễm tacrolimus trung bình sau một liều uống 5 mg duy nhất ở các đối tượng người Mỹ gốc Tây Ban Nha và Mỹ gốc Phi khỏe mạnh lần lượt thấp hơn 18 và 39% so với người da trắng [41]. Kết quả tương tự cũng được thấy với các sản phẩm phát hành mở rộng [13,37]. Sự biến đổi như vậy có thể liên quan đến sự khác biệt về tần số đa hình trong gen CYP3A5 giữa những người nhận ghép tạng người Mỹ gốc Phi, Tây Ban Nha và Da trắng [42-44].

Sự hấp thụ của cyclosporine, nhưng không phải tacrolimus, phụ thuộc vào muối mật. Do đó, cyclosporine biến đổi hoặc tacrolimus có thể được ưu tiên hơn ở những bệnh nhân bị chuyển hướng mật hoặc ứ mật. Sự hấp thu biến đổi Cyclosporine bị giảm nhẹ khi ăn vào cùng với một bữa ăn béo (bảng 3). Tương tự, sự hấp thu tacrolimus bị giảm nếu dùng sau bữa ăn béo và nên uống lúc đói, nếu có thể [45].

Những bệnh nhân dùng nhũ tương nhỏ mắt cyclosporine 0,5% dài hạn không có máu Nồng độ cyclosporin, cho thấy không có sự hấp thu toàn thân đáng kể [46].

tacrolimus dùng tại chỗ được hấp thu tối thiểu ở những bệnh nhân có da bình thường, nhưng sự hấp thu có ý nghĩa lâm sàng đã được báo cáo khi sử dụng cho những bệnh nhân bị bệnh da [47].

Phân bố

– Cyclosporine và tacrolimus là những chất ưa mỡ và phân bố rộng khắp cơ thể. Trong máu, phần lớn lượng thuốc được hấp thu sẽ được hồng cầu tiếp nhận. Trong huyết tương, cyclosporin liên kết chủ yếu với lipoprotein, trong khi tacrolimus liên kết với protein, chủ yếu là albumin và alpha-1-acid glycoprotein. Liên kết với protein huyết tương của tacrolimus là khoảng 99 phần trăm và không phụ thuộc vào nồng độ trong một phạm vitừ 5 đến 5 ng / mL.

Nồng độ cyclosporin trong mô cao nhất đạt được ở tuyến ức, lá lách, hạch bạch huyết, tủy xương, gan, tuyến tụy, thận, tuyến thượng thận, phổi và da. Tacrolimus tích tụ chủ yếu ở phổi, lá lách, tim, thận và tuyến tụy.

Cyclosporine thâm nhập tốt vào dịch khớp nhưng không vượt qua hàng rào máu não. Cả hai thuốc đều đi qua nhau thai và xuất hiện ở một mức độ nào đó trong sữa mẹ, nhưng độc tính thực tế ở trẻ bú mẹ dường như rất hiếm [48]. Một số trung tâm đo nồng độ cyclosporine và / hoặc tacrolimus trong máu ở trẻ bú mẹ để xác nhận rằng chúng ở mức thấp.

Chuyển hóa

– Cyclosporine và tacrolimus được chuyển hóa rộng rãi bởi các enzym cytochrome P-45 CYP3A trong gan. Ngoài ra còn có một số chuyển hóa trong niêm mạc ruột. Các chất chuyển hóa cyclosporine hoạt động mạnh nhất chỉ có 1 đến 2 phần trăm hoạt tính ức chế miễn dịch của thuốc. Để so sánh, một trong những chất chuyển hóa của tacrolimus có hiệu lực ức chế miễn dịch ngang bằng với thuốc mẹ.

