Giải thích xét nghiệm gen: SERPINA1

0
51

GIỚI THIỆU

– Chuyên khảo này thảo luận về việc giải thích và các biện pháp can thiệp có thể có sau khi kiểm tra di truyền gen SERPINA1 , mã hóa alpha-1 antitrypsin (AAT). Nó không nhằm thay thế phán đoán lâm sàng trong quyết định xét nghiệm hoặc việc chăm sóc cá nhân được xét nghiệm.

Thiếu hụt AAT (AATD) dẫn đến bệnh phổi tắc nghẽn và đôi khi là bệnh gan và các biến chứng khác. Chỉ định xét nghiệm và quản lý các biến chứng của bệnh được thảo luận riêng trong UpToDate [1].

CÁCH ĐỌC BÁO CÁO

– Bảng tóm tắt những lưu ý quan trọng khi xem xét báo cáo (bảng 1); những điều này bao gồm việc lấy bản in ra giấy, xác nhận tên trên báo cáo khớp với bệnh nhân, xác định xem kết quả xét nghiệm có phải là hiện tại hay không và xem xét (các) biến thể đã được thử nghiệm.

Một bảng khác cung cấp bảng chú giải thuật ngữ thường dùng (bảng 2).

Hầu hết, nhưng không phải tất cả các cá thể bị thiếu alpha-1 antitrypsin (AATD) sẽ được xác định bằng các xét nghiệm di truyền nhằm thăm dò các alen bệnh thông thường bằng cách sử dụng đầu dò đa hình nucleotide (SNP) (xem ‘SERPINA1 di truyền học ‘dưới đây). Đối với các kết quả (dương tính hoặc âm tính) có thể ảnh hưởng đến chăm sóc lâm sàng, bác sĩ lâm sàng phải xem xét báo cáo xét nghiệm để xác định cách xác định kiểu gen, đánh giá alen nào và có cần xét nghiệm bổ sung hay không.

DI TRUYỀN SERPINA1

Tổng quan về các biến thể

SERPINA1 mã hóa alpha-1 antitrypsin (AAT), một chất ức chế protease ngăn chặn các chức năng của phân giải protein các enzym như elastase bạch cầu trung tính. Hoạt động elastase của bạch cầu trung tính quá mức hoặc không được kiểm soát sẽ phá vỡ mô phổi.

Hơn 12 biến thể trong SERPINA1 đã được xác định. Hầu hết là đột biến điểm tạo ra một sự thay thế axit amin duy nhất làm giảm mức AAT huyết thanh và / hoặc chức năng AAT. Nhiều phòng thí nghiệm kiểm tra các biến thể phổ biến bằng cách sử dụng các đầu dò đa hình nucleotide (SNP) đơn lẻ được chọn thay vì giải trình tự gen.

● Danh pháp biến thể – Các biến thể thường được đặt tên bằng PI (cho chất ức chế protease) theo sau là một chữ cái phản ánh sự di chuyển của protein liên kết trên gel hội tụ đẳng điện (IEF) nhưng không nhất thiết phản ánh chức năng của protein [2].

• “M” (Giữa gel) biểu thị tính di động của protein do alen bình thường tạo ra. Các biến thể trong M (M1-M4) không có ý nghĩa lâm sàng. Các biến thể gây bệnh hiếm gặp tạo ra các protein di chuyển trong vùng M của gel (ví dụ: M Malton , M Heerlen ).

• Các chữ cái của bảng chữ cái trước M (A, F, I) chỉ định các biến thể tạo ra các protein di chuyển nhanh hơn; các chữ cái sau M (S, Z) chỉ định các biến thể tạo ra protein di chuyển chậm hơn.

