Liệu pháp toàn thân ban đầu cho ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến

0
36

GIỚI THIỆU

– Vai trò quan trọng của nội tiết tố androgen trong việc kích thích tăng trưởng ung thư tuyến tiền liệt được Charles Huggins thiết lập vào năm 1941 [1,2]. Những phát hiện này đã dẫn đến sự phát triển của liệu pháp khử androgen (ADT) như một phương pháp điều trị cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn cuối. Mặc dù ADT có tác dụng giảm nhẹ, nhưng nó có thể bình thường hóa nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt trong huyết thanh ở hơn 9 phần trăm bệnh nhân và có thể tạo ra các phản ứng khách quan của khối u trong 8 đến 9 phần trăm. Hoạt động chống khối u này có thể cải thiện chất lượng cuộc sống bằng cách giảm đau xương cũng như tỷ lệ biến chứng (ví dụ: gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống, tắc nghẽn niệu quản).

Thời gian đáp ứng với ADT cho bệnh nhân di căn Bệnh rất thay đổi, và hầu hết bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt cuối cùng vẫn tiến triển bệnh mặc dù đã được điều trị. Những bệnh nhân tiến triển trong khi điều trị ADT được cho là mắc bệnh kháng thiến, mặc dù những khối u này có thể vẫn đáp ứng với các liệu pháp bổ sung nhằm chống lại sự kích thích androgen của ung thư tuyến tiền liệt.

Ban đầu ADT được sử dụng như một liệu pháp đơn trị liệu để điều trị ung thư tuyến tiền liệt tiến triển hoặc di căn. Sự phát triển của các liệu pháp hiệu quả bổ sung đã dẫn đến việc sử dụng chúng kết hợp với ADT để điều trị ban đầu cho bệnh di căn:

● Abiraterone / prednisone cộng với ADT – Abiraterone hoạt động bằng cách ngăn chặn sự chuyển đổi nội bào của tiền chất androgen trong tinh hoàn, tuyến thượng thận và mô khối u tuyến tiền liệt. Ban đầu nó được chứng minh là kéo dài thời gian sống sót tổng thể ở bệnh thiến. Gần đây hơn, các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy kết hợp ADT với abiraterone và prednisone ở những bệnh nhân mắc bệnh nhạy cảm với thiến tại chỗ hoặc di căn có nguy cơ rất cao sẽ kéo dài thời gian sống thêm so với ADT đơn thuần. (Xem ‘Các phương pháp tiếp cận theo phương thức kết hợp bao gồm hóa trị liệu hoặc liệu pháp nhắm mục tiêu vào thụ thể androgen và liệu pháp loại bỏ androgen’ bên dưới.)

● Docetaxel cộng với ADT – Docetaxel kéo dài thời gian sống ở nam giới kháng thiến ung thư tuyến tiền liệt. Sau đó, các thử nghiệm ngẫu nhiên đã chứng minh rằng liệu pháp hóa trị kết hợp docetaxel với ADT mang lại lợi thế sống sót có ý nghĩa lâm sàng cho những bệnh nhân mắc bệnh di căn nhạy cảm với thiến thể tích cao de novo. (Xem ‘Liệu pháp loại bỏ androgen cùng với docetaxel’ bên dưới.)

● Enzalutamide hoặc apalutamide cộng với ADT – Cả enzalutamide và apalutamide đều liên kết với vị trí liên kết androgen trong thụ thể androgen và hoạt động như thuốc ức chế thụ thể androgen. Cả hai loại thuốc đều có hoạt tính đáng kể ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến. Gần đây hơn, ba thử nghiệm ngẫu nhiên (ENZAMET [Nhóm thử nghiệm ung thư tuyến tiền liệt và niệu sinh dục Úc và New Zealand (ANZUP) 134], TITAN và ARCHES) cho thấy lợi ích so với chỉ ADT đối với ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến di căn. Cả apalutamide và enzalutamide hiện đã được phê duyệt để sử dụng trong cài đặt này. (Xem ‘Liệu pháp loại bỏ androgen cộng với kháng nguyên thế hệ thứ hai’ bên dưới.)

Không có dữ liệu so sánh nào hỗ trợ một phương pháp này so với bất kỳ phương pháp nào khác và việc lựa chọn phác đồ cụ thể nên được dựa trên cuộc thảo luận với bệnh nhân về các độc tính tiềm ẩn liên quan đến abiraterone, docetaxel, apalutamide và enzalutamide cũng như thời gian và chi phí điều trị.

