Ghép thận ở trẻ em: Ức chế miễn dịch

0
22

GIỚI THIỆU

– Tiến bộ chính cho phép kéo dài thời gian sống sót của allograft trong ghép thận trẻ em là việc sử dụng các loại thuốc ức chế miễn dịch làm giảm phản ứng miễn dịch. Mục tiêu vẫn là tìm ra sự kết hợp tốt nhất của các tác nhân ức chế miễn dịch để tối ưu hóa khả năng sống sót của allograft bằng cách ngăn ngừa thải ghép cấp tính trong khi hạn chế độc tính của thuốc. Mặc dù dữ liệu từ các thử nghiệm ghép thận dành cho người lớn được sử dụng để giúp đưa ra các quyết định quản lý ở bệnh nhân nhi, việc ức chế miễn dịch thường phải được điều chỉnh do tác dụng lâm sàng riêng của một số tác nhân này ở trẻ em, bao gồm cả tác động của chúng đối với sự tăng trưởng và phát triển.

Tổng quan về các phác đồ ức chế miễn dịch được sử dụng ở trẻ em được ghép thận sẽ được xem xét tại đây. Các vấn đề bổ sung liên quan đến cấy ghép ở trẻ em cũng như các cuộc thảo luận chi tiết về các vấn đề ức chế miễn dịch trong ghép thận chung cho cả trẻ em và người lớn được trình bày riêng. (Xem “Ghép thận ở trẻ em: Nguyên tắc chung” và “Ghép thận ở trẻ em: Kết quả” và “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì” và “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch cảm ứng”.)

TỔNG QUAN

– Mục tiêu của ức chế miễn dịch là ngăn ngừa thải ghép cấp tính trong khi giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc. Ở trẻ em sau khi ghép thận, ức chế miễn dịch được chia thành ba loại sau:

● Liệu pháp cảm ứng – Ức chế miễn dịch chuyên sâu được sử dụng trong giai đoạn chu kỳ phẫu thuật để ngăn ngừa thải ghép cấp tính

● Điều trị duy trì – Liệu pháp ức chế miễn dịch để ngăn ngừa thải ghép cấp tính sau thời gian phẫu thuật

● Điều trị thải ghép cấp tính – Liệu pháp ức chế miễn dịch để điều trị thải ghép cấp tính

Nói chung, sự ức chế miễn dịch nên đạt mức cao nhất trong ba tháng đầu sau khi cấy ghép khi nguy cơ thải ghép cấp tính và mất allograft là lớn nhất. Sự ức chế miễn dịch được giảm dần đến mức duy trì sau 6 đến 12 tháng sau khi cấy ghép.

Thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng khác nhau giữa các trung tâm cấy ghép và đã phát triển cùng với sự phát triển của các loại thuốc mới. Ngoài ra, hiện nay nhiều trung tâm xem xét các yếu tố cụ thể của từng bệnh nhân sau đây để lựa chọn loại thuốc ức chế miễn dịch nào để sử dụng cho người nhận cấy ghép. Nói chung, phương pháp ức chế miễn dịch chuyên sâu hơn được lựa chọn cho những bệnh nhân có nguy cơ bị từ chối hoặc mất allograft cao hơn.

● Bệnh nhân có bị mẫn cảm không?

● đây là ca ghép thận đầu tiên hay ca ghép lại?

● Bệnh nhân đã trải qua bao nhiêu đợt thải ghép cấp tính?

● Bệnh nhân mức độ của kháng nguyên bạch cầu người (HLA) phù hợp hay không phù hợp? (Xem “Ghép thận ở người lớn: Kết quả và sự phù hợp HLA”.)

● Nguy cơ bệnh tái phát là gì?

● Đây có phải là cấy ghép không tương thích với ABO không?

CHỈ ĐỊNH MIỄN DỊCH CẤU TRÚC

– Liệu pháp cảm ứng được sử dụng để ngăn chặn sự kích hoạt tế bào T và được thực hiện trong quá trình phẫu thuật thời kỳ mà nguy cơ đào thải cấp tính là cao nhất. Nó thường bao gồm việc sử dụng các kháng thể chống lại kháng nguyên tế bào T kết hợp với các tác nhân thông thường. Ở người lớn, một số lượng lớn các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng và phân tích tổng hợp chỉ ra rằng liệu pháp cảm ứng bao gồm các kháng thể sinh học cộng với liệu pháp ức chế miễn dịch thông thường (ví dụ: corticosteroid, chất chống chuyển hóa và / hoặc chất ức chế calcineurin) là tốt hơn so với liệu pháp tác nhân thông thường đơn thuần trong việc giảm thiểu năng thận từ chối và thất bại. Ở trẻ em, dữ liệu còn hạn chế về liệu pháp cảm ứng tối ưu để ngăn ngừa sự đào thải và thất bại của allograft đồng thời giảm thiểu các tác dụng phụ nghiêm trọng (ví dụ: nhiễm trùng và khối u ác tính). Do đó, việc lựa chọn liệu pháp cảm ứng cho trẻ em trong ghép thận trẻ em vẫn còn nhiều tranh cãi và phụ thuộc vào sở thích của trung tâm dựa trên các yếu tố của bệnh nhân. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch cảm ứng”, phần “Tổng quan về cách tiếp cận của chúng tôi đối với liệu pháp cảm ứng”.)

Cảm ứng kháng thể

– Các tác nhân cảm ứng kháng thể bao gồm kháng tế bào đặc hiệu hoặc kháng thể thụ thể interleukin-2 (IL-2) (tức là chất đối kháng) nhắm vào tế bào T. Dữ liệu từ các thử nghiệm dành cho người lớn đã chứng minh rằng liệu pháp cảm ứng bao gồm các kháng thể sinh học cộng với thuốc tiêm thông thườngLiệu pháp tác nhân ức chế ưu việt hơn liệu pháp tác nhân thông thường đơn thuần trong việc giảm thải ghép thận và suy thận.

Ngược lại, cho đến nay, chưa có thử nghiệm có đối chứng nào ở trẻ em ghép thận đã xác minh lợi ích của việc sử dụng liệu pháp kháng thể cảm ứng [ 1]. Trên thực tế, một thử nghiệm lớn có đối chứng về cảm ứng OKT3 so với cảm ứng với cyclosporin tiêm tĩnh mạch trong ghép thận trẻ em cho thấy không có lợi ích bổ sung nào đối với cảm ứng kháng thể so với việc sử dụng cyclosporin [2]. Tuy nhiên, dữ liệu quan sát từ các Nghiên cứu Hợp tác và Thử nghiệm Thận ở Trẻ em Bắc Mỹ (NAPRTCS) luôn cho thấy tác dụng có lợi của liệu pháp kháng thể kháng tế bào T dự phòng trong việc sống sót sau ghép thận ở trẻ em [3]. Các kết quả này phụ thuộc vào các biến số gây nhiễu như hiệu ứng trung tâm và việc sử dụng một số loại kháng thể tế bào T khác nhau, và các tác nhân không phải sinh học khác. Dựa trên kết quả từ các thử nghiệm dành cho người lớn và cơ quan đăng ký NAPRTCS, liệu pháp cảm ứng kháng thể nên được sử dụng cùng với ức chế miễn dịch thông thường ở những bệnh nhân ghép thận trẻ em. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch cảm ứng”.)

Ngoài ra, kết quả từ hai thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên tiền cứu lớn ở bệnh nhân nhi cho thấy liệu pháp cảm ứng với basiliximab (kháng thể đơn dòng kháng thụ thể interleukin-2 [ Kháng thể IL-2R]) ở những bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch từ thấp đến trung bình đang điều trị duy trì (bao gồm tacrolimus kết hợp với azathioprine, hoặc cyclosporine kết hợp với mycophenolate mofetil [MMF]) không làm giảm tỷ lệ cấp tính có ý nghĩa thống kê các đợt thải ghép [4,5].

Do đó, hiện tại các trung tâm ghép thận nhi khoa không có sự nhất trí cao về việc sử dụng và phác đồ điều trị cảm ứng ức chế miễn dịch. Mặc dù sự lựa chọn liệu pháp kích thích hiện tại phụ thuộc vào trung tâm và bệnh nhân, những cân nhắc trong việc lựa chọn tác nhân thích hợp bao gồm hiệu quả trên quần thể bệnh nhân (ví dụ, nguy cơ cao hoặc nguy cơ thấp đối với người nhận mất mảnh ghép) và hồ sơ tác dụng phụ.

● Không có bằng chứng nhất quán cho thấy liệu pháp cảm ứng có lợi hoặc hiệu quả về chi phí ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp đến trung bình được điều trị bộ ba với chất ức chế calcineurin ở liều thông thường, MMF và corticosteroid.

● Liệu pháp cảm ứng dường như mang lại lợi ích lớn nhất ở những nhóm có nguy cơ đào thải allograft cao. Những nhóm có nguy cơ cao này bao gồm người Mỹ gốc Phi, những người nhận thận có thời gian thiếu máu cục bộ lạnh kéo dài và những người có nguy cơ miễn dịch cao, đặc biệt là những người đã được mẫn cảm trước. Phác đồ cảm ứng tuần tự của thymoglobulin hoặc các kháng thể ngăn chặn IL-2R, sau đó là cyclosporin hoặc tacrolimus được khuyến nghị ở những nhóm nguy cơ cao này.

Một trung tâm có thể chọn sử dụng IL-2 thuốc đối kháng thụ thể để gây cảm ứng ở người nhận không mẫn cảm, nhưng sử dụng liệu pháp kháng thể kháng tế bào máu ở bệnh nhân mẫn cảm cao hoặc bệnh nhân đã từng cấy ghép thất bại trước đó.

Xu hướng điều trị cảm ứng đã thay đổi theo thời gian với sự thay đổi các chế phẩm kháng thể kháng bạch cầu đa dòng và đơn dòng hướng tới các chất đối kháng thụ thể IL-2 (hình 1) [6]. Tuy nhiên, xu hướng này có thể bị đảo ngược nếu dữ liệu mới tiếp tục cho thấy thiếu lợi ích bổ sung từ thuốc đối kháng thụ thể IL-2. (Xem ‘Kháng thể kháng thụ thể interleukin 2’ bên dưới.)

Kháng thể kháng tế bào biểu bì

– Các kháng thể kháng tế bào lympho T chặn các chức năng của tế bào lympho bằng cách tiêu diệt trực tiếp các tế bào lympho T bị liên kết. Các tác nhân này được sử dụng để đảo ngược và ngăn ngừa các đợt thải ghép cấp tính [7]. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch cảm ứng”.)

Cả chế phẩm đa dòng và đơn dòng đều có sẵn.