– “Z” là alen gây bệnh phổ biến nhất. Z tạo ra mức AAT xấp xỉ 1 phần trăm bình thường. Đồng hợp tử đối với Z (được viết là PI ZZ, Pi ZZ, hoặc PI * ZZ) gây ra sự thiếu hụt AAT rõ rệt. Z cũng làm cho chức năng AAT bị suy giảm, làm tăng thêm nguy cơ khí phế thũng. Ngoài ra, protein được mã hóa bởi alen Z tạo thành các polyme bất thường trong tế bào gan, có thể gây ra bệnh gan, đôi khi nghiêm trọng. (Xem ‘Tương quan kiểu gen-kiểu hình’ bên dưới.)

– “S” và “I” là các alen ít phổ biến hơn gây ra tình trạng thiếu hụt nhẹ (mức AAT trong huyết thanh khoảng 6 đến 8 phần trăm bình thường).

– “F” mang lại mức AAT bình thường nhưng chức năng liên kết elastase của bạch cầu trung tính bị suy giảm.

-Các alen khác được tóm tắt trong cái bàn (bảng 3).

● Tên biến thể cụ thể – Một biến thể cụ thể có thể được báo cáo bằng cách sử dụng axit amin thay thế mà nó tạo ra. Ví dụ, alen Z có thể được gọi là Glu342Lys (lysine được thay thế cho axit glutamic bình thường ở vị trí 342).

Vị trí thay thế cặp cơ sở cũng có thể được chỉ định (cho Z: c.196G> A) hoặc thẻ nhận dạng cụm SNP tham chiếu (rs ID) có thể được đã sử dụng (cho Z: rs28929474). Những chỉ định này ít được sử dụng trên lâm sàng hơn nhưng có thể xuất hiện trong các báo cáo xét nghiệm di truyền.

Một số xét nghiệm di truyền được thực hiện đồng thời với xét nghiệm AAT huyết thanh, thường được đo bằng phương pháp đo cận huyết và được báo cáo bằng mg / dL ; kết quả này có thể được chuyển đổi thành micromolar bằng cách chia mg / dL cho 5,2.

Nếu một cá nhân được kiểm tra bằng cách sử dụng đầu dò SNP và họ có một biến thể bệnh không nằm trong các đầu dò, báo cáo sẽ chỉ ra “không tìm thấy alen bất thường”. Nếu mức AAT huyết thanh thấp, chẩn đoán thêmcần kiểm tra quyết liệt để xác định alen biến thể, thường là với trình tự gen ngoại lai hoặc toàn bộ.

Tương quan kiểu gen-kiểu hình – Tương quan (hoặc thiếu) giữa kiểu gen SERPINA1 và kiểu hình lâm sàng (mức AAT huyết thanh hoặc tình trạng lâm sàng) có thể mang tính thông tin cao:

● Tương quan với mức AAT – Mức AAT huyết thanh thường tương quan với kiểu gen của một cá nhân.

• Phạm vi thông thường của AAT là khoảng 1 đến 22 mg / dL (2 đến 53 micromol / L); giới hạn dưới của mức bình thường là khoảng 1 mg / dL (2 micromol / L) [3].

• Mức AAT của một cá nhân được xác định bởi cặp alen quy định kiểu gen của họ (bảng 4). Đồng hợp tử đối với một alen liên quan đến sự thiếu hụt nghiêm trọng, chẳng hạn như PI * ZZ, nói chung sẽ tạo ra mức AAT huyết thanh trong khoảng từ 15 đến 2 mg / dL (3 đến 7 micromol / L). Các alen thật (mức AAT mg / dL) là rất hiếm.

• AAT là chất phản ứng pha cấp tính; mức độ có thể tăng lên khi bị viêm, đặc biệt là ở các cá thể PI * MM (bình thường) hoặc các dị hợp tử PI * MZ. Ở những người PI * ZZ, mức độ tăng AAT huyết thanh trong quá trình viêm là thấp. Mức độ cũng tăng lên (gấp ba lần) trong thời kỳ mang thai. (Xem “Khoảng tham chiếu bình thường cho các giá trị trong phòng thí nghiệm trong thai kỳ”.)