Các chủ đề liên quan khác bao gồm:

● (Xem “Tổng quan về điều trị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến lan tỏa”.)

● (Xem “PSA huyết thanh tăng sau khi điều trị ung thư tuyến tiền liệt khu trú: Liệu pháp toàn thân”.)

● (Xem “Ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến: Phương pháp điều trị nhắm mục tiêu vào con đường androgen”.)

ĐIỀU TRỊ PHỤ KHOA ANDROGEN

– Liệu pháp loại bỏ androgen ( ADT) với việc hạ thấp nồng độ testosterone trong huyết thanh xuống mức thiến là một thành phần không thể thiếu của phương pháp tiếp cận chính để điều trị toàn thân bệnh di căn nhạy cảm với thiến ung thư và một số bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt khu trú có nguy cơ cao, cũng có thể bao gồm hóa trị. (Xem ‘Liệu pháp loại bỏ androgen cùng với docetaxel’ bên dưới.)

ADT có thể được thực hiện bằng cách phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn (thiến) hoặc thiến y tế (sử dụng chất chủ vận hormone giải phóng gonadotropin [GnRH] hoặc chất đối kháng GnRH) . Cả hai phương pháp thiến nội khoa và phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn đều là những phương pháp thích hợp để làm giảm nồng độ testosterone trong huyết thanh ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến tiến triển [3-5]. (Xem ‘Surgiccắt bỏ tinh hoàn “bên dưới và” Thiến y tế “bên dưới và” Liệu pháp loại bỏ androgen cộng với kháng nguyên thế hệ thứ nhất “bên dưới.)

Trong lịch sử, estrogen cũng được sử dụng để ngăn chặn nồng độ testosterone trong huyết thanh. Estrogen ức chế giải phóng GnRH từ vùng dưới đồi, do đó ức chế giải phóng hormone hoàng thể (LH) của tuyến yên và do đó làm giảm sản xuất testosterone của tinh hoàn. Diethylstilbestrol (DES) đã được nghiên cứu rộng rãi như một chất thay thế cho phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn để xử trí ban đầu ung thư tuyến tiền liệt di căn trước khi phát triển các chất chủ vận GnRH. Tuy nhiên, hai thử nghiệm ngẫu nhiên lớn được thực hiện bởi Nhóm nghiên cứu tiết niệu hợp tác của Cục Quản lý Cựu chiến binh (VACURG) cho thấy DES với liều 5 mg mỗi ngày làm tăng đáng kể nguy cơ tử vong do bệnh tim hoặc đột quỵ và DES không mang lại bất kỳ lợi thế nào so với phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn về tỷ lệ sống thêm [6,7].

Hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO), Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia (NCCN) và Hiệp hội Tiết niệu Châu Âu (EAU) khuyên ADT sử dụng phương pháp thiến nội khoa hoặc phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn làm liệu pháp nội tiết ban đầu cho nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn cuối [5,8,9]. Quyết định giữa điều trị nội khoa và phẫu thuật dựa trên nhiều yếu tố, bao gồm sự ưa thích của bệnh nhân, chi phí và khả năng điều trị.

Đơn trị liệu loại bỏ androgen ban đầu

– Hiệu quả của ADT như ban đầu đơn trị liệu cho ung thư tuyến tiền liệt di căn trong thời kỳ đương đại, nơi quản lý bệnh nhân bao gồm các tác nhân thứ cấp đã được thiết lập (như docetaxel), có thể được minh họa bằng nhánh đối chứng của thử nghiệm STAMPEDE [1]. Trong thử nghiệm đó, bắt đầu từ 25 người, hơn 8 người đàn ông được chỉ định ngẫu nhiên vào ADT (thiến y tế hoặc cắt bỏ tinh hoàn bằng phẫu thuật) hoặc một trong số các cánh tay thử nghiệm như một liệu pháp toàn thân ban đầu của họ. Một phân tích bao gồm dữ liệu từ 917 người đàn ông mắc bệnh di căn (bao gồm 88% bị bệnh xương riêng hoặc xương cộng với bệnh mô mềm) được quản lý bằng ADT đơn thuần với thời gian theo dõi trung bình là 2 tháng. Thời gian sống thêm không thất bại trung bình sau ADT là 2 tháng, trong khi thời gian sống thêm trung bình là 42 tháng. (Xem ‘Thử nghiệm STAMPEDE’ và ‘Thử nghiệm STAMPEDE’ bên dưới.)