Kháng thể đa dòng

– Các chế phẩm đa dòng bao gồm kháng huyết thanh được nuôi ở động vật (ví dụ, ngựa, thỏ) được miễn dịch với tế bào lympho người, tế bào tuyến giáp hoặc nguyên bào lympho. Chúng chứa nhiều loại kháng thể chống lại nhiều kháng nguyên tạo máu, bao gồm yếu tố quyết định cụm (CD) 2, CD3, CD4, CD8, CD18 và phân tử kháng nguyên bạch cầu người (HLA).

Hai tế bào lympho đa dòng sau hiện có sẵn các kháng thể làm cạn kiệt:

● Globulin kháng thymocyte (ATGAM) là một globulin kháng tế bào bạch cầu đa dòng có nguồn gốc từ ngựa.

● rATG-thymoglobulin (Thymoglobulin) là một loại đa dòngGlobulin antilymphocyte có nguồn gốc từ thỏ.

Trong một nghiên cứu thuần tập lịch sử đơn trung tâm về những bệnh nhân ghép thận trẻ em, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân và allograft tương tự được thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng ATGAM (trung bình theo dõi trong 9 tháng) hoặc rATG-thymoglobulin (theo dõi trung bình là 32 tháng) [8]. Mặc dù không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc bệnh thận mạn tính và ung thư hạch do virus Epstein-Barr [8], tỷ lệ từ chối cấp tính được ghi nhận là thấp hơn ở nhóm được điều trị bằng rATG-thymoglobulin. Kết quả này có thể là do nhóm rATG-thymoglobulin là nhóm thuần tập được điều trị gần đây hơn, và kết quả của việc ghép thận nói chung đã được cải thiện theo thời gian. Tuy nhiên, thử nghiệm lâm sàng ở người lớn cũng cho thấy tỷ lệ thải ghép cấp tính thấp hơn ở những bệnh nhân dùng rATG-thymoglobulin so với những bệnh nhân được điều trị bằng ATGAM. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch cảm ứng”, phần ‘rATG-Thymoglobulin so với Atgam’.)

Hai nghiên cứu từ các trung tâm đơn lẻ sử dụng cảm ứng rATG-thymoglobulin kết hợp với giảm thiểu steroid, chất ức chế calcineurin , và ức chế miễn dịch duy trì mycophenolate mofetil báo cáo tỷ lệ sống sót của người nhận và mảnh ghép tốt và tỷ lệ thải ghép tương đương với liệu pháp dựa trên steroid trước đây [9,1]. Trong một báo cáo tại một trung tâm trên 44 bệnh nhân từ 22 đến 211, cảm ứng thymoglobulin và giảm thiểu steroid dẫn đến chức năng ghép ổn định, tăng trưởng tuyến tính thuận lợi, các yếu tố nguy cơ tim mạch ổn định hoặc cải thiện và không có biến chứng nhiễm trùng đáng kể [11].

Điều quan trọng cần lưu ý là cần theo dõi kéo dài và nghiên cứu thêm để xác định xem liệu sự kết hợp này có làm tăng tỷ lệ mắc bệnh tăng sinh bạch huyết sau ghép hay không. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch cảm ứng”, phần ‘rATG-Thymoglobulin so với Atgam’.)

Các kháng thể đơn dòng

– Các kháng thể đơn dòng đã được sản xuất cho các T- khác nhau các thụ thể bề mặt tế bào và bao gồm các thụ thể sau:

● OKT3 – OKT3 (Muronab-CD3, Orthoclone) là kháng thể kháng tế bào biểu mô đơn dòng đầu tiên được sử dụng trong cấy ghép lâm sàng. Nó liên kết với phức hợp CD3 của tế bào lympho, dẫn đến ly giải tế bào nhanh chóng, do đó ức chế hầu như tất cả các chức năng của tế bào T [12]. Hiện nay, rất ít trẻ được ghép OKT3 để điều trị cảm ứng vì không có lợi ích rõ ràng của OKT3 so với các chế phẩm kháng thể kháng tế bào khác và nó có tác dụng phụ đáng kể [2,6,13]. Điều này bao gồm “phản ứng liều đầu tiên”, xảy ra ở hơn 2/3 số bệnh nhân và bao gồm sốt, ớn lạnh, nhức đầu, nôn mửa, tiêu chảy, hạ huyết áp và đôi khi phù phổi. Ngoài ra, việc sử dụng OKT3 bị hạn chế bởi sự hình thành các kháng thể chống OKT3, thường xảy ra ở trẻ em [14].

● Alemtuzumab (Campath-1H) – Alemtuzumab là một kháng thể chống CD52 được nhân bản hóa. Mặc dù CD52 là kháng nguyên bề mặt tế bào phổ biến nhất trên tế bào lympho, chức năng của nó hiện chưa được biết rõ [15]. Sau khi dùng, alemtuzumab nhanh chóng làm cạn kiệt tế bào lympho T và B, bạch cầu đơn nhân và tế bào giết tự nhiên với tác dụng kéo dài trong nhiều tháng [16]. Alemtuzumab được phê duyệt để điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính nhưng nó hiện không được chấp thuận để cấy ghép nội tạng. Những bệnh nhân trải qua quá trình ghép thận phải được thông báo về việc sử dụng ngoài nhãn và bản chất thử nghiệm đang phát triển của nó. Liều lượng và tần suất sử dụng alemtuzumab và phác đồ ức chế miễn dịch duy trì tối ưu được sử dụng với tác nhân này vẫn còn được xác định.

Alemtuzumab đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng như một tế bào lympho tác nhân làm suy kiệt trong ghép thận trẻ em và người lớn với mục tiêu loại bỏ hoặc giảm thiểu việc sử dụng corticosteroid và / hoặc chất ức chế calcineurin [15]. Trong các nghiên cứu quan sát, liệu pháp cảm ứng với alemtuzumab sau đó là liệu pháp đơn trị cuối cùng với tacrolimus đã được sử dụng thành công trong việc tránh sử dụng liệu pháp corticosteroid [17-21]. Ví dụ, trong nhóm thuần tập được báo cáo lớn nhất, việc bổ sung alemtuzumab trước khi cấy ghép không ảnh hưởng đến tỷ lệ sống sót của mảnh ghép, và nguy cơ thải ghép và nhiễm trùng nghiêm trọng [2]. Một nghiên cứu khác báo cáo kết quả dài hạn với thời gian trung bình là 33,7 tháng (từ 12 đến 78 tháng) với tỷ lệ sống sót sau ghép là 95% và tỷ lệ sống sót của bệnh nhân là 1% [21]. Đặc biệt, không có trường hợp nào bị tăng sinh bạch huyết sau cấy ghéptrật tự (PTLD) đã được quan sát, đó là mối lo ngại về việc sử dụng các tác nhân này ở trẻ em.

Ngoài ra, alemtuzumab đã được sử dụng thành công như liệu pháp cảm ứng cho bệnh nhân ở những bệnh nhân ghép thận trẻ em có độ nhạy cảm cao với HLA [22].

Hiện không có liều khuyến cáo cho trẻ em, nhưng 0,3 mg / kg mỗi liều là liều alemtuzumab được sử dụng phổ biến nhất trong các nghiên cứu ở trẻ em [23]. Số liều phổ biến nhất được dùng là hai liều với phạm vi từ một đến bốn liều trong tuần đầu tiên sau khi cấy ghép.

Do các phản ứng liên quan đến tiêm truyền, nên điều trị trước với methylprednisolone , acetaminophen, và diphenhydramine được khuyến cáo và sử dụng thuốc chống nôn nếu cần đối với buồn nôn và nôn. Tác dụng phụ chính hạn chế việc sử dụng alemtuzumab là giảm bạch huyết sâu, có thể góp phần gây ra các tác dụng phụ đáng kể bao gồm nhiễm trùng, biến chứng tự miễn dịch và khối u ác tính [23]. Ở một loạt nhỏ bệnh nhân ghép thận trẻ em có nguy cơ cao, mặc dù alemtuzumab được dung nạp tốt, nhưng tình trạng thải ghép cấp tính đã xảy ra ở ba trong số bốn bệnh nhân [15]. Chương trình Hợp tác Thử nghiệm Lâm sàng trong Cấy ghép Nhi khoa (CCTPT) của Viện Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm Quốc gia (NIAID) đã hoàn thành một thử nghiệm thí điểm đa trung tâm về cảm ứng alemtuzumab ở những bệnh nhân ghép thận ở trẻ em với sự ức chế miễn dịch duy trì ban đầu của tacrolimus và mycophenolate mofetil (MMF), nhưng kết quả vẫn chưa được công bố.

Kháng thể kháng thụ thể interleukin 2 – Kích hoạt toàn bộ tế bào T dẫn đến kích thích phiên mã, dịch mã và bài tiết qua trung gian calcineurin của interleukin-2 (IL-2), gây ra sự tăng sinh tế bào T. Do đó, việc loại bỏ hoạt động của IL-2 thông qua việc sử dụng các kháng thể kháng thụ thể IL-2 sẽ là một lựa chọn điều trị tiềm năng hấp dẫn để ngăn ngừa đào thải cấp tính.

Là kháng thể duy nhất của thụ thể IL-2 hiện có sẵn là basiliximab (Simulect), một kháng thể đơn dòng của người / chuột chimeric đối với chuỗi alpha của thụ thể IL-2.

Dữ liệu từ hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, lớn cho thấy việc bổ sung basiliximab vào liệu pháp cảm ứng kháng thể thông thường (ví dụ: cyclosporin liều chuẩn, corticosteroid, và mycophenolate mofetil [5], hoặc tacrolimus liều chuẩn, corticosteroid , và azathioprine [4,24]) không cải thiện kết quả lâm sàng ở trẻ em được ghép thận. Ngoài ra, các thử nghiệm lâm sàng ở người lớn ghép thận đã chứng minh rằng các tác nhân kháng thể khác (ví dụ, rATG-thymoglobulin) có liên quan đến tỷ lệ đào thải cấp tính thấp hơn, kết quả tổng hợp là mất allograft và tử vong, tất cả các nguyên nhân tử vong và chức năng allograft chậm hơn basiliximab . Tuy nhiên, có ít tác dụng ngoại ý hơn đáng kể khi quan sát thấy với thuốc đối kháng IL-2. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch cảm ứng”, phần ‘Basiliximab ở những bệnh nhân không nên dùng rATG-Thymoglobulin’.)

Mặt khác, một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng lớn cho thấy hai liều daclizumab ở những bệnh nhân ghép thận trẻ em trên tacrolimus liều tiêu chuẩn và MMF cho phép ngừng steroid sớm vào ngày thứ năm sau khi ghép với tỷ lệ tương đương với tỷ lệ đào thải cấp tính được chứng minh bằng sinh thiết sau sáu tháng ở bệnh nhân không dùng steroid (1,2%) so với nhóm chứng ( 7,1%) [25].