• Alen F hiếm (Arg223Cys) tạo ra một khiếm khuyết hoàn toàn về chất (mức AAT bình thường, chức năng bất thường). Đồng hợp tử F (PI * FF) tăng nguy cơ mắc bệnh khí phế thũng.

• Thiếu hụt AAT nghiêm trọng mà xét nghiệm di truyền không xác định được sự thiếu hụt alen gợi ý một biến thể không điển hình hoặc không xác định được a biến thể; xét nghiệm di truyền thêm (bảng gen, giải trình tự ngoại lai, giải trình tự toàn bộ gen) hầu như luôn được chỉ định trong trường hợp này. Nên có sự tham gia của chuyên gia để đảm bảo việc này được thực hiện một cách chính xác.

● Tương quan với các phát hiện lâm sàng – Biến thể bệnh phổ biến nhất (Z) có khuynh hướng mắc cả bệnh phổi và gan (xem phần ‘Tổng quan về các biến thể’ ở trên). Cơ chế của bệnh phổi và bệnh gan khác nhau:

• Bệnh phổi – Nguy cơ mắc bệnh khí thũng thường tương quan với mức AAT huyết thanh. Mức AAT ≥57 mg / dL (≥11 micromol / L) được coi là ngưỡng bảo vệ mà trên đó nguy cơ khí phế thũng nói chung không tăng; dưới mức này, rủi ro sẽ tăng lên. Tất cả các đồng hợp tử PI * ZZ đều có mức dưới 57 mg / dL (dưới 11 micromolar). Các thể đồng hợp tử PI * ZZ cũng có khiếm khuyết về chất, với protein AAT bị rối loạn chức năng liên kết với elastase bạch cầu trung tính kém hơn bình thường.

• Bệnh gan – Một số biến thể sản xuất protein trùng hợp bất thường trong tế bào gan (bàn số 3). Ví dụ bao gồm Z, S Iiyama , và M Malton . Sự tích tụ của AAT polyme hóa có thể gây xơ hóa mãn tính bắt đầu từ thời thơ ấu và có thể tiến triển thành xơ gan.

• Khác

-Homozygosity cho Z cũng có thể gây viêm mô tế bào và viêm mạch dương tính với kháng thể kháng tế bào chất (ANCA). (Xem “Viêm mô tuyến: Nhận biết và chẩn đoán” và “Tổng quan và cách tiếp cận với bệnh lý co mạch ở người lớn”.)

-Các biến thể Pittsburgh hiếm gặp (Met358Arg) có thể gây ra xu hướng chảy máu .

GỢI Ý LÂM SÀNG

– Thiếu alpha-1 antitrypsin (AATD) về mặt kỹ thuật là một chứng rối loạn lặn trên autosomal (hình 1), mặc dù ảnh hưởng đến alpha-1 mức antitrypsin (AAT) là đồng trội của NST thường (mỗi alen đóng góp 5% vào mức AAT huyết thanh). AATD phổ biến nhất ở những cá nhân có nguồn gốc châu Âu và được chẩn đoán ít đáng kể (bảng 4).

Ý nghĩa lâm sàng của kết quả xét nghiệm di truyền phụ thuộc vào kiểu gen, như được tóm tắt trong thuật toán (thuật toán 1) và được thảo luận trong các phần bên dưới. (Xem ‘Dị hợp tử’ bên dưới và ‘Dị hợp tử / dị hợp tử’ bên dưới và ‘Thử nghiệm âm tính’ bên dưới.)

Thử nghiệm dương tính

Dị hợp tử

– Dị hợp tử cho một biến thể thiếu hụt nghiêm trọng của SERPINA1 (ví dụ: PI * MZ hoặc PI * SZ) có thể là người mang mầm bệnh không bị ảnh hưởng và thường không bị tăng nguy cơ mắc bệnh khí phế thũng nếu họ không hút thuốc và thiếu các tiếp xúc độc hại qua đường hô hấp (bụi công nghiệp, tiếp xúc với nhiên liệu sinh khối). Họ có mức AAT trung gian. Những người dị hợp tử với alen Z (ví dụ: PI * MZ, PI * SZ) hút thuốc có nguy cơ cao bị bệnh khí phế thũng và những người dị hợp tử PI * MZ có thể phát triển bệnh gan, đặc biệt là nếu có một vết thương khác ở gan (ví dụ, viêm gan nhiễm mỡ).