Thải trừ

– Cyclosporine và tacrolimus được bài tiết qua mật. Thời gian bán thải có thể khác nhau đáng kể giữa các bệnh nhân, đặc biệt với cyclosporin không biến tính, nhưng khoảng 19 giờ đối với cyclosporin biến đổi và 12 giờ đối với tacrolimus giải phóng tức thời. Thời gian bán thải của viên nén tacrolimus giải phóng kéo dài sau khi uống 2 mg x 1 lần / ngày trong 1 ngày là 31 ± 8 giờ ở người khỏe mạnh [37]. Thời gian bán thải của viên nang tacrolimus giải phóng kéo dài sau khi uống viên nang 4 mg mỗi ngày trong 1 ngày là 38 ± 3 giờ ở người khỏe mạnh [13]. Chuyển hóa Cyclosporine phụ thuộc vào tuổi, với thời gian bán thải tăng 1,5 đến 2,5 lần ở người lớn so với trẻ em. Rối loạn chức năng gan kéo dài thời gian bán hủy của cả cyclosporin và tacrolimus [49,5].

Tương tác giữa thực phẩm và thuốc

● Tương tác với thực phẩm – Sự hiện diện, thành phần và thời gian của thức ăn có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu của nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch (bảng 3). Vì không phải lúc nào cũng thực hiện được việc tránh thức ăn khi dùng thuốc, nhiều bác sĩ đã khuyến cáo bệnh nhân nên nhất quán và luôn dùng thuốc theo đúng cách, cho dù có cùng với thức ăn hay không.

Một nhóm các hợp chất hóa học hoạt động trong bưởi, được gọi là furanocoumarins, là chất ức chế mạnh của enzym cytochrom P-45 3A4. Bưởi hoặc nước ép bưởi có thể làm tăng mức độ tiếp xúc toàn thân với cyclosporin hoặc tacrolimus. Điều quan trọng là phải giáo dục bệnh nhân về sự tương tác giữa bưởi / nước ép bưởi và các chất ức chế miễn dịch của chúng. Bệnh nhân nên được tư vấn để tránh hoàn toàn bưởi và nước bưởi khi đang điều trị bằng cyclosporin hoặc tacrolimus. Ở những bệnh nhân từ chối ăn bưởi và nước ép bưởi, cần theo dõi thường xuyên hơn nồng độ cyclosporin trong máu hoặc tacrolimus.

● Tương tác thuốc – Có nhiều tương tác giữa các chất ức chế calcineurin và thường thuốc đã sử dụng. Các nguyên tắc chung của các tương tác thuốc này được xem xét tại đây. Các cuộc thảo luận chi tiết hơn về tương tác thuốc được tìm thấy ở những nơi khác.

• Vì cyclosporin và tacrolimus là chất nền cho các enzym cytochrom P-45 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5), bất kỳ loại thuốc nào được chuyển hóa bởi các enzym này hoặc ảnh hưởng đến sự trao đổi chất bởi các enzym này có thể tương tác với các chất ức chế calcineurin. Một ví dụ phổ biến là kê đơn macrolid cho nhiễm trùng đường hô hấp: có thể xảy ra ngộ độc cấp tính cyclosporin / tacrolimus. Những tương tác này được thảo luận chi tiết riêng về các chủ đề thông tin thuốc đối với cyclosporin và tacrolimus (bảng 4 và bảng 5 và bảng 6). (Xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì”.)

Nếu bệnh nhân không thể tránh được chất ức chế / cảm ứng mạnh CYP3A4 / 5, thì nồng độ thuốc và độc tính phải được giám sát chặt chẽ. Dữ liệu hạn chế có sẵn liên quan đến việc điều chỉnh liều chính xác khi các chất ức chế CYP3A4 / 5 được dùng chung với cyclosporin và tacrolimus.

• Bác sĩ lâm sàng có thể tận dụng sự tương tác của thuốc với cytochrome để giảm liều của chất ức chế calcineurin hoặc nâng cao nồng độ thuốc. Tác động của diltiazem và ketoconazole lên chuyển hóa cyclosporin đã dẫn đến việc sử dụng chúng ở những người ghép tạng như một phương pháp làm giảm tổng liều cyclosporin và do đó, cost của liệu pháp cyclosporine. (Xem phần “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì”.)