Các nghiên cứu đang diễn ra ở Hoa Kỳ và Châu Âu hiện đang nghiên cứu tiềm năng của kháng thể IL-2R để thay thế cho liệu pháp corticosteroid [25]. Dựa trên kết quả tích cực trong một thử nghiệm thí điểm không kiểm soát [26], Thử nghiệm lâm sàng hợp tác trong cấy ghép trẻ em (CCTPT) thử nghiệm đa trung tâm ngẫu nhiên tiềm năng về ức chế miễn dịch không chứa steroid bằng cách sử dụng daclizumab, tacrolimus và MMF mở rộng so với liệu pháp dựa trên steroid kết hợp với tiêu chuẩn daclizumab, tacrolimus và MMF đã được thực hiện. Mặc dù quá trình theo dõi kéo dài ba năm đã hoàn thành, kết quả vẫn chưa được công bố. Trung tâm của chúng tôi đã tham gia vào thử nghiệm này và sau khi thử nghiệm kết thúc, chúng tôi đã tiếp tục sử dụng nhánh mở rộng không chứa steroid daclizumab làm phương pháp tiếp cận tiêu chuẩn để ức chế miễn dịch ở những ứng viên có nguy cơ thấp cho đến khi daclizumab không còn được sản xuất nữa vì tác dụng phụ nghiêm trọng của nó bao gồm cả viêm viêm não và viêm não.

Dựa trên dữ liệu được công bố từ cả hai bệnh nhiic và các thử nghiệm dành cho người lớn, phương pháp hiện tại của chúng tôi là sử dụng kháng thể kháng tế bào bạch cầu như rATG-thymoglobulin thay vì chất đối kháng IL-2 trong phác đồ giảm thiểu steroid và ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, trừ khi các nghiên cứu sâu hơn cho thấy lợi ích gia tăng rõ ràng của thuốc đối kháng IL-2 hơn các chất cảm ứng kháng thể thay thế ở nhóm bệnh nhân này.

Các trung tâm khác sử dụng basiliximab kết hợp với corticosteroid mang lại kết quả tốt vì tỷ lệ tác dụng ngoại ý thấp hơn và có thể giảm nguy cơ biến chứng liên quan đến kháng thể kháng tế bào nuôi (rATG -thymoglobulin, ATGAM và OKT3), bao gồm cả bệnh tăng sinh bạch huyết sau cấy ghép [27].

Nếu sử dụng basiliximab, lịch dùng thuốc đã được đề xuất dựa trên phân tích nghiên cứu dược động học của basiliximab ở 39 trẻ [28-32]. Phác đồ bao gồm sử dụng hai liều 1 mg cho trẻ em <35 kg cân nặng và hai liều 2 mg cho trẻ em ≥35 kg cân nặng, với liều đầu tiên được đưa ra khi phẫu thuật và liều thứ hai vào ngày thứ tư sau ghép tạng. Trong 14 bệnh nhân được đánh giá, thời gian bão hòa thụ thể IL-2 trung bình là 42 ± 16 ngày [33].

Trong một nghiên cứu lớn hơn trên 82 bệnh nhân dùng basiliximab kết hợp với mycophenolate mofetil (MMF ), MMF làm giảm độ thanh thải basiliximab và kéo dài độ bão hòa CD25 từ 5 đến 1 tuần [32].

Tác nhân không sinh học

– Các tác nhân phi sinh học đã được sử dụng như liệu pháp cảm ứng bao gồm corticosteroid, chất ức chế calcineurin (tacrolimus, và ít thường xuyên hơn là cyclosporin), và chất chống chuyển hóa (mycophenolate, và ít thường xuyên hơn là azathioprine) [6]. Những tác nhân này, khi được dùng như liệu pháp cảm ứng, được dùng với liều cao hơn so với khi được dùng như liệu pháp duy trì. Hiện tại, hầu hết các tác nhân không sinh học thường được bắt đầu với liều duy trì kết hợp với liệu pháp cảm ứng kháng thể tại thời điểm ghép.

Corticosteroid là những tác nhân không sinh học được sử dụng thường xuyên nhất để điều trị cảm ứng ở trẻ em được ghép thận. Khi được sử dụng như một phần của phác đồ khởi phát, (các) liều ban đầu được sử dụng cao (ví dụ: lên đến 1 mg / kg methylprednisolone cho một hoặc hai liều) và sau đó giảm xuống liều duy trì của prednisone bắt đầu từ 2 mg / kg /ngày. (Xem ‘Corticosteroid’ bên dưới.)

Phân tầng nguy cơ

– Nhiều trung tâm phân tầng liệu pháp cảm ứng dựa trên nguy cơ mất mảnh ghép:

● Bệnh nhân có nguy cơ thấp (không mẫn cảm) – Liệu pháp kháng thể kháng thụ thể IL2 (basiliximab) (xem ‘Kháng thể kháng thụ thể interleukin 2’ ở trên)

● Bệnh nhân có nguy cơ cao (cấy ghép lần thứ hai, bệnh nhân mẫn cảm) hoặc cho những bệnh nhân được quản lý bằng các phác đồ tránh sử dụng steroid – Thymoglobulin hoặc alemtuzumab (xem phần ‘Kháng thể kháng tế bào nuôi’ ở trên)

Cấy ghép không tương thích ABO

– Dữ liệu khuyến khích đang xuất hiện cho Người lớn ghép thận đã được cấy ghép ABO không tương thích (ABOi) bằng cách sử dụng chiến lược giải mẫn cảm (xem “Ghép thận ở người lớn: Giải mẫn cảm HLA”).

Đã có những báo cáo tương tự về việc ghép thận ABOi thành công ở trẻ em:

● Một cậu bé 12 tuổi người Mỹ gốc Phi có độ nhạy cảm cao đã được ghép thận trao đổi cặp ABOi thành công sau khi được cấy ghép trước rituximab và plasmapheresis cho đến khi đạt được hiệu giá isohemagglutinin chấp nhận được <1: 8 trước khi cấy ghép [34].

● Mười một trẻ đã được ghép thận ABOi tại hai trung tâm ở Vương quốc Anh, sử dụng cùng một quy trình giải mẫn cảm được điều chỉnh tập trung vào hiệu giá kháng thể kháng A / kháng B ban đầu [35]. Bệnh nhân có hiệu giá ban đầu <8 không được điều trị giải mẫn cảm. Những người có hiệu giá> 8 nhận được sự kết hợp của rituximab, điện di lọc kép và hấp phụ miễn dịch dựa trên mức hiệu giá kháng thể kháng A / kháng B. Tỷ lệ sống sót của mảnh ghép được kiểm duyệt tử vong khi theo dõi là 1% với tỷ lệ từ chối thấp.

CHỈNH SỬA MIỄN DỊCH ĐIỀU TRỊ

Những lưu ý chung

– Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì được thực hiện để ngăn ngừa đào thải cấp tính và mất toàn bộ thận. Với sự phát triển của các tác nhân mới, trọng tâm của cộng đồng cấy ghép là thiết lập các chế độ duy trì tỷ lệ sống sót tuyệt vời của allograft, nhưng ít độc tính hơn (ví dụ: nhiễm trùng, nhiễm độc thận, bệnh ác tính, ảnh hưởng thẩm mỹ và suy giảm tăng trưởng). (Xem “Ghép thận ở trẻ em: Kết cục”, pháiion về ‘Hiệu quả của các phác đồ ức chế miễn dịch’.)

Các phác đồ ức chế miễn dịch duy trì thường bao gồm sự kết hợp của các tác nhân với các cơ chế hoạt động khác nhau [36]. Do đó, bệnh nhân có nguy cơ tương tác thuốc có thể làm thay đổi tác dụng của các loại thuốc khác nhau. Điều trị bằng thuốc nên được quản lý bởi một chuyên gia cấy ghép có chuyên môn về theo dõi và định lượng thuốc điều trị và các tương tác thuốc tiềm ẩn (bảng 1). Tham khảo phần tương tác thuốc Lexicomp để biết thêm thông tin.

Ngoài ra, việc tiếp tục sử dụng các loại thuốc này hàng ngày cần phải tuân thủ. Một đánh giá có hệ thống về tài liệu báo cáo tỷ lệ không tuân thủ là 32 phần trăm ở những bệnh nhân ghép thận trẻ em dưới 21 tuổi [37]. Tỷ lệ này cao hơn ở thanh thiếu niên, có lẽ do tác dụng phụ về mỹ phẩm của một số tác nhân ức chế miễn dịch (ví dụ: corticosteroid và cyclosporin) [38].

Các phần sau bao gồm mô tả về các tác nhân riêng lẻ này được sử dụng cho trẻ em ghép thận và thảo luận về các phối hợp ức chế miễn dịch được sử dụng trong ức chế miễn dịch duy trì. (Xem ‘Các phối hợp ức chế miễn dịch’ bên dưới.)

Corticosteroid

– Tác dụng ức chế miễn dịch của corticosteroid chủ yếu dựa trên khả năng ức chế sự hoạt hóa và tăng sinh của tế bào T [39]. Những tác nhân này ức chế sự phiên mã của các gen mã hóa một số cytokine, chẳng hạn như IL-1, IL-2, IL-6, interferon-gamma và yếu tố hoại tử khối u-alpha [4,41]. Corticosteroid cũng làm giảm hoạt động của bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính, nhưng ít ảnh hưởng đến phản ứng kháng thể. (Xem phần “Dược lý sử dụng glucocorticoid”.)

Liệu pháp corticosteroid ban đầu thường được sử dụng trong khi phẫu thuật và một hoặc hai ngày đầu tiên sau phẫu thuật dưới dạng prednisolone tiêm tĩnh mạch. Liều thay đổi từ 2 đến 1 mg / kg thể trọng, với liều lượng cao hơn được sử dụng như liệu pháp cảm ứng. (Xem phần ‘Tác nhân không sinh học’ ở trên.)

Trong vòng một hoặc hai ngày sau khi cấy ghép, điều trị duy trì với prednisone thường được bắt đầu với liều 2 mg / kg mỗi ngày (6 mg / m 2 mỗi ngày), với mức giảm dần xuống khoảng 0,12 đến 0,16 mg / kg mỗi ngày trong khoảng thời gian từ 6 đến 12 tháng. Liều thay thế thường được sử dụng từ 6 đến 12 tháng sau khi cấy ghép để giảm thiểu ảnh hưởng của corticosteroid đối với sự phát triển.