Nếu có độ tin cậy cao rằng một cá thể là dị hợp tử, huyết thanh AKiểm tra AT thường không cần thiết; tuy nhiên, nó có thể được lấy bởi một số bác sĩ. Các dị hợp tử không hút thuốc có mức AAT ≥57 mg / dL (≥11 micromol / L) thường không cần xét nghiệm thêm. Những người dị hợp tử hút thuốc nên được khuyên bỏ hút thuốc. Họ cũng được tư vấn để tránh tiếp xúc với khói thuốc thụ động và được khuyến khích thông báo cho người thân cấp một về kết quả xét nghiệm di truyền để được tư vấn và xét nghiệm thêm.

Bảng tóm tắt các khía cạnh bổ sung của quản lý (bảng 4).

Đồng hợp tử / dị hợp tử hợp chất – Đồng hợp tử hoặc dị hợp tử hợp chất đối với các biến thể gây bệnh có nguy cơ mắc bệnh cao hơn, mặc dù một số có thể không bị ảnh hưởng do khả năng thâm nhập và biểu hiện khác nhau.

Những điều sau có thể được chỉ ra (bảng 4) [4-6]:

● Bệnh phổi

• Phòng ngừa

– Các xét nghiệm chức năng phổi ban đầu (PFT bao gồm đo phế dung kế [với xét nghiệm sau giãn phế quản nếu xét nghiệm giãn phế quản trước cho thấy tắc nghẽn dòng khí] và khả năng khuếch tán) và chụp cắt lớp vi tính lồng ngực (CT).

-Tránh hút thuốc và các bệnh tiếp xúc qua đường hô hấp khác. Thiếu bằng chứng liên quan đến rủi ro khi tiếp xúc với vaping, cần sa và công nghiệp / nghề nghiệp, nhưng cần thận trọng tránh xa, đặc biệt là đối với các chất hít vào có thể gây viêm.

• Điều trị – Những điều sau đây có thể phù hợp với việc ra quyết định chung [4]: ​​

-PFT theo dõi ( hàng năm hoặc hai lần một năm)

-Sử dụng thay thế enzym trong tĩnh mạch (liệu pháp tăng cường)

-Xem xét ghép phổi cho bệnh nặng

● Bệnh gan

• Phòng ngừa

-Kiểm tra ban đầu để tìm các dấu hiệu của bệnh gan, siêu âm gan, đo độ đàn hồi, xét nghiệm sinh hóa gan và hoàn thành công thức máu (CBC) để đánh giá số lượng tiểu cầu

– Tiêm vắc xin chống vi rút viêm gan A và B

-Tránh uống rượu, vượt quá trọng lượng cơ thể, các nguồn gây tổn thương gan khác

• Điều trị

-Điều trị xơ gan tiêu chuẩn khi thích hợp

-Chân xét ghép gan đối với những bệnh nặng đã phát hiện bằng Mô hình cho các tiêu chí Bệnh gan giai đoạn cuối (MELD)

Việc giám sát các biến chứng của bệnh và các quyết định về thời điểm can thiệp được quản lý tốt nhất bởi một chuyên gia về bệnh.

Thử nghiệm âm tính

– Một nega Xét nghiệm tive có thể đủ để loại trừ nguy cơ mắc bệnh, nhưng cần xem xét các trường hợp ngoại lệ quan trọng:

● Nếu xét nghiệm di truyền âm tính với alen bất thường nhưng mức AAT huyết thanh thấp, hãy giới thiệu đến chuyên gia di truyền hoặc chuyên gia về bệnh là cần thiết để đánh giá lý do của sự bất hòa và xác định các bước tiếp theo thích hợp.