• Các thuốc ảnh hưởng đến nhu động đường tiêu hóa hoặc làm rỗng (ví dụ: thuốc tăng prokinetic) có thể ảnh hưởng xấu đến sự hấp thu của chất ức chế calcineurin. Ví dụ, thuốc nhuận tràng có thể làm giảm sự hấp thụ cyclosporine và tacrolimus bằng cách đẩy nhanh quá trình di chuyển của chúng qua ruột. Ngược lại, chất ma tuý có thể kéo dài thời gian vận chuyển trong ruột, làm tăng thời gian hấp thu.

• Dùng đồng thời cyclosporin hoặc tacrolimus với các thuốc có khả năng gây độc cho thận khác (ví dụ: thuốc chống viêm không steroid ) nên tránh vì có thể tăng độc tính. Vì các chất ức chế calcineurin có thể tạo ra hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng tăng kali huyết, nên theo dõi chặt chẽ nồng độ kali huyết thanh ở những bệnh nhân dùng đồng thời các thuốc có thể làm tăng kali (ví dụ, amiloride, triamterene và spironolactone). (Xem “Cyclosporine và tacrolimus độc với thận”.)

• Các cation hóa trị hai có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu của tacrolimus. Trong một nghiên cứu chéo liều đơn ở những người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng đồng thời tacrolimus và nhôm hydroxit-magie hydroxit dẫn đến sự gia tăng 21% diện tích tacrolimus trung bình dưới đường cong (AUC) và giảm 1% nồng độ tacrolimus Cmax trung bình so với chính quyền tacrolimus một mình [16]. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu khác, bệnh nhân không cần điều chỉnh liều tacrolimus khi magiê / nhôm được kê đơn với liệu pháp tacrolimus [51]. Để giảm thiểu những tương tác tiềm ẩn này, không nên sử dụng các sản phẩm có chứa magiê và nhôm trong vòng hai giờ kể từ khi sử dụng sản phẩm tacrolimus và phải theo dõi chặt chẽ nồng độ thuốc tacrolimus.

• Cyclosporine là một chất nền và chất ức chế P-glycoprotein [52,53]. Dữ liệu in vitro gợi ý rằng tacrolimus không phải là chất nền cũng không phải là chất ức chế P-glycoprotein [54]. Cyclosporine có thể nâng cao hiệu quả của một số tác nhân hóa trị bằng cách ức chế P-glycoprotein và làm giảm dòng thuốc ra khỏi tế bào khối u. Ngoài ra, carvedilol ức chế P-glycoprotein và có thể làm tăng nồng độ cyclosporin trong máu [55].

Để biết thêm thông tin về tương tác thuốc, hãy sử dụng chương trình tương tác thuốc Lexicomp do UpToDate cung cấp.

TÁC DỤNG PHỤ

– Các tác dụng phụ của cyclosporin và tacrolimus nói chung là tương tự nhau. Khi được sử dụng để điều trị các rối loạn tự miễn dịch, tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ thấp hơn so với những tác dụng phụ gặp ở người được cấy ghép. Nhận định này được giải thích là do sử dụng liều thấp hơn và tùy chọn giảm liều hoặc ngừng thuốc khi xuất hiện độc tính ở bệnh nhân rối loạn tự miễn dịch; những tùy chọn này có thể không có sẵn ở những người được ghép tạng.

Độc tính trên thận

– Độc tính trên thận là tác dụng phụ đáng kể của cả hai loại thuốc. Độc tính trên thận của Cyclosporine và tacrolimus được biểu hiện bằng sự gia tăng cấp tính creatinine huyết tương, phần lớn có thể hồi phục sau khi giảm liều, hoặc như bệnh thận mạn tính đôi khi tiến triển, thường không thể hồi phục. Các tác dụng thận khác của cyclosporin bao gồm rối loạn chức năng ống và hiếm khi xảy ra bệnh vi mạch huyết khối (TMA). (Xem phần “Độc tính trên thận của Cyclosporine và tacrolimus”.)