Một số loại thuốc (ví dụ: phenobarbital, phenytoin và rifampin) có thể đẩy nhanh quá trình dị hóa của prednisone. Do đó, các tác nhân này nên được sử dụng thận trọng bất cứ khi nào sử dụng liệu pháp corticosteroid.

Tác dụng phụ

– Corticosteroid có nhiều tác dụng phụ ở trẻ em, bao gồm suy giảm tăng trưởng, dễ bị nhiễm trùng, xuất hiện cushingoid, mụn trứng cá, tăng huyết áp, hoại tử xương vô trùng, đục thủy tinh thể, tăng đường huyết, vết thương kém lành và ảnh hưởng đến tâm lý. Tác động tiêu cực của corticosteroid đối với ngoại hình có thể đóng một vai trò trong việc tuân thủ điều trị kém, đặc biệt là ở thanh thiếu niên có ý thức về hình ảnh cơ thể [38].

Một trong những lý do quan trọng nhất để ngừng sử dụng corticosteroid hoặc chuyển sang liệu pháp thay thế trong ngày là suy giảm tăng trưởng trạng thái, thường thấy ở những người được điều trị liên tục hàng ngày. Việc sử dụng liệu pháp steroid thay thế trong ngày, dường như làm giảm tác dụng ức chế tăng trưởng mà không làm tăng quá mức các đợt đào thải, là cách tiếp cận phổ biến nhất để giảm thiểu tác dụng phụ của corticosteroid [42,43]. (Xem “Các tác dụng phụ chính của glucocorticoid toàn thân” và “Nguyên nhân gây ra vóc dáng thấp”, phần “Liệu pháp glucocorticoid”.)

Tránh hoặc ngừng sử dụng corticosteroid

– Do có nhiều tác dụng phụ tác dụng của liệu pháp corticosteroid duy trì, đã có nhiều nỗ lực rút lui hoặc giảm thiểu liệu pháp corticosteroid ở trẻ em bị bệnh thận. [44,45].

Theo ghi nhận của các nghiên cứu sau đây, vô số quy trình đã được sử dụng để giảm thiểu hoặc tránh sử dụng corticosteroid. Trung tâm của chúng tôi và những người khác đã điều chỉnh liệu pháp cảm ứng bằng cách sử dụng kháng thể kháng tế bào biểu bì như rATG-thymoglobulin hoặc basiliximab (một kháng thể thụ thể IL-2 khác) để tránh điều trị bằng corticosteroid (xem ‘Cách tiếp cận của chúng tôi’ bên dưới).

Một đánh giá hệ thống cho thấy nhiều phác đồ khác nhau và cho thấy rằng các phác đồ giảm thiểu và tránh sử dụng corticosteroid này giúp cải thiện sự phát triển mà không làm tăng tỷ lệ đào thải hoặc làm xấu đi tỷ lệ sống sót của bệnh nhân / mảnh ghép [46]. Một số thử nghiệm trong số này đã sử dụng daclizumab, hiện không còn khả dụng do cnguy cơ đối với các tác dụng phụ nghiêm trọng, như liệu pháp cảm ứng [25,47]. Các nỗ lực liên tục tập trung vào việc phát triển phác đồ ức chế miễn dịch duy trì tối ưu để giảm và tránh điều trị bằng corticosteroid bằng cách sử dụng kết hợp các chất chống chuyển hóa (ví dụ, mycophenolate mofetil [MMF]), chất ức chế calcineurin (ví dụ, cyclosporin), và mục tiêu cơ học của chất ức chế rapamycin (mTOR) . Tại cơ sở của chúng tôi, liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì bao gồm chất ức chế calcineurin (tacrolimus) và chất chống chuyển hóa (MMF) sau khi điều trị cảm ứng bằng tác nhân sinh học (rATG-thymoglobulin) với methylprednisolone như được điều trị trước. (Xem ‘Phương pháp tiếp cận của chúng tôi’ bên dưới.)

Bệnh thận tái phát

– Vì bệnh tái phát là nguyên nhân phổ biến thứ tư gây mất mảnh ghép ở trẻ em ghép thận, nên đã có những lo ngại rằng cai corticosteroid có thể làm tăng nguy cơ mất mảnh ghép. Mặc dù thông tin còn hạn chế, một nghiên cứu đã chứng minh không có sự khác biệt về tỷ lệ sống sót mảnh ghép do bệnh tái phát ở trẻ em (từ 4 đến 18 tuổi) được điều trị bằng phác đồ ngừng dùng prednisone nhanh chóng so với nhóm chứng trước đây được điều trị bằng corticosteroid [48]. Tuy nhiên, cần có thêm dữ liệu để đảm bảo không tăng nguy cơ tái phát bệnh khi ngừng thuốc corticosteroid. Đặc biệt, tác dụng của việc ngừng sử dụng corticosteroid đối với bệnh tái phát có thể khác nhau tùy thuộc vào bệnh nguyên phát.

Thuốc chống chuyển hóa

Azathioprine

– Azathioprine được chuyển hóa trong gan thành 6-mercaptopurine, chất chuyển hóa có hoạt tính, được kết hợp vào DNA. Điều này làm suy yếu quá trình tổng hợp adenin và guanin, ức chế tổng hợp ADN và ARN, đồng thời ngăn chặn quá trình sao chép gen và phân chia tế bào [49]. Vì azathioprine chủ yếu là một chất chống tăng sinh nên thuốc này không ảnh hưởng đến số lượng tế bào lympho máu ngoại vi. (Xem phần “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì”, phần “Lựa chọn chất chống chuyển hóa”.)

Ở trẻ em, azathioprine được dùng với liều 2 đến 3 mg / kg thể trọng mỗi ngày khi sử dụng kết hợp với corticosteroid một mình. Với phác đồ điều trị ba liệu pháp, liều thấp hơn, dao động từ 1 đến 2 mg / kg thể trọng mỗi ngày. Vào năm 1989 và 199, 8% bệnh nhân nhi trong sổ đăng ký NAPRTCS đang nhận azathioprine, nhưng với mức độ quen thuộc ngày càng tăng với việc sử dụng mycophenolate mofetil, việc sử dụng azathioprine đã giảm đi đáng kể và hiện được sử dụng cho ít hơn 5% bệnh nhân ghép thận trẻ em ở Hoa Kỳ [6].

Tác dụng phụ

– Tác dụng phụ chính của azathioprine là gây ức chế tủy với giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và thiếu máu nguyên bào khổng lồ. Các tác dụng phụ khác bao gồm dễ bị nhiễm virus, nhiễm độc gan, viêm tụy, rụng tóc và ung thư, đáng chú ý nhất là ung thư da [5]. Azathioprine đã được sử dụng kết hợp với tất cả các chất ức chế miễn dịch khác ngoại trừ mycophenolate mofetil, có cơ chế hoạt động tương tự (tức là ức chế tổng hợp purine). (Xem “Dược lý và tác dụng phụ của azathioprine khi được sử dụng trong các bệnh thấp khớp” và “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì”, phần ‘Độc tính của MMF so với azathioprine’.)

Mycophenolate

– Mycophenolate mofetil (MMF), tiền chất của axit mycophenolic ức chế miễn dịch hoạt động, là chất ức chế inosine 5-phosphate dehydrogenase và guanosine monophosphate synthetase. MMF làm giảm tổng hợp de novo purine trong tế bào lympho T và B, do đó ức chế sự tăng sinh tế bào lympho và sản xuất kháng thể [51]. MMF được phát triển như một chất thay thế cho azathioprine để ức chế miễn dịch duy trì và như một liệu pháp cứu nguy ở những bệnh nhân có giai đoạn thải ghép khó chịu OKT3 [52-54]. Nó có ít độc tính với tủy xương hơn azathioprine.

Dữ liệu từ cơ quan đăng ký NAPRTCS cho thấy rằng MMF được sử dụng cho 67% bệnh nhân ghép thận trẻ em ở Hoa Kỳ trong 27 [6]. MMF hiện có sẵn ở dạng tiêm tĩnh mạch, viên nang và chất lỏng.

Việc sử dụng MMF dường như an toàn và có lợi cho trẻ em dựa trên dữ liệu quan sát và hồi cứu:

● Trong tình trạng mở – nghiên cứu nhãn ở trẻ em (18 tuổi trở xuống) được dùng MMF kết hợp với cyclosporine (CSA) và prednisone, tỷ lệ sống sót sau 5 năm sử dụng allograft được đánh giá ở 64 trong số 14 bệnh nhân đăng ký ban đầu là cao hơnr ở những bệnh nhân được dùng MMF so với nhóm chứng trước đây được điều trị bằng azathioprine (91 so với 67 phần trăm) [55].

● Trong một nghiên cứu khác, 96 bệnh nhân liên tiếp được điều trị kết hợp với MMF với CSA và corticosteroid có khả năng sống sót sau một năm của allograft tốt hơn so với nhóm chứng trước đây được điều trị bằng azathioprine, CSA, và một loạt các kết hợp corticosteroid khác nhau [56]. Tỷ lệ từ chối cấp tính ở nhóm MMF thấp hơn (37 so với 72%).

● Trong một nghiên cứu quốc tế, đa trung tâm trên 1 bệnh nhân được điều trị bằng MMF, CSA và corticosteroid, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân 3 năm và allograft lần lượt là 98 và 95% [57]. Khoảng 3/4 số bệnh nhân cũng được điều trị cảm ứng kháng thể kháng tế bào lympho. Ba năm sau khi cấy ghép, tỷ lệ từ chối cấp tính (từ chối được chứng minh bằng sinh thiết hoặc từ chối được cho là cần điều trị chống thải ghép) là 26% với liệu pháp cảm ứng và 41% nếu không điều trị cảm ứng.

MMF có thể có vai trò trong tương lai trong việc phòng ngừa và / hoặc điều trị chứng từ chối mãn tính. Trong số những trẻ bị từ chối mãn tính, một số bằng chứng cho thấy rằng việc thay thế MMF cho azathioprine có thể cải thiện chức năng thận [58,59].

Mức độ theo dõi và nhắm mục tiêu

– Đã có nhiều tranh luận liên quan đến tiện ích của việc đo nồng độ axit mycophenolic (MPA). Việc vận động giám sát KBTB dựa trên tiền đề rằng việc theo dõi sẽ giúp tránh được cả việc dùng quá liều, tránh bị thải loại [6-63] và quá liều, làm tăng nguy cơ phản ứng có hại [6,62-64].

● Một nghiên cứu đa trung tâm được thực hiện ở Pháp cho thấy ít thất bại điều trị và các đợt thải loại cấp tính hơn ở nhóm theo dõi so với nhóm dùng liều cố định mà không có sự khác biệt đáng kể về tác dụng phụ [65]. Trong nghiên cứu này, mức phơi nhiễm MPA và liều lượng MMF cao hơn ở nhóm theo dõi dựa trên ba mức được đo trong ba giờ đầu tiên sau khi dùng liều.