● Nếu kết quả xét nghiệm âm tính (mức AAT bình thường và / hoặc không tìm thấy biến thể trong xét nghiệm di truyền) nhưng lâm sàng các đặc điểm gợi ý tình trạng thiếu AAT (khí phế thũng ở người không mắc bệnh hoặc bệnh gan vẫn không giải thích được sau khi đánh giá đầy đủ), đánh giá chuyên khoa có thể được chỉ định để xác định các biến thể gây bệnh mới hoặc hiếm gặp trong SERPINA1 hoặc các nguyên nhân khác của các phát hiện lâm sàng.

THÀNH VIÊN TRONG GIA ĐÌNH

– Phạm vi nồng độ alpha-1 antitrypsin (AAT) trong huyết thanh ở thể dị hợp tử có thể khá rộng; do đó, việc xác định kiểu gen được coi là hữu ích hơn so với mức AAT huyết thanh ở những cá nhân có biến thể bệnh gia đình đã biết. Điều này phù hợp ở mọi lứa tuổi vì trẻ em có nguy cơ mắc bệnh gan và việc tránh khói thuốc là điều cần thận trọng.

● Họ hàng cấp một (anh chị em, cha mẹ và con cái) của tất cả các cá thể PI * ZZ phải được định kiểu gen. Kiểu gen tiềm năng ở con cái phụ thuộc vào kiểu gen của bố mẹ chúng:

• Cả bố và mẹ đều là đồng hợp tử Z (PI * ZZ) – Tất cả con cái sẽ là đồng hợp tử.

• Cả bố và mẹ đều là dị hợp tử Z (PI * MZ) – Con cái có 25% cơ hội là đồng hợp tử, 5% khả năng là dị hợp tử và 25% khả năng không bị ảnh hưởng bởi người không mang gen.

• Bố mẹ là người đồng hợp tử Z và một người là dị hợp tử Z (PI * ZZ và PI * MZ) – Con cái có 5% khả năng là đồng hợp tử và 5% khả năng là dị hợp tử.

● Họ hàng cấp một của những cá thể có kiểu gen SERPINA1 khác (dị hợp tử Z, dị hợp tử, đồng hợp tử về các alen bệnh khác) cũng có thể được đề nghị xét nghiệm và tư vấn. Sức mạnh của khuyến nghị kiểm tra thành viên trong gia đình được tóm tắt trong một hướng dẫn chung của Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) và Hiệp hội Hô hấp Châu Âu (ERS) [5,6]. Tham khảo ý kiến ​​của một chuyên gia về bệnh hoặc chuyên gia di truyền có thể hữu ích. (Xem ‘Tài nguyên’ bên dưới.)

NGUỒN LỰC

– Những người cần đánh giá lâm sàng có thể được giới thiệu đến tình trạng thiếu alpha-1 antitrypsin (AATD) thích hợp bác sĩ chuyên khoa (bác sĩ chuyên khoa phổi hoặc bác sĩ gan mật / bác sĩ tiêu hóa). Những người cần tư vấn thêm và / hoặc xét nghiệm các thành viên trong gia đình có thể được tư vấn cá nhân hoặc gia đình với chuyên gia di truyền học.

● Các chuyên gia AATD – Alpha-1 Foundation (alpha1.org)

● Các nhà di truyền học lâm sàng – Trường Cao đẳng Di truyền và Di truyền Y tế Hoa Kỳ (ACMG)

● Chuyên gia tư vấn di truyền – Hiệp hội Tư vấn Di truyền Quốc gia (NSGC)

UpToDate các chủ đề về AATD:

● Biểu hiện ở phổi – (Xem “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiền sử tự nhiên của bệnh thiếu alpha-1 antitrypsin”.)

● Ngoài phổi – (Xem “Các biểu hiện ngoài phổi khi thiếu alpha-1 antitrypsin”.)

● Điều trị – (Xem “Điều trị thiếu alpha-1 antitrypsin”.)

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here