Tăng huyết áp

– Tăng huyết áp do co mạch thận và giữ natri, thường phát triển trong vài tuần đầu điều trị. Kích thích chất đồng vận chuyển natri clorua ở thận là một cơ chế tiềm năng mà chất ức chế calcineurin có thể làm trung gian cho tác dụng này [56]. Việc tăng huyết áp thường đáp ứng với việc giảm liều, nhưng có thể phải dùng thuốc hạ huyết áp. (Xem “Cyclosporine và tacrolimus độc với thận” và “Ghép thận ở người lớn: Tăng huyết áp sau khi ghép thận”, phần ‘Bệnh nhân đang dùng chất ức chế calcineurin’.)

Thuốc chẹn kênh canxi thường được coi là thuốc được lựa chọn nếu cần điều trị hạ huyết áp trong bối cảnh điều trị bằng cyclosporin. Như đã lưu ý ở trên, diltiazem cũng làm suy giảm chuyển hóa cyclosporin, do đó cho phép dùng liều thấp hơn. Bắt đầu dùng diltiazem nên nhanh chóng giảm ngay liều cyclosporin hoặc tacrolimus và theo dõi cẩn thận nồng độ trong máu. Diltiazem cũng làm đảo ngược sự co mạch cấp tính do cyclosporin gây ra; Tuy nhiên, không có bằng chứng thuyết phục rằng điều nàyngăn ngừa nhiễm độc thận mãn tính do cyclosporin. (Xem “Độc tính trên thận của Cyclosporine và tacrolimus”, phần ‘Phòng ngừa nhiễm độc thận mãn tính do ức chế calcineurin’.)

Độc tính thần kinh

– Độc tính thần kinh liên quan đến cyclosporin và tacrolimus có thể biểu hiện như sau [57- 62]:

● Run nhẹ thường gặp khi sử dụng cả cyclosporin và tacrolimus, xảy ra ở 35 đến 55 phần trăm bệnh nhân [59,6]. Tình trạng này có thể cải thiện dù được tiếp tục điều trị.

● Hiếm khi bệnh nhân bị đau đầu dữ dội, bất thường thị giác và co giật. Hội chứng này có liên quan đến tăng huyết áp cấp tính và giống với bệnh não do tăng huyết áp [57]. Bệnh não sau thường thấy trên phim chụp não [62]. (Xem phần “Hội chứng bệnh não sau có hồi phục”.)

● Bệnh đột biến gen, bệnh não, co giật, bất thường thần kinh khu trú và thậm chí hôn mê đã được báo cáo khi dùng tacrolimus tĩnh mạch [58].

● Hội chứng đau do ức chế calcineurin đã được báo cáo với cả cyclosporin và tacrolimus [63]. Hội chứng này đặc trưng bởi cơn đau đối xứng ở các chi dưới, thường liên quan đến xương bàn chân, mắt cá chân và đầu gối. Chụp cộng hưởng từ (MRI) có thể thấy phù tủy. Các triệu chứng thường cải thiện khi ngừng thuốc và / hoặc sử dụng thuốc chẹn kênh canxi.

Các tác dụng phụ về thần kinh thường có thể hồi phục sau khi thay đổi từ chế phẩm tiêm tĩnh mạch sang uống, giảm liều lượng thuốc, hoặc ngừng thuốc [57,58,61]. Chúng thường phổ biến hơn với tacrolimus so với cyclosporin [59,6].

Các bất thường về chuyển hóa

– Cyclosporine và tacrolimus có liên quan đến các bất thường chuyển hóa sau:

● Không dung nạp glucose và đái tháo đường (xem “Ghép thận ở người lớn: Đái tháo đường sau ghép thận ở người ghép thận”)

● Tăng lipid máu (xem “Ghép tim: Bất thường lipid sau ghép” và “Ghép thận trong người lớn: Bất thường lipid máu sau khi ghép thận “)

● Tăng axit uric máu và bệnh gút (xem” Ghép thận ở người lớn: Tăng axit uric máu và bệnh gút ở người ghép thận “)