● Thử nghiệm Opticept năm 72 những người nhận thận báo cáo rằng nhóm theo dõi được kiểm soát nồng độ (CC) so với nhóm theo liều cố định (FD) có liều MMF cao hơn và tỷ lệ thất bại điều trị thấp hơn được xác định là từ chối cấp tính, mất allograft và tử vong do sinh thiết chứng minh (23 so với 26 phần trăm) [66].

● Tuy nhiên, kết quả từ nghiên cứu FDCC (Kiểm soát liều lượng cố định so với nồng độ) được thực hiện tại 69 trung tâm quốc tế cho thấy không có lợi ích trong nhóm giám sát CCĐ so với nhóm FD. Mức độ phơi nhiễm KBTB đối với cả hai nhóm là tương tự nhau ở hầu hết các thời điểm, một phần do các bác sĩ lâm sàng dường như miễn cưỡng thực hiện các thay đổi liều lượng đáng kể [67].

Trong cơ quan của chúng tôi, chúng tôi theo dõi mức độ KBTB bằng mức đáy 12 giờ sau khi dùng với mức mục tiêu từ 2 đến 4 mcg / mL. Ngoài ra, chúng tôi sử dụng mức độ theo dõi như một thước đo tuân thủ kế hoạch ức chế miễn dịch.

Tác dụng phụ

– Tác dụng phụ của MMF liên quan đến liều lượng. Chúng bao gồm tiêu chảy, nôn mửa, giảm bạch cầu, thiếu máu và các biến chứng nhiễm trùng. So với người lớn, tỷ lệ tác dụng ngoại ý với MMF cao hơn được quan sát thấy ở trẻ nhỏ dưới sáu tuổi dẫn đến việc ngừng thuốc [68]. Điều này đã được minh họa trong một nghiên cứu trên 24 trẻ em được chuyển từ azathioprine sang MMF vì được cho là bị từ chối mãn tính [69]. 13 trẻ em (54%) đã phải ngừng MMF vì các tác dụng phụ không thể dung nạp được; bằng cách so sánh, MMF chỉ được ngừng sử dụng ở khoảng 15 phần trăm người lớn ghép thận. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì”, phần “Độc tính của MMF so với azathioprine”.)

Ngược lại, một nghiên cứu khác về bệnh nhân de novo được điều trị bằng MMF kết hợp với chất ức chế calcineurin và corticosteroid báo cáo tỷ lệ tác dụng ngoại ý thấp hơn ở bệnh nhân trẻ em so với bệnh nhân người lớn (4,8 so với 12,5 phần trăm) [7]. Tuy nhiên, trẻ nhỏ (dưới sáu tuổi) có nhiều khả năng bị các tác dụng phụ hơn so với trẻ lớn hơn (6 đến 18 tuổi) và người lớn, bao gồm giảm bạch cầu (2 so với 6 so với 16 phần trăm), tiêu chảy (4 so với 29 so với 25%), và giảm cân (1 so với 2 so với 2%), tương ứng.

Để giải quyết tỷ lệ cao của các tác dụng phụ, đặc biệt là các vấn đề về dạ dày, mycophenolat natri bao phủ trong ruột (EC-MPS) đã được phát triển để giảm tác dụng phụ trên dạ dày. Trong một nghiên cứu nhỏcủa 1 bệnh nhi ghép thận ổn định, có sự cải thiện đáng kể các triệu chứng tiêu hóa khi bệnh nhân được chuyển từ MMF sang EC-MPS [71]. Trong một loạt trường hợp nhỏ khác, tám bệnh nhi chuyển sang EC-MPS báo cáo không có triệu chứng tiêu hóa tiếp theo [72]. Tuy nhiên, một hạn chế của EC-MPS là nó không thể được nghiền nát hoặc tạo thành hỗn dịch, buộc các bác sĩ chỉ được sử dụng thuốc này ở những bệnh nhân có thể nuốt toàn bộ viên thuốc. Ngoài ra, không thể áp dụng dữ liệu về mức trước MPA mục tiêu hoặc thuật toán để tính toán các giá trị MPA-AUC -12 được tạo từ bệnh nhân được điều trị bằng MMF không thể áp dụng cho bệnh nhân được điều trị bằng EC-MPS vì thời gian giải phóng chậm của chế phẩm này dẫn đến một hồ sơ dược động học thay đổi hơn. EC-MPS chưa được chấp thuận cho những bệnh nhân ghép thận ở trẻ em ở Hoa Kỳ và Châu Âu.

Thuốc ức chế calcineurin

– Thuốc ức chế calcineurin là chất ức chế chính trong việc ức chế miễn dịch để ghép thận cho trẻ em trong thập kỷ qua và có khả năng góp phần cải thiện liên tục tỷ lệ sống sót của mảnh ghép [73-75]. Mặc dù sự lựa chọn giữa hai chất ức chế calcineurin dựa trên ưu tiên của trung tâm, tacrolimus là tác nhân được ưu tiên hơn vì sự gia tăng các tác dụng phụ về mỹ phẩm liên quan đến cyclosporin và giảm tỷ lệ thải loại cấp tính khi dùng tacrolimus. Năm 27, cơ sở dữ liệu NAPRTCS báo cáo rằng tacrolimus được sử dụng ở 65% người ghép thận, trong khi chỉ 11% nhận được cyclosporine [6].

Cyclosporine

– Cyclosporine là một chất chuyển hóa của nấm Tolypocladium Inflatum [76]. Nó hoạt động ở giai đoạn đầu của sự hoạt hóa tế bào lympho T và ức chế sự phiên mã của IL-2, các cytokine khác, proto-oncogenes và các thụ thể cytokine. (Xem “Dược lý của cyclosporin và tacrolimus”.)

Liều Cyclosporine cao hơn liều được kê đơn ở người lớn vì thuốc có vẻ chuyển hóa nhanh hơn ở trẻ em [77]. Liều khởi đầu bằng đường uống của cyclosporin được khuyến cáo phụ thuộc vào độ tuổi:

● Ở trẻ em dưới sáu tuổi: liều khởi đầu là 5 mg / m 2 mỗi ngày chia 8 giờ một lần.

● Ở trẻ em trên sáu tuổi đối với bệnh nhân đang điều trị kết hợp với steroid và / hoặc chất ức chế tổng hợp purin: liều khởi đầu là từ 12 đến 15 mg / kg mỗi ngày, chia mỗi lần 12 giờ.

Mức độ Cyclosporine được theo dõi để đảm bảo rằng không xảy ra quá liều hoặc quá liều. Liều lượng được thay đổi để duy trì mức mục tiêu từ 15 đến 3 mcg / L trong ba đến sáu tháng đầu tiên sau khi cấy ghép.

Từ ba đến sáu tháng sau khi cấy ghép, liều lượng giảm xuống còn 4 đến 6 mg / kg mỗi ngày. Tần suất dùng liều phụ thuộc vào tốc độ chuyển hóa, tỷ lệ này cao hơn ở trẻ nhỏ và được xác định bằng cách theo dõi nồng độ đáy. Các mức đáy dài hạn được nhắm mục tiêu là 75 đến 125 mcg / L. Trong sổ đăng ký NAPRTCS, liều duy trì của cyclosporin giảm theo thời gian với liều CSA trung bình trong một năm thay đổi từ 4,36 đến 8,4 mg / kg [65]. Mặc dù, liều duy trì cao hơn có liên quan đến việc thải ghép mạn tính thấp hơn [77], nó cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh thận liên quan đến CSA. Dữ liệu từ cơ quan đăng ký NAPRTCS cho thấy ít hơn 15 phần trăm người ghép thận hiện đang nhận cyclosporine như một biện pháp ức chế miễn dịch ban đầu [6].

Cyclosporine có sẵn dưới dạng viên nang hoặc dung dịch uống. Tỷ lệ hấp thụ khác nhau giữa các chế phẩm khác nhau và việc điều chỉnh liều được thực hiện dựa trên nồng độ cyclosporin đáy.

Cyclosporine đã được sử dụng kết hợp với tất cả các thuốc ức chế miễn dịch khác ngoại trừ tacrolimus. Tuy nhiên, do khả năng tăng nguy cơ mắc bệnh tăng sinh bạch huyết sau cấy ghép (PTLD), nên tránh sử dụng kết hợp chất ức chế calcineurin liều chuẩn, sirolimus và corticosteroid [78]. (Xem phần ‘Sirolimus so với chất ức chế calcineurin’ bên dưới.)

Tác dụng phụ

– Tác dụng phụ của cyclosporin bao gồm độc tính trên thận, tăng kali huyết, hạ kali máu, tăng huyết áp, đái tháo đường, nhiễm độc thần kinh, chứng tăng tiết, tăng sản nướu , rối loạn lipid máu, và tăng nhạy cảm với các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng. Đặc biệt, các tác dụng phụ của mỹ phẩm có thể góp phần gây ra tình trạng không tuân thủ thuốc, đặc biệt là ở bệnh nhân vị thành niên [79].

Tacrolimus

– Tacrolimus (FK56) là một peptit mạch vòng gồm 11 axit amin có nguồn gốc từ nấm Streptomycestsukubaensis, hoạt động thông qua cơ chế tương tự như cyclosporin [8]. Nó liên kết với calcineurin, một thụ thể cytosolic, dẫn đến ức chế sự chuyển vị của yếu tố phiên mã NF-AT (yếu tố nhân của tế bào T được hoạt hóa), ức chế sự phiên mã của một số cytokine. Tác dụng ức chế miễn dịch in vitro của tacrolimus đối với sự hoạt hóa tế bào lympho cao hơn từ 5 đến 1 lần so với cyclosporin. (Xem “Dược lý của cyclosporin và tacrolimus”.)

Liều uống hoặc thông mũi dạ dày ban đầu cho tacrolimus là 0,3 mg / kg mỗi ngày chia làm hai lần. [81]. Trong một số trường hợp, ban đầu tacrolimus được tiêm tĩnh mạch với liều 0,5 đến 0,1 mg / kg trong 24 giờ và chuyển sang thuốc uống trong vòng hai đến ba ngày sau khi cấy ghép. Nồng độ đáy mục tiêu trong máu toàn phần là 1 đến 15 ng / mL trong tháng đầu tiên và 5 đến 1 ng / mL sau đó. Tại trung tâm của chúng tôi, nếu bệnh nhân không bị đào thải ở thời điểm một năm sau ghép tạng, nồng độ toàn phần trong máu dưới đáy mục tiêu của chúng tôi sẽ tiếp tục giảm xuống trong khoảng từ 3 đến 5 ng / mL.