Cắt tinh hoàn bằng phẫu thuật

– Cắt tinh hoàn hai bên là một thủ thuật tương đối đơn giản, tiết kiệm chi phí [11]. Sau phẫu thuật, nồng độ testosterone trong huyết thanh nhanh chóng giảm xuống mức thiến [12] và điều này thường liên quan đến việc cải thiện tình trạng đau xương và các triệu chứng liên quan đến bệnh khác [2].

Mặc dù phẫu thuật cắt tinh hoàn được sử dụng ít thường xuyên hơn nhiều so với Thiến y tế ở Bắc Mỹ và Châu Âu, nó vẫn là một giải pháp thay thế hữu ích khi cần thiết phải giảm ngay testosterone (ví dụ: sắp xảy ra chèn ép tủy sống) hoặc khi vấn đề chi phí hoặc tuân thủ điều trị y tế. Ở nhiều quốc gia, phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn hai bên vẫn là tiêu chuẩn chăm sóc cho liệu pháp hormone ban đầu khi ung thư tuyến tiền liệt di căn.

Tác động tâm lý của phẫu thuật thiến cũng là một yếu tố quan trọng khiến nam giới lựa chọn giữa phẫu thuật và điều trị nội khoa. Trong một nghiên cứu trên 159 nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn được cung cấp thông tin tiêu chuẩn về chi phí, lợi ích và rủi ro của việc cắt bỏ tinh hoàn, chỉ có 22% chọn cắt bỏ tinh hoàn [13]. Tuy nhiên, lợi ích của chi phí tổng thể thấp hơn, tránh tiêm thuốc để tiếp tục thiến y tế và có khả năng ít đến phòng khám hơn có thể khiến việc cắt bỏ tinh hoàn trở nên hấp dẫn hơn trong thời đại chi phí chăm sóc sức khỏe leo thang hiện nay.

Các tác động tâm lý của việc cắt bỏ tinh hoàn có thể được cải thiện với việc đặt bộ phận giả tinh hoàn hoặc với việc sửa đổi cắt toàn bộ tinh hoàn thành cắt tinh hoàn dưới bao, trong đó tunica albuginea và mào tinh hoàn vẫn nguyên vẹn, mang lại hiệu quả thẩm mỹ ở bìu [14,15].

Thiến y tế

Thuốc chủ vận hormone giải phóng gonadotropin – Thiến y khoa sử dụng chất chủ vận GnRH được báo cáo lần đầu tiên vào năm 1982 [16].

Cơ chế tác dụng

– Các chất tương tự GnRH tổng hợp có ái lực với thụ thể lớn hơn, giảm tính nhạy cảm với sự phân hủy của enzym và mạnh hơn phân tử GnRH tự nhiên khoảng 1 lần [17]. Các chất chủ vận GnRH liên kết với các thụ thể GnRH trên các tế bào sản xuất gonadotropin của tuyến yên, gây ra sự giải phóng ban đầu của cả LH và hormone kích thích nang trứng (FSH), làm tăng sản xuất testosterone sau đótion từ tế bào Leydig tinh hoàn (hình 1).

Sự gia tăng nhất thời LH khi bắt đầu điều trị bằng GnRH có thể gây ra sự gia tăng testosterone trong huyết thanh, có thể kích thích sự phát triển của ung thư tuyến tiền liệt. Cơn “bùng phát” này có thể làm tăng cơn đau xương, tắc nghẽn bàng quang hoặc các triệu chứng khác do ung thư tuyến tiền liệt [18]. Do đó, điều trị ban đầu bằng GnRH đơn độc được chống chỉ định ở nam giới bị tắc nghẽn đường tiết niệu nặng hoặc di căn xương đau đớn. Hiện tượng bùng phát có thể được ngăn chặn một cách hiệu quả bằng liệu pháp kháng nội tiết tố, ngăn chặn tác dụng của việc tăng testosterone trong huyết thanh [11]. (Xem ‘Liệu pháp loại bỏ Androgen cộng với kháng nguyên thế hệ thứ nhất’ bên dưới.)