● Tăng kali máu (xem” Cyclosporine và độc tính trên thận do tacrolimus “, phần” Tăng kali máu “)

● Hạ kali máu (xem” Cyclosporine và tacrolimus độc cho thận “, phần” Hạ kali máu “)

Cyclosporine cũng có thể góp phần làm mất xương sau khi cấy ghép nội tạng [64]; tác dụng này có thể là do cảm ứng chu chuyển xương cao. (Xem phần “Thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa xương” và “Ghép thận ở người lớn: Bệnh xương sau khi ghép thận”, phần ‘Sinh bệnh học và các yếu tố nguy cơ’.)

Nhiễm trùng

– Vi khuẩn , nhiễm virus (thường gặp nhất là cytomegalovirus [CMV]), và nhiễm nấm thường phát triển ở những người nhận cấy ghép đang nhận liệu pháp ức chế miễn dịch kết hợp. Trong một thử nghiệm lớn trên những người ghép gan so sánh hiệu quả và độ an toàn của các phác đồ ức chế miễn dịch dựa trên cyclosporin và tacrolimus, nhiễm trùng, nhiễm trùng huyết và bệnh CMV xảy ra ở khoảng 4, 2 và 15 đến 25% bệnh nhân, tương ứng [59].

Nhiễm trùng ở người nhận ghép tạng rắn được thảo luận chi tiết hơn ở những nơi khác. (Xem phần “Nhiễm trùng ở người nhận ghép tạng rắn”.)

Nguy cơ ác tính

– Cả cyclosporin và tacrolimus đều có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư da tế bào vảy và lành tính hoặc ác tính rối loạn tăng sinh bạch huyết. Sự thoái triển tự phát của ung thư hạch bạch huyết có thể xảy ra nếu ngừng thuốc sớm. (Xem “Sự phát triển của bệnh ác tính sau khi cấy ghép nội tạng rắn”.)

Mức độ ức chế miễn dịch tổng thể dường như là yếu tố chính làm tăng nguy cơ mắc bệnh ác tính sau cấy ghép. Tuy nhiên, bằng chứng từ các mô hình động vật cho thấy rằng bản thân cyclosporine có thể thúc đẩy sự tiến triển của ung thư, chủ yếu thông qua việc sản xuất yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF) -beta. In vitro, điều trị bằng cyclosporin đối với dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến không xâm lấn bình thường gây ra kiểu hình xâm lấn; ngoài ra, cyclosporin còn thúc đẩy sự phát triển của khối u ở động vật bị suy giảm miễn dịch [65]. Cả những thay đổi in vitro và in vivo đều được ngăn chặn bằng cách sử dụng các kháng thể kháng TGF-beta.

Mang thai và cho con bú

– Ảnh hưởng của cyclosporin đối với thời kỳ mang thai và cho con bú được thảo luận trong chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “An toàn của bệnh thấp khớpsử dụng thuốc điều trị bệnh trong thời kỳ mang thai và cho con bú “, phần” Cyclosporine “và” An toàn khi sử dụng thuốc điều trị bệnh thấp khớp trong thời kỳ mang thai và cho con bú “, phần” Tacrolimus “và” Ghép thận ở người lớn: Sức khỏe sinh sản và tình dục sau khi ghép thận “, phần về ‘Kiểm soát ức chế miễn dịch’.)

Các tác dụng phụ khác

– Các tác dụng phụ khác liên quan đến việc sử dụng cyclosporin và tacrolimus bao gồm những điều sau:

● Tiêu hóa – Các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa bao gồm chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy và khó chịu ở bụng. Những triệu chứng này thường xảy ra hơn với tacrolimus (72 so với 47% đối với cyclosporin trong một báo cáo) [6]. Nồng độ aminotransferase huyết thanh tăng cao kèm theo tăng bilirubin máu nhẹ cũng có thể xảy ra; nếu có, sự bất thường này có thể hồi phục khi giảm liều hoặc ngừng thuốc [66].