Trong 27, dữ liệu từ NAPRTCS cho thấy hơn 65 phần trăm trẻ em được duy trì bằng tacrolimus vào 3 ngày sau khi cấy ghép [6]. Tacrolimus đã được sử dụng kết hợp với tất cả các chất ức chế miễn dịch khác ngoại trừ cyclosporine. Tuy nhiên, như đã lưu ý ở trên với cyclosporin, sự kết hợp của chất ức chế calcineurin, sirolimus và corticosteroid nên được sử dụng thận trọng ở trẻ em có nguy cơ cao bị PTLD [78]. Đã có một số trung tâm báo cáo việc sử dụng tacrolimus như một chất cứu nguy trong trường hợp đào thải cấp tính và mãn tính [82-84].

So ​​sánh giữa cyclosporine và tacrolimus

– Thử nghiệm ở người lớn đã cho thấy kết quả sống sót sau allograft tương tự với phác đồ dựa trên tacrolimus và cyclosporin; tuy nhiên, tỷ lệ từ chối cấp tính và yêu cầu ức chế miễn dịch tăng cường dường như ít hơn với tacrolimus. Mặc dù hồ sơ độc tính giữa hai tác nhân là tương tự nhau, các nghiên cứu ở người lớn cho thấy tacrolimus cung cấp một lợi ích đáng kể trong việc cải thiện giá trị lipid huyết thanh. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì”, phần ‘Tacrolimus so với cyclosporine’.)

Ở trẻ em, có số liệu hạn chế so sánh tỷ lệ sống sót sau ghép giữa phác đồ dựa trên tacrolimus và cyclosporin [85, 86].

● Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 986 trẻ em (22 trẻ được điều trị bằng tacrolimus và 766 trẻ được điều trị bằng cyclosporin), tỷ lệ sống sót khi dùng allograft là tương tự giữa nhóm tacrolimus và cyclosporine ở một năm (97 so với 98%) và hai năm (91 so với 95%) [86].

● Trong một thử nghiệm nhãn mở trên 192 bệnh nhân nhi, tỷ lệ từ chối cấp tính ở những bệnh nhân ngẫu nhiên thấp hơn. được chỉ định cho tacrolimus so với những người được dùng cyclosporine (37 so với 59 phần trăm) [87]. Tại thời điểm theo dõi 4 năm, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân là tương tự (94 so với 92%), tuy nhiên, tacrolimus có liên quan đến khả năng sống sót của allograft tốt hơn (86 so với 69%) [88].

Kết quả từ các thử nghiệm trên người lớn và các tác dụng phụ về mỹ phẩm của cyclosporin là những lý do chính dẫn đến việc chuyển từ sử dụng cyclosporin sang tacrolimus trong ghép thận cho trẻ em.

Tác dụng phụ

– The hồ sơ độc tính của tacrolimus tương tự như của cyclosporin ngoại trừ các tác dụng phụ liên quan đến mỹ phẩm do cyclosporin gây ra (tăng ho và tăng sản nướu) và rối loạn lipid máu. Tác dụng phụ của tacrolimus bao gồm độc tính trên thận, tăng huyết áp, đái tháo đường, nhiễm độc thần kinh và tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng nghiêm trọng.

Mặc dù tỷ lệ mắc PTLD dường như cao hơn khi sử dụng tacrolimus trong những năm đầu tiên sử dụng [ 89,9], phân tích tiếp theo cho thấy tacrolimus không liên quan đến nguy cơ phát triển PTLD cao hơn so với các thuốc ức chế miễn dịch khác [91]. (Xem “Dược lý của cyclosporin và tacrolimus” và “Điều trị và phòng ngừa rối loạn tăng sinh hệ bạch huyết sau ghép”.)

Mục tiêu cơ chế của chất ức chế rapamycin

– Sirolimus (rapamycin), thuốc đầu tiên mục tiêu cơ học của chất ức chế rapamycin (mTOR), là một loại kháng sinh macrolid được sản xuất bởi nấm, Streptomyces hygroscopicus. Nó ngăn chặn phản ứng tăng sinh của tế bào lympho để đáp ứng với IL-2. Sirolimus có hiệu quả khi kết hợp với các chất ức chế calcineurin như một chất ức chế miễn dịch, nhưng nó có thể làm tăng tác dụng độc với thận của calcinchất ức chế eurin. Do đó, liều thấp hơn của cyclosporin và tacrolimus được khuyến cáo khi dùng kết hợp với sirolimus [92]. Vào năm 27, dữ liệu từ cơ quan đăng ký NAPRTCS đã chứng minh rằng sirolimus chỉ được sử dụng ở 3% trẻ em được ghép thận sau ghép 3 ngày [6]. Một chất ức chế mTOR khác, everolimus, cũng đã được sử dụng trong ghép thận ở trẻ em.

Sirolimus

– Sirolimus có sẵn dưới dạng chế phẩm uống, ở dạng rắn hoặc lỏng. Nó được chứng minh là có thời gian bán thải kéo dài ở người lớn cho phép dùng một liều duy nhất hàng ngày ở người lớn [93-95]. Tuy nhiên, các nghiên cứu dược động học ở trẻ em đã chứng minh thời gian bán thải ngắn hơn nhiều [96,97]. Do đó, trẻ em có thể yêu cầu lịch trình hai lần mỗi ngày để duy trì mức điều trị.

Liều dùng hàng ngày phụ thuộc vào cân nặng của bệnh nhân và liệu họ có đang điều trị bằng calcineurin hay không. Điều quan trọng là phải xác định mức đáy mục tiêu của sirolimus, đặc biệt khi sử dụng đồng thời các chất ức chế calcineurin và điều chỉnh liều lượng cho phù hợp. Các gợi ý hiện tại về mức điều trị vẫn còn mang tính suy đoán và phụ thuộc vào việc sử dụng đồng thời các chất ức chế calcineurin [96,98]. Do việc chữa lành vết thương chậm liên quan đến việc sử dụng sirolimus, các phác đồ tiếp theo tránh sử dụng thuốc ức chế mTOR sớm sau cấy ghép. Dưới đây là các mục tiêu điều trị được sử dụng trong các phác đồ ghép thận trẻ em khác nhau:

● Giai đoạn đầu sau ghép không có chất ức chế calcineurin, phạm vi mục tiêu lên đến 25 ng / mL [96,97]. Nồng độ mục tiêu giảm xuống 15 ng / mL sau đó trong quá trình vận chuyển.

● Giai đoạn đầu sau cấy ghép với chất ức chế calcineurin, phạm vi mục tiêu là từ 1 đến 2 [44 , 99]. Nồng độ mục tiêu được giảm xuống còn 5 đến 1 ng / mL sau đó trong quá trình cấy ghép.

Trong một nhóm thuần tập gồm 66 bệnh nhân ghép thận trẻ em được sử dụng sirolimus, một chất ức chế calcineurin, và corticosteroid, đào thải cấp tính xảy ra ở 1,6 phần trăm bệnh nhân và tỷ lệ sống sót của allograft là 98 phần trăm sau sáu tháng [1]. Trong một nghiên cứu nhi khoa, việc thêm basiliximab vào sự kết hợp của chất ức chế calcineurin, sirolimus và steroid đã làm giảm tỷ lệ từ chối so với các đối chứng trước đây; tuy nhiên, tỷ lệ PTLD cũng tăng lên [44,99]. Người ta cho rằng sự kết hợp này dẫn đến ức chế miễn dịch quá mức ở bệnh nhân nhi nhiễm virus Epstein-Barr (EBV) nguy cơ cao và không nên sử dụng.

Sirolimus so với chất ức chế calcineurin

– Trong ghép thận, độc tính trên thận của chất ức chế calcineurin là một yếu tố nguy cơ làm giảm khả năng sống sót lâu dài của allograft [11]. Ở người lớn, sirolimus được một số trung tâm cấy ghép sử dụng trong phác đồ 3 liệu pháp thay cho chất ức chế calcineurin.

Do hậu quả tiềm ẩn của việc ức chế miễn dịch ở bệnh nhân nhi, sirolimus thay vì chất ức chế calcineurin ở bệnh nhân nguy cơ miễn dịch thấp đến trung bình sẽ có lợi. Thành công khác nhau đã được báo cáo khi sử dụng sirolimus thay cho chất ức chế calcineurin trong một số báo cáo trường hợp nhỏ ở bệnh nhân nhi:

● Trong một nghiên cứu thí điểm tránh sử dụng chất ức chế calcineurin, 34 bệnh nhân được dùng kháng CD25 kháng thể đơn dòng, prednisone, mycophenolate mofetil, và sirolimus [12]. Tỷ lệ từ chối cấp tính sớm cao (lần lượt là 22 và 32% ở 6 tháng và 12 tháng) khi theo dõi ba năm. Ngoài ra, bốn bệnh nhân đã rút khỏi nghiên cứu vì các tác dụng phụ đáng kể và hai bệnh PTLD đã phát triển.

● Trong một phân tích hồi cứu 19 bệnh nhi có chất ức chế calcineurin đã được chứng minh bằng sinh thiết- gây độc thận, ngừng thuốc ức chế calcineurin đã được cố gắng thay đổi chế độ ức chế miễn dịch của sirolimus, mycophenolate mofetil, và corticosteroid [13]. Thuốc ức chế calcineurin đã được cai sữa thành công ở 1 bệnh nhân, trong đó 7 bệnh nhân đã cải thiện chức năng thận. Ở 9 bệnh nhân khác, liều calcineurin được giảm xuống với sự cải thiện chức năng thận ở 6 bệnh nhân.

● Trong một nghiên cứu trên 3 bệnh nhân ghép thận trẻ em được chuyển đổi từ tacrolimus thành sirolimus ở ba tháng sau khi ghép, tỷ lệ đào thải cấp tính sau khi chuyển đổi thấp ở mức 1%, nhưng theo nhóm, chức năng thận trung bình không cải thiện trong quá trình theo dõi [14].

Sử dụng sirolimus như một liệu pháp cứu nguy cho chấn thương cơ mãn tính cần được áp dụng một cách thông minhh thận trọng ở bệnh nhân trẻ em, đặc biệt là những bệnh nhân bị rối loạn chức năng sinh dục tiến triển và / hoặc tiểu đạm. Có vẻ như có một điểm mà chấn thương allograft đủ nghiêm trọng đến mức việc rút thuốc ức chế calcineurin không dẫn đến cải thiện lâm sàng đáng kể [15].