Sau khoảng một tuần điều trị, các thụ thể GnRH được điều hòa trên các tế bào sản xuất gonadotropin, với sự suy giảm sản xuất LH của tuyến yên và VSATTP [19]. Sự giảm LH trong huyết thanh dẫn đến giảm testosterone huyết thanh đến mức thiến trong vòng ba đến bốn tuần sau khi bắt đầu điều trị [2]. Tiếp tục điều trị duy trì testosterone huyết thanh ở mức thiến.

Việc giảm sản xuất testosterone thường có thể hồi phục khi ngừng điều trị bằng thuốc chủ vận GnRH. Tuy nhiên, sản xuất testosterone không phải lúc nào cũng trở lại mức ban đầu và có thể liên quan đến thời gian điều trị bằng thuốc chủ vận GnRH, tuổi bệnh nhân và các yếu tố khác [21,22].

Công thức

– Các chất chủ vận GnRH được chấp thuận để sử dụng ngoài đường tiêm bao gồm leuprolide, goserelin, triptorelin, buserelin và histrelin. Buserelin có sẵn ở cả dạng tiêm và dạng mũi. Công thức ký gửi được sử dụng rộng rãi. Những loại thuốc này ban đầu có sẵn để ngăn chặn mức testosterone trong khoảng một tháng; Các công thức có tác dụng lâu hơn hiện đã có sẵn và được sử dụng phổ biến.

Mức testosterone trong huyết thanh

– Mục tiêu của ADT là làm giảm mức testosterone trong huyết thanh ít nhất ở mức tương đương với đạt được với phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn [23]. Về mặt lịch sử, điều này tương quan với mức 1,7 nmol / L (<5 ng / dL), mặc dù xét nghiệm hiện đại trong phòng thí nghiệm chỉ ra rằng mức testosterone giảm xuống còn 0,7 nmol / L (<2 ng / dL) sau khi cắt bỏ tinh hoàn [12].

Mối quan hệ tiềm năng giữa việc ức chế testosterone huyết thanh và kết quả lâm sàng được minh họa bằng phân tích thứ cấp của thử nghiệm JPR.7, trong đó 626 người đàn ông được đánh giá được điều trị bằng ADT liên tục để tìm ra kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA). và được theo dõi trung bình trong tám năm [24,25]. Nguy cơ tử vong thấp nhất ở những người bị ức chế testosterone huyết thanh nhiều nhất trong năm đầu tiên. So với nadir testosterone tối thiểu năm đầu tiên <0,7 nmol / L, những người có nadir testosterone từ 0,7 đến 1,7 nmol / L có nguy cơ tử vong cao hơn (tỷ lệ nguy cơ [HR] 2,8, 95% CI 1,28-3,38) , cũng như những người có nadir> 1,7 nmol / L (HR 2,93, 95% CI .77-4,7). Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu thao tác nội tiết tố tiếp theo để ức chế sâu hơn testosterone huyết thanh có dẫn đến cải thiện kết quả hay không [26].

Thực hành của chúng tôi phù hợp với hướng dẫn hiện tại của NCCN, sử dụng testosterone huyết thanh mức 1,7 nmol / L (<5 ng / dL) [4]. Điều trị nội tiết tố bổ sung có thể được xem xét nếu không thể đạt được mức ức chế testosterone huyết thanh này khi điều trị ban đầu.

Việc kiểm tra lại mức độ testosterone huyết thanh là đặc biệt quan trọng nếu không đạt được đáp ứng lâm sàng hoặc sinh hóa dự đoán với điều trị. Một số bệnh nhân có nồng độ testosterone huyết thanh> 5 ng / dL ngay cả khi được kiểm tra lại. Đối với những bệnh nhân này, nên lặp lại nồng độ testosterone trong huyết thanh bằng phương pháp quang phổ khối lượng vì nồng độ testosterone được thực hiện bằng phương pháp radioimmunoassay có thể phản ứng chéo với các nội tiết tố có liên quan chặt chẽ.

Thuốc chủ vận hormone giải phóng gonadotropin so với phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn – Không giống như cắt bỏ tinh hoàn, thiến y tế với chất chủ vận GnRH khả năng đảo ngược các triệu chứng hạ tuyến sinh dục khi ngừng điều trị. Ngoài ra, thuốc chủ vận GnRH tránh được các vấn đề tâm lý liên quan đến thiến phẫu thuật.