● Thẩm mỹ – Tăng sản nướu và rậm lông xảy ra khi điều trị bằng cyclosporin [67,68] nhưng không cùng tacrolimus. Vệ sinh răng miệng kém, dùng liều cao cyclosporin và sử dụng đồng thời nifedipine dường như là những rủi ro chính [69]. Các báo cáo trường hợp cho thấy rằng tăng sản nướu có thể được điều trị hiệu quả với liệu trình hai tuần metronidazole (75 mg ba lần mỗi ngày) trong khi tiếp tục dùng cyclosporine [7,71]. Không rõ liệu metronidazole hoạt động trong môi trường này thông qua hoạt tính kháng khuẩn của nó hay thông qua một cơ chế khác. Điều trị bằng azithromycin (5 mg / ngày trong ba ngày liên tiếp) cũng có thể có hiệu quả, đặc biệt ở những người mắc bệnh nhẹ hoặc sớm [72]. Trong môi trường cấy ghép, việc thay thế cyclosporin bằng tacrolimus được phát hiện để cải thiện đáng kể tình trạng tăng sản nướu mà không làm tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận hoặc đào thải [73].

Một biến chứng ngày càng được công nhận của liệu pháp ức chế miễn dịch ở người ghép tạng là chứng rụng tóc, trong một nghiên cứu, trong một nghiên cứu, được cho là do việc sử dụng tacrolimus [74]. Tại một trung tâm cấy ghép, bệnh rụng tóc đã được ghi nhận ở 3 đến 6 phần trăm người nhận được chất này [75]. Liều cao hơn có liên quan đến tăng nguy cơ. Một nghiên cứu khác báo cáo tỷ lệ mắc bệnh là 3% ở những người nhận thận-tụy được dùng tacrolimus [76].

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

– Quá mẫn với cyclosporin, tacrolimus, hoặc Các sản phẩm dầu thầu dầu polyoxyl (được sử dụng làm dung môi để pha chế tiêm của cả hai loại thuốc) là chống chỉ định sử dụng chúng. Những điều kiện sau đây thường được chấp nhận là chống chỉ định sử dụng cyclosporin hoặc tacrolimus:

● Đồng thời mắc bệnh ác tính (ngoại trừ ung thư biểu mô da không phải khối u)

● Tăng huyết áp không kiểm soát được

● Nhiễm trùng không kiểm soát được

● Quá mẫn cảm

THÔNG TIN CHO BỆNH NHÂN

– UpToDate cung cấp hai loại tài liệu giáo dục bệnh nhân, “Kiến thức cơ bản” và “Ngoài những điều cơ bản.” Các phần cơ bản về giáo dục bệnh nhân được viết bằng ngôn ngữ đơn giản, ở cấp độ đọc từ lớp 5 đến lớp 6 và chúng trả lời bốn hoặc năm câu hỏi chính mà bệnh nhân có thể có một điều kiện nhất định. Những bài báo này là tốt nhất cho những bệnh nhân muốn có một cái nhìn tổng quát và những người thích tài liệu ngắn, dễ đọc. Các phần giáo dục bệnh nhân của Beyond the Basics dài hơn, phức tạp hơn và chi tiết hơn. Những bài báo này được viết ở cấp độ đọc từ 1 th đến lớp 12 và phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có thông tin chuyên sâu và hiểu rõ về một số biệt ngữ y tế.

Dưới đây là các bài báo về giáo dục bệnh nhân có liên quan đến chủ đề này. Chúng tôi khuyến khích bạn in hoặc gửi e-mail các chủ đề này cho bệnh nhân của bạn. (Bạn cũng có thể tìm các bài báo về giáo dục bệnh nhân về nhiều chủ đề khác nhau bằng cách tìm kiếm trên “thông tin bệnh nhân” và (các) từ khóa quan tâm.)