Một cuộc thảo luận chi tiết về việc sử dụng chất này trong ghép thận ở người lớn được trình bày riêng . (Xem “Dược lý về mục tiêu (cơ học) của chất ức chế rapamycin (mTOR) ở động vật có vú” và “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì”.)

Everolimus

– Everolimus, cái khác Chất ức chế mTOR, cũng đã được sử dụng trong ghép thận trẻ em với mục tiêu giảm việc sử dụng và độc tính của corticosteroid và chất ức chế calcineurin. Một số nghiên cứu đã báo cáo rằng everolimus kết hợp với các chất ức chế miễn dịch khác cho phép giảm việc sử dụng corticosteroid và các chất ức chế calcineurin [16-11]. Trong nghiên cứu lớn nhất, một thử nghiệm nhãn mở đa trung tâm đã chỉ định ngẫu nhiên vào 4 đến 6 tuần sau khi cấy ghép 16 trẻ có nguy cơ miễn dịch thấp vào một chế độ bao gồm everolimus với giảm tacrolimus và loại bỏ steroid (giảm dần khi bắt đầu từ năm tháng) hoặc tiếp tục điều trị tiêu chuẩn tacrolimus, mycophenolate mofetil, và steroid [16]. Nhóm điều trị everolimus và nhóm điều trị chuẩn có tỷ lệ tương tự về kết cục chính (thải ghép cấp tính, mất mảnh ghép hoặc tử vong được chứng minh bằng sinh thiết) trong thời gian 12 tháng sau khi phân nhóm ngẫu nhiên (9,6 so với 5,6%). Ở thời điểm 12 tháng, 2% nhóm everolimus không đạt được trạng thái không có steroid sau 12 tháng trong khi tất cả bệnh nhân được chỉ định điều trị tiêu chuẩn vẫn điều trị bằng corticosteroid. Tuy nhiên, các tác dụng ngoại ý liên quan đến everolimus thường xuyên hơn các tác dụng ngoại ý liên quan đến các thuốc ức chế miễn dịch khác dẫn đến tỷ lệ ngừng thuốc ở nhóm everolimus cao hơn (25%).

Cần có các thử nghiệm bổ sung và thời gian theo dõi dài hơn để xác định vai trò của everolimus trong phác đồ ức chế miễn dịch ghép thận trẻ em và khả năng giảm thiểu việc sử dụng và độc tính liên quan của corticosteroid và chất ức chế calcineurin một cách an toàn.

Phong tỏa kích thích

Belatacept

– Belatacept, một chất phong tỏa có chọn lọc, là tác nhân sinh học đầu tiên được phê duyệt để duy trì ức chế miễn dịch trong ghép thận [111]. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả của belatacept, một protein dung hợp bao gồm thụ thể có ái lực cao, đột biến đối với B7-1 và B7-2 và một phần của phân tử immunoglobulin, LEA29Y (belatacept). Ảnh hưởng của nó dựa trên việc ngăn chặn sự hoạt hóa tế bào T bằng cách cản trở sự tương tác của thụ thể CD28 trên bề mặt tế bào T và các phối tử bề mặt tế bào trình bày kháng nguyên của nó, B7-1 hoặc B7-2 (tương ứng là CD8 và CD86), dẫn đến T -cell anergy và apoptosis. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì”, phần “Bệnh nhân phát triển độc tính từ chất ức chế calcineurin”.)

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đưa ra thông báo rằng Đánh giá rủi ro và Chiến lược giảm thiểu được yêu cầu bởi các nhà sản xuất belatacept vì những rủi ro đối với PTLD và bệnh não đa ổ tiến triển [112]. Do tỷ lệ mắc PTLD tăng lên, việc sử dụng belatacept hiện bị chống chỉ định ở bệnh nhân có huyết thanh âm tính EBV. Đây là một cân nhắc quan trọng trong dân số trẻ em. Trong các thử nghiệm, belatacept thường được tiêm tĩnh mạch mỗi tháng một lần, điều này có khả năng cải thiện khả năng tuân thủ điều trị ở nhóm trẻ vị thành niên có nguy cơ cao được ghép.

Phối hợp ức chế miễn dịch

– Các phác đồ ức chế miễn dịch duy trì thường bao gồm kết hợp của các tác nhân với các cơ chế hoạt động khác nhau. Điều trị kết hợp cung cấp tác dụng ức chế miễn dịch hiệp đồng làm giảm tần suất thải ghép cấp tính đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ của từng tác nhân.

Hầu hết những bệnh nhi ghép thận đã được điều trị bằng liệu pháp ức chế miễn dịch bộ ba bao gồm corticosteroid (methylprednisolone hoặc prednisone), chất chống chuyển hóa (mycophenolate mofetil hoặc azathioprine), và chất ức chế calcineurin (tacrolimus hoặc cyclosporine) [6]. Tuy nhiên, vẫn có những tác dụng phụ đáng kể từ phác đồ này, đặc biệt là liên quan đến corticosteroid dài hạn (ví dụ, suy giảm tăng trưởng) và liệu pháp ức chế calcineurin (ví dụ, bệnh thận mãn tính).

Mặc dù nhiều trung tâm đã cố gắng giảm thiểu việc sử dụng corticosteroid hoặc tránh tất cả chúng cùng nhau, nhưng không có phác đồ tốt nhất cho những người ghép thận trẻ em được thiết lập. Như đã thảo luận trước đây, các nỗ lực hiện tại đang hướng tới việc loại bỏ hoặc giảm thiểu corticosteroid và / hoặc chất ức chế calcineurin được sử dụng trong liệu pháp miễn dịch duy trì. Những nỗ lực này tiếp tục nhiệm vụ tìm ra chế độ ức chế miễn dịch tối ưu hóa khả năng sống sót lâu dài của allograft bằng cách ngăn ngừa các đợt thải loại cấp tính trong khi giảm thiểu các tác dụng phụ đáng kể lâu dài, chẳng hạn như rối loạn tăng sinh bạch huyết sau cấy ghép, suy giảm tăng trưởng và bệnh thận. (Xem phần “Tránh hoặc ngừng sử dụng corticosteroid” ở trên và “Ghép thận ở người lớn: Rút hoặc tránh sử dụng glucocorticoid sau khi ghép thận” và “Ghép thận ở trẻ em: Các biến chứng” và “Sirolimus so với chất ức chế calcineurin” ở trên.)

ĐIỀU TRỊ TỪ CHỐI TRÁNH PHÉP

– Chưa có thử nghiệm đối chứng nào về điều trị thải ghép cấp tính ở trẻ em được xác định là tình trạng suy giảm chức năng toàn bộ cấp tính liên quan đến những thay đổi bệnh lý cụ thể trong mảnh ghép. Hai hình thức mô học chính của đào thải cấp tính bao gồm đào thải cấp tính qua trung gian tế bào T và đào thải qua trung gian kháng thể. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán thải ghép thận cấp tính”, phần ‘Xác nhận chẩn đoán đào thải’.)

Thải bỏ cấp tính qua trung gian tế bào T – Nói chung, điều trị ban đầu của đợt thải ghép qua trung gian tế bào T là dùng methylprednisolone tiêm tĩnh mạch xung, thường được tiêm trong ba ngày liên tiếp với liều từ 1 đến 3 mg / kg. Chế độ này có thể được theo sau bằng một liều prednisone đường uống giảm dần, nhưng một số trung tâm không sử dụng một cách thường quy. Sau khi điều trị bằng bolus, liều duy trì của corticosteroid thường được tăng lên 1 hoặc 2 mg / kg thể trọng mỗi ngày, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của khủng hoảng đào thải và đáp ứng với điều trị. Tiếp theo là giảm dần liều tiêm trước. (Xem phần “Ghép thận ở người lớn: Điều trị thải ghép cấp tính qua trung gian tế bào T (tế bào)”.)

Sau khi bắt đầu điều trị chống thải ghép, nồng độ creatinin huyết tương có thể tiếp tục tăng trong ba đến bốn ngày. Tuy nhiên, nếu liệu pháp đảo ngược tình trạng đào thải, mức creatinine sẽ giảm sau một tuần. Giai đoạn từ chối có thể hoàn toàn hồi phục với mức creatinine trở lại mức tương tự như mức đã quan sát được trước giai đoạn từ chối. Trong khoảng 4 phần trăm trường hợp, creatinine huyết thanh vẫn tăng cao hơn mức cơ bản có thể do tổn thương mãn tính hoặc bị đào thải liên tục [113].

Một đợt thải ghép có thể được coi là kháng steroid nếu không thấy cải thiện trong creatinine huyết tương từ 7 đến 1 ngày sau khi bắt đầu điều trị xung steroid. Các đợt kháng steroid, nặng hoặc tái phát thường được điều trị bằng các kháng thể làm suy giảm tế bào lympho. Trong một số trường hợp, ở những bệnh nhân có các đợt thải ghép và đã tuân thủ phương pháp ức chế miễn dịch duy trì, các chiến lược ức chế miễn dịch thay thế nên được xem xét bên cạnh việc điều trị đợt thải loại cấp tính. Ví dụ, ở những bệnh nhân đang sử dụng cyclosporin và / hoặc azathioprine, chuyển sang tacrolimus và / hoặc mycophenolate mofetil (MMF) có thể có lợi. Ngoài ra, một số trung tâm thay đổi chế độ ức chế miễn dịch để bao gồm chất ức chế calcineurin và sirolimus hơn là azathioprine hoặc MMF.

Đánh giá lại tình trạng ức chế miễn dịch duy trì được chỉ định sau một đợt thải ghép. Người ta có thể cân nhắc chuyển đổi các tác nhân ức chế miễn dịch. Ví dụ, các điều chỉnh có thể bao gồm thay đổi sang chất ức chế calcineurin thay thế hoặc từ chất chống chuyển hóa (ví dụ, MMF hoặc azathioprine) sang sirolimus để tận dụng sự hiệp đồng giữa sirolimus và chất ức chế calcineurin. Ngoài ra, việc đánh giá mức độ tuân thủ chế độ dùng thuốc của bệnh nhân luôn luôn quan trọng.

Đào thải cấp tính qua trung gian kháng thể – Đào thải qua trung gian kháng thể được điều trị theo nhiều cách, bao gồm thay huyết tương, tiêm globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch liều cao (IVIG), và liệu pháp chống CD 2, và được thảo luận riêng. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Phòng ngừa và điều trị đào thải qua trung gian kháng thể của cơ quan thận”, phần ‘Điều trị đào thải qua trung gian kháng thể tích cực’.)

CÁCH TIẾP CẬN CỦA CHÚNG TÔI

– Chế độ ức chế miễn dịch tối ưu cho trẻ em ghép thận vẫn chưa rõ ràng và hiện có một loạt các phương pháp sử dụng nhiều thuốc ức chế miễn dịch tại các trung tâm trên toàn thế giới.