Một phân tích tổng hợp của 1 thử nghiệm bao gồm 198 bệnh nhân so sánh thuốc chủ vận GnRH với phẫu thuật cắt tinh hoàn cho thấy sự tương đương về tỷ lệ sống thêm, kết quả liên quan đến tiến triển và thời gian dẫn đến thất bại trong điều trị [27]. Sau hai năm, tỷ lệ sống sót khi dùng thuốc chủ vận GnRH không tệ hơn về mặt thống kê (HR khi tử vong 1,13, KTC 95%, 92-1,39, so với cắt bỏ tinh hoàn). Trong phân tích tổng hợp này, không có sự khác biệt đáng kể về hiệu quả giữa leuprolide, goserelin và buserelin.

Các chất chủ vận GnRH thường được sử dụng với các kháng nguyên để tạo ra sự phong tỏa androgen kết hợp trong thời gian đầu điều trị để ngăn ngừa bùng phát bệnh; chúng cũng có thể được sử dụng cùng với kháng nguyên để điều trị lâu dài. (Xem ‘Liệu pháp tước bỏ androgen cộng với kháng nguyên thế hệ thứ nhất’ bên dưới.)

Tước androgen ngắt quãng

– Tước androgen ngắt quãng (IAD) cố gắng giảm thiểu tác dụng phụ của việc thiến y tế bằng cách rút điều trị ở những bệnh nhân đã đáp ứng với ADT và sau đó bắt đầu lại ADT khi có bằng chứng về bệnh tái phát hoặc đang tiến triển.

Cơ sở lý luận sinh học gấp đôi. Thứ nhất, ADT kéo dài về mặt lý thuyết có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự tiến triển từ phụ thuộc androgen sang độc lập với androgen. Ngoài ra, nhiều tác dụng phụ cấp tính và mãn tính của ADT là do nồng độ testosterone bị thiến. Khoảng thời gian nam giới ngừng điều trị có thể liên quan đến việc giảm các tác dụng phụ này, do đó cải thiện chất lượng cuộc sống.

IAD thường bao gồm việc điều trị trong một khoảng thời gian cố định hoặc cho đến khi đạt được đáp ứng tối đa. dựa trên mức PSA huyết thanh. ADT sau đó được rút lại và bệnh nhân được theo dõi để tìm bằng chứng tái phát. Khi quá trình sản xuất testosterone tiếp tục, các tác dụng phụ của ADT được giảm thiểu, nhưng nguy cơ tiến triển của bệnh cũng tăng lên. Bệnh nhân được theo dõi với các phép đo PSA và ADT được bắt đầu lại dựa trên ngưỡng xác định trước của PSA huyết thanh (thay đổi theo các phương pháp khác nhau nhưng thường là từ 1 đến 2 ng / mL) hoặc với bằng chứng của bệnh di căn mới.

Bệnh di căn – Thử nghiệm giữa các nhóm INT 162 (S9346, NCT2651) so sánh IAD với ADT liên tục về tác động của nó đối với sự sống còn tổng thể và chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với hormone di căn và huyết thanh PSA ≥5 ng / mL [28]. Bệnh nhân được điều trị bằng sự kết hợp của một chất tương tự GnRH và một chất kháng androgen trong bảy tháng. Những bệnh nhân đạt được PSA ≤4 ng / mL sau đó được phân ngẫu nhiên vào ADT hoặc IAD liên tục. Bệnh nhân được chỉ định IAD vẫn ngừng điều trị cho đến khi họ đáp ứng tiêu chí đã chỉ định trước (PSA huyết thanh ≥2 ng / mL hoặc trở lại mức ban đầu), lúc này ADT được tiếp tục. Những bệnh nhân đáp ứng với việc tiếp tục lại ADT có thể được quản lý bằng các chu kỳ ngừng điều trị bổ sung.

Trong số 34 bệnh nhân được tham gia, 1749 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên và 1535 bệnh nhân có sẵn để phân tích với tỷ lệ theo dõi trung bình là 9,8 năm:

● INT 162 được thiết kế như một thử nghiệm không thua kém dựa trên tỷ lệ sống sót tổng thể. Tỷ lệ sống sót với IAD được coi là không thấp hơn nếu khoảng tin cậy 95 phần trăm cho HR loại trừ 1,2 (tức là chênh lệch 2 phần trăm gần bằng một năm).

Tỷ lệ sống sót tổng thể được đo lường từ thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên lâu hơn với ADT liên tục so với IAD (trung bình 5,8 so với 5,1 năm, HR 1,1, KTC 95% .99-1.23). Dựa trên những kết quả này, IAD không thể được coi là kém hơn so với ADT liên tục. Trong các phân tích tập hợp con không có kế hoạch, kết quả nhất quán giữa tất cả các phân nhóm ngoại trừ những người bị bệnh di căn rộng, trong đó IAD đáp ứng các tiêu chí không thua kém.

● Các thông số chất lượng cuộc sống (chức năng cương dương , ham muốn tình dục, sức sống, hoạt động thể chất, sức khỏe tâm thần) được đánh giá lúc ban đầu và 3, 9, và 15 tháng sau khi phân nhóm ngẫu nhiên. Đã có những cải thiện có ý nghĩa thống kê về chức năng cương dương và sức khỏe tâm thần sau ba tháng với IAD nhưng không phải ở những thời điểm sau đó.

IAD cũng được so sánh với ADT liên tục trong một thử nghiệm nhỏ hơn ở giai đoạn III từ Nhóm Tiết niệu Nam Âu (SEUG) [29]. Mặc dù thử nghiệm này cho thấy không thua kém về khả năng sống sót tổng thể, chỉ 11% bệnh nhân mắc bệnh di căn, trong khi số còn lại mắc bệnh T3 hoặc T4 lâm sàng và không phải là ứng cử viên để điều trị dứt điểm.

Dựa trên kết quả của Thử nghiệm INT 162, ADT liên tục vẫn là tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh nhân bị bệnh di căn.

Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt tăng – Thử nghiệm JPR.7 ở Bắc Mỹ đã nghiên cứu 1386 người đàn ông có PSA huyết thanh tăng nhưng không có di căn sau xạ trị dứt điểm [24]. Thử nghiệm này đáp ứng các tiêu chí xác định trước về sự không thua kém IAD so với ADT liên tục về tỷ lệ sống thêm. (Xem “PSA huyết thanh tăng sau khi điều trị ung thư tuyến tiền liệt khu trú: Liệu pháp toàn thân”, phần ‘Liên tục so với ngắt quãngthiếu hụt androgen ‘.).

Thuốc đối kháng hormone giải phóng gonadotropin – Thuốc đối kháng GnRH đơn thuần được phát triển để ức chế testosterone trong khi tránh hiện tượng bùng phát quan sát thấy với thuốc chủ vận GnRH. Các chất đối kháng GnRH liên kết với các thụ thể GnRH trên các tế bào sản xuất gonadotropin của tuyến yên nhưng không kích thích giải phóng LH hoặc FSH ban đầu.

Degarelix

– Hiệu quả của degarelix được thiết lập trong một giai đoạn Thử nghiệm III, trong đó 61 người đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt được chỉ định ngẫu nhiên cho degarelix (24 mg trong một tháng, sau đó duy trì hàng tháng với liều 8 mg [n = 27] hoặc 16 mg [n = 21]) hoặc leuprolide (7,5 mg mỗi tháng) [3]:

● Degarelix ức chế mức testosterone trong vòng ba ngày ở 96 phần trăm bệnh nhân, một kết quả không đạt được ở những bệnh nhân được điều trị bằng leuprolide. Việc ức chế nồng độ testosterone trong huyết thanh được duy trì trong suốt thời gian thử nghiệm 12 tháng.

● Tỷ lệ thất bại PSA trong nghiên cứu trên lịch trình degarelix 24/8 thấp hơn đáng kể so với nhóm leuprolide (7,7 so với 12,9 phần trăm, p = 0,5). Tuy nhiên, tỷ lệ thất bại của PSA trong quá trình nghiên cứu theo lịch trình degarelix 24/16 là 12,9% [31].

● Các phân tích thứ cấp từ thử nghiệm pha III cho thấy sự ức chế lớn hơn của phosphatase kiềm trong huyết thanh với degarelix so với leuprolide. Tuy nhiên, phosphatase kiềm trong huyết thanh ban đầu trung bình thấp hơn ở nhóm leuprolide ở cả ba phân nhóm được kiểm tra, với số lượng nhỏ bệnh nhân trên mỗi phân nhóm. Hơn nữa, liệu việc kiểm soát tốt hơn phosphatase kiềm trong huyết thanh có chuyển thành kiểm soát tốt hơn di căn xương hay không vẫn chưa được biết [31,32].

● Phản ứng tại chỗ tiêm cục bộ xảy ra với degarelix nhiều hơn với leuprolide (4 so với <1%), mặc dù không có phản ứng dị ứng toàn thân nào được báo cáo. Một phân tích thứ cấp về các biến chứng tim mạch trong thử nghiệm pha III cho thấy một hồ sơ an toàn tim mạch tương tự cho cả hai tác nhân [33].

● Trong một nghiên cứu tiếp theo, bệnh nhân ban đầu được chỉ định degarelix được tiếp tục điều trị duy trì đến năm năm, và những người ban đầu được chỉ định cho leuprolide được tạo cơ hội chuyển sang degarelix [34]. Điều trị bằng degarelix được dung nạp tốt trong giai đoạn duy trì này và ức chế testosterone được duy trì trong suốt giai đoạn này.

Ít nhất hai phân tích tổng hợp đã khám phá hiệu quả tương đối và tính an toàn của thuốc đối kháng GnRH. so với thuốc chủ vận GnRH:

● Một phân tích gộp bệnh nhân của năm thử nghiệm ngẫu nhiên với tổng cộng 1925 nam giới đã so sánh degarelix với leuprolide hoặc goserelin [35]. Thời gian sống không tiến triển lâu hơn ở những người được điều trị bằng degarelix (18 so với 25% có tiến triển, p = .4). Tuy nhiên, việc điều trị trong những thử nghiệm này được giới hạn trong 3 hoặc 12 tháng và chỉ có bốn trường hợp tử vong do ung thư tuyến tiền liệt. Các thử nghiệm lâm sàng bổ sung đang được tiến hành để xác định kết quả lâm sàng lâu dài và ứng dụng tối ưu của degarelix ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn.

● Trong một phân tích tổng hợp khác gồm tám thử nghiệm ngẫu nhiên trên tổng số 2632 nam giới, thuốc đối kháng có liên quan đến nhiều phản ứng tại chỗ tiêm hơn (38 so với 5%) nhưng ít biến cố tim mạch hơn (nguy cơ tương đối [RR] .52, KTC 95% .34-.8) [36]. Trong khi tỷ lệ tiến triển của PSA là tương tự, thuốc đối kháng GnRH có liên quan đến tỷ lệ tử vong chung thấp hơn (RR .48, KTC 95% .26-.9).

Nhu cầu dùng thuốc giảm cân hàng tháng tiêm, tần suất phản ứng tại chỗ tiêm cao (gần 4%) [3], kinh nghiệm lâu năm và tính an toàn của thuốc chủ vận GnRH làm cho thuốc chủ vận GnRH trở thành phương pháp được ưa chuộng trong nhiều thực hành. Mặt khác, dữ liệu hiện có cho thấy nguy cơ mắc bệnh tim mạch có thể thấp hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc đối kháng GnRH hơn là thuốc chủ vận GnRH [37]. (Xem “Tác dụng phụ của liệu pháp khử androgen”, phần “Thuốc đối kháng GnRH”.)

Relugolix

– Relugolix được phát triển dưới dạng thuốc đối kháng GnRH chọn lọc cao dùng đường uống, dùng một lần hàng ngày và đã được chứng minh là làm giảm nhanh chóng mức testosterone [38,39]. Tính ưu việt của relugolix so với leuprolide đã được thể hiện trong nghiên cứu HERO giai đoạn III, trong đó đã chỉ định ngẫu nhiên 934 người đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn dùng relugolix (12 mg uống một lần mỗi ngày) hoặc tiêm leuprolide ba tháng một lần [4]. Relugolix đạt được mức ức chế nhanh hơn mức testosterone (<5 ng /dL ở 56 phần trăm vào ngày thứ 4 so với không có bệnh nhân dùng leuprolide), và khả năng duy trì mức thiến từ tuần 29 đến 48 cao hơn đáng kể với relugolix (96,7 so với 88,8 phần trăm, p <0,1). Trong nhóm nhỏ 184 người đàn ông được theo dõi để phục hồi testosterone, nồng độ testosterone trung bình trong 99 ngày sau khi ngừng ADT cao hơn khi dùng relugolix (288