● Ngoài các chủ đề Cơ bản (xem “Giáo dục bệnh nhân: Bệnh- điều chỉnh thuốc chống đau khớp (DMARDs) trong bệnh viêm khớp dạng thấp (Thông tin cơ bản) “và” Giáo dục bệnh nhân: Ghép tim (Thông tin cơ bản) “)

TÓM TẮT VÀ KIẾN NGHỊ

● Cyclosporine và tacrolimus là những chất ức chế miễn dịch đôi khi được sử dụng trong điều trị các bệnh qua trung gian miễn dịch khác nhau và được sử dụng phổ biến hơn để ngăn ngừa thải ghép trong cấy ghép nội tạng rắn; thuốc có sẵn ở dạng uống, tiêm tĩnh mạch, nhỏ mắt và bôi tại chỗ (bảng 1).

● Cyclosporine và tacrolimus làm giảm hoạt hóa tế bào T thông qua việc ức chế calcineurin sau khi hình thành cotương ứng với các protein liên kết cyclophilins và FK trong tế bào chất. Sự ức chế calcineurin dẫn đến giảm sự phiên mã của các gen cytokine sớm, bao gồm cả những gen cho interleukin (IL) -2, yếu tố hoại tử khối u (TNF) và một số gen khác. (Xem ‘Cơ chế hoạt động’ ở trên.)

● Cyclosporine và tacrolimus đường uống chỉ được hấp thu một phần, với sự thay đổi lớn giữa các cơ thể và giữa các cá nhân cũng khác nhau tùy theo dân tộc. Sinh khả dụng đường uống bị hạn chế đối với cả hai thuốc do hấp thu kém, chuyển hóa một phần bởi các enzym trong niêm mạc ruột và chuyển hóa qua gan lần đầu. Thuốc là loại thuốc ưa mỡ và được phân phối rộng rãi trong cơ thể. Cyclosporine không qua hàng rào máu não. (Xem phần “Dược động học” ở trên và “Hấp thu” và “Phân bố” ở trên.)

● Cyclosporine và tacrolimus được chuyển hóa bởi các enzym cytochrom P-45 3A ở gan và được bài tiết vào mật. Rối loạn chức năng gan kéo dài thời gian bán thải của cả hai tác nhân. Có thể xảy ra nhiều loại tương tác quan trọng của thuốc với các thuốc ảnh hưởng hoặc được chuyển hóa bởi các enzym này (bảng 4, bảng 5 và bảng 6). Thông tin chi tiết về các tương tác cụ thể có sẵn bằng cách sử dụng chương trình Lexi-Interact đi kèm với UpToDate. (Xem phần “Chuyển hóa” và “Loại bỏ” ở trên và “Tương tác giữa thực phẩm và thuốc” ở trên.)

● Các tác dụng phụ của cyclosporin và tacrolimus tương tự nhau. Độc tính trên thận là tác dụng phụ thường gặp nhất và có ý nghĩa lâm sàng nhất của cả hai loại thuốc. Tăng huyết áp, do co mạch thận và giữ natri, cũng thường gặp và thường phát triển trong vài tuần đầu điều trị. Các tác dụng phụ tiềm ẩn khác bao gồm nhiễm độc thần kinh, bất thường về chuyển hóa, nhiễm trùng và tăng nguy cơ mắc bệnh ác tính. Chống chỉ định sử dụng phụ thuộc vào sự hiện diện của các bệnh đi kèm khác nhau hoặc quá mẫn cảm với các tác nhân. (Xem phần ‘Tác dụng phụ’ ở trên và “Độc tính trên thận của Cyclosporine và tacrolimus” và “Chống chỉ định” ở trên.)

● Tùy thuộc vào liều lượng, đường dùng, công thức và nồng độ thuốc của chất ức chế calcineurin dựa trên một số yếu tố (xem “Liều lượng” ở trên và “Quản lý” ở trên). Nên theo dõi máu định kỳ (xem phần ‘Giám sát thuốc’ ở trên). Nhiều yếu tố cần được xem xét khi điều chỉnh liều đối với chất ức chế calcineurin. (Xem phần ‘Điều chỉnh liều lượng’ ở trên.)

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here