Tại cơ sở của chúng tôi, liệu pháp cảm ứng bao gồm một tác nhân sinh học (rATG-thymoglobulin) với methylprednisolone như một tiền thuốc và liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì với một chất ức chế calcineurin (tacrolimus) và một chất chống chuyển hóa (MMF) tương tự như phương pháp được sử dụng tại một số trung tâm khác [9,1]. Điều quan trọng cần lưu ý là cần theo dõi mở rộng và nghiên cứu thêm để xác định xem liệu có gia tăng tỷ lệ mắc bệnh tăng sinh bạch huyết sau ghép tạng (PTLD) và tăng tốc bệnh thận mạn tính toàn phần khi sử dụng các tác nhân này hay không, để duy trì không có steroid ức chế miễn dịch.

Trong thực tế của chúng tôi, chế độ ức chế miễn dịch sau được sử dụng:

● Liệu pháp cảm ứng bao gồm những điều sau:

• rATG-thymoglobulin được dùng với liều tiêm tĩnh mạch (IV) là 1,5 mg / kg trong mổ. Bệnh nhân nguy cơ thấp (không mẫn cảm) được tiêm tổng cộng ba liều (bao gồm cả liều trong phẫu thuật). Những bệnh nhân có nguy cơ cao (nhạy cảm) được dùng từ năm đến bảy liều, tùy thuộc vào thời điểm bắt đầu dùng tacrolimus (xem bên dưới). (Xem phần ‘Phân tầng nguy cơ’ ở trên.)

• Methylprednisolone IV được tiêm với liều 1 mg / kg (liều tối đa 1 gram) trong mổ trước khi dùng rATG-thymoglobulin đầu tiên liều lượng. Sau đó nó chỉ được dùng dưới dạng tiền định (1 mg / kg) khi dùng rATG-thymoglobulin.

● Ức chế miễn dịch duy trì bao gồm những điều sau:

• Mycophenolate mofetil đường ruột được bắt đầu với liều hàng ngày 12 mg / m 2 cho đến khi mức tacrolimus ≥5 ng / ml và sau đó giảm xuống 9 mg / m 2 / ngày cho đến ngày hậu phẫu 14 khi giảm liều xuống 6 mg / m 2 / ngày.

• Tacrolimus đường ruột được bắt đầu vào ngày hậu phẫu 1 đối với người nhận hiến tặng đã qua đời và tiền phẫu thuật đối với người nhận hiến tặng còn sống. Liều khởi đầu là 0,75 mg / kg mỗi ngày, chia làm hai lần uống. Đây là liều thấp hơn được sử dụng ở các trung tâm khác vì việc sử dụng nó trùng lặp với liều lượng của rATG-thymoglobulin trong hai ngày. Liều được điều chỉnh để đạt được mức đáy trong máu 12 giờ từ 1 đến 12 ng / mL. Mức đáy mục tiêu được giảm dần theo thời gian. Đối với những bệnh nhân không bị đào thải ở một năm sau khi cấy ghép, mức đáy được duy trì ở mức 3 đến 5 ng / mL.

Lượng ức chế miễn dịch giảm dựa trên các dấu hiệu hoặc các triệu chứng của ức chế miễn dịch quá mức, chẳng hạn như giảm bạch cầu hoặc nhiễm vi rút hoặc các bệnh nhiễm trùng khác có vấn đề. Sự ức chế miễn dịch tăng lên nếu bệnh nhân phát triển từ chối cấp tính hoặc từ chối cận lâm sàng dựa trên sinh thiết giám sát.

● Phương pháp điều trị của chúng tôi đối với tình trạng thải ghép cấp tính phụ thuộc vào những thay đổi bệnh lý cụ thể được tìm thấy trong bệnh án như sau :

• Đào thải cấp tính qua trung gian tế bào T – Liệu trình ba ngày methylprednisolone IV (3 mg / kg / ngày, liều tối đa 1 g) được sử dụng sau đó là hai liều – uống mỗi tuần một liều prednisone.

• Đào thải cấp tính qua trung gian kháng thể – Một đợt trao đổi huyết tương kéo dài 3 ngày, sau đó là một liều globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (IVIG) (2 g / kg) và rituximab (375 mg / m 2 ) hàng tuần cho bốn liều.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

– Mục tiêu của ức chế miễn dịch ở bệnh nhân ghép thận trẻ em là tìm ra chế độ ức chế miễn dịch tốt nhất giúp tối ưu hóa khả năng sống sót của allograft bằng cách ngăn ngừa đào thải cấp tính đồng thời giảm thiểu các độc tính như nhiễm trùng, nhiễm độc thận, bệnh ác tính, d tác dụng phụ đối với mỹ phẩm.

● Mặc dù dữ liệu từ các thử nghiệm ghép thận ở người lớn được sử dụng để giúp đưa ra các quyết định quản lý ở bệnh nhi, ức chế miễn dịch thường phải được sửa đổi vì tác dụng lâm sàng riêng của một số tác nhân này ở trẻ em, bao gồm cả tác động của chúng đối với sự tăng trưởng.

● Các phác đồ ức chế miễn dịch được sử dụng cho bệnh nhi khác nhau giữa các trung tâm cấy ghép và tiếp tục phát triển với sự phát triển của các loại thuốc mới. Ngoài ra, có những yếu tố cụ thể của từng bệnh nhân cần được xem xét khi lựa chọn thuốc ức chế miễn dịch. (Xem phần “Tổng quan” ở trên.)

● Liệu pháp ức chế miễn dịch được chia thành ba loại. (Xem phần ‘Tổng quan’ ở trên.)

• Liệu pháp cảm ứngy – Liệu pháp cảm ứng là ức chế miễn dịch tăng cường được sử dụng trong giai đoạn chu phẫu khi nguy cơ thải ghép cấp tính là cao nhất. Nó thường bao gồm việc sử dụng các kháng thể chống lại kháng nguyên tế bào T kết hợp với liệu pháp ức chế miễn dịch thông thường (ví dụ: corticosteroid, chất chống chuyển hóa và / hoặc chất ức chế calcineurin).

• Điều trị duy trì – Liệu pháp ức chế miễn dịch để ngăn ngừa thải ghép cấp tính sau giai đoạn chu kỳ phẫu thuật.

• Điều trị thải ghép cấp tính – Liệu pháp ức chế miễn dịch để điều trị thải ghép cấp tính.

● Cho đến nay, chưa có thử nghiệm đối chứng nào ở trẻ em được ghép thận đã xác minh lợi ích của việc sử dụng liệu pháp kháng thể cảm ứng. Tuy nhiên, dựa trên kết quả từ các thử nghiệm ở người lớn ghép thận và dữ liệu đăng ký từ Nghiên cứu cộng tác và thử nghiệm thận nhi khoa ở Bắc Mỹ, chúng tôi khuyến nghị rằng liệu pháp cảm ứng kháng thể nên được sử dụng kết hợp với ức chế miễn dịch thông thường ở những người ghép thận trẻ em (Lớp 1B) . Việc sử dụng các tác nhân sinh học (tức là, kháng thể kháng tế bào biểu bì và kháng thể kháng thụ thể kháng interleukin 2) làm liệu pháp cảm ứng đang còn tranh cãi và việc lựa chọn liệu pháp cảm ứng hiện tại là phụ thuộc vào trung tâm. Các cân nhắc trong việc lựa chọn tác nhân sinh học thích hợp bao gồm hiệu quả trên quần thể bệnh nhân (ví dụ, nguy cơ cao hoặc nguy cơ thấp đối với người nhận mất mảnh ghép), cho dù họ đang sử dụng phác đồ giảm thiểu chất ức chế corticosteroid hoặc calcineurin, và hồ sơ tác dụng phụ của thuốc ức chế miễn dịch được chọn (các) đại lý. (Xem phần ‘Ức chế miễn dịch cảm ứng’ ở trên.)

● Chúng tôi khuyến nghị áp dụng liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì cho tất cả bệnh nhân ghép thận trẻ em (Lớp 1A). Các phác đồ ức chế miễn dịch duy trì thường bao gồm sự kết hợp của các tác nhân với các cơ chế hoạt động khác nhau. Các loại thuốc ức chế miễn dịch phổ biến nhất bao gồm corticosteroid (prednisone), chất chống chuyển hóa (azathioprine và mycophenolate mofetil), và chất ức chế calcineurin (cyclosporin và tacrolimus). Tuy nhiên, những loại thuốc này có liên quan đến các tác dụng phụ đáng kể, đặc biệt là prednisone và các chất ức chế calcineurin. Do đó, các thử nghiệm đang diễn ra nhằm xác định các chế độ điều trị thành công hoặc giảm thiểu việc sử dụng các loại thuốc này để giảm tác dụng phụ của các loại thuốc này mà không làm tăng nguy cơ thải ghép cấp tính. (Xem phần ‘Ức chế miễn dịch duy trì’ ở trên.)

● Chúng tôi khuyến nghị sử dụng methylprednisolone xung tĩnh mạch cho những bệnh nhân bị đào thải allograft cấp tính (Độ 1C).

● Hiện chưa có sự đồng thuận về một chế độ ức chế miễn dịch được thiết lập sau khi ghép thận ở trẻ em. Phác đồ ức chế miễn dịch được áp dụng tại Bệnh viện Nhi đồng Seattle cho bệnh nhân như sau. (Xem ‘Phương pháp tiếp cận của chúng tôi’ ở trên.)

• Liệu pháp cảm ứng bao gồm rATG-thymoglobulin (1,5 mg / kg tiêm trong mổ. Số liều hàng ngày (tối đa bảy) là tùy thuộc về nguy cơ mất mảnh ghép (xem phần ‘Phân tầng nguy cơ’ ở trên). Methylprednisolone được dùng trước mỗi liều rATG-thymoglobulin, 1 mg / kg (tối đa 1 gam) trước liều đầu tiên và 1 mg / kg trước mỗi liều tiếp theo.

• Điều trị duy trì bao gồm mycophenolate mofetil (liều hàng ngày 6 mg / m 2 ) và tacrolimus.

• Điều trị ban đầu của đợt cấp tính qua trung gian tế bào T là dùng methylprednisolone tiêm tĩnh mạch theo nhịp ba ngày (3 mg / kg / ngày, liều tối đa 1 g / ngày), sau đó uống prednisone đường uống giảm dần qua trung gian kháng thể đào thải cấp tính được điều trị bằng một đợt thay huyết tương ba ngày sau đó là một liều duy nhất của globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (IVIG) (2 g / kg) và rituximab (375 mg / m 2 ) hàng tuần trong bốn liều lượng.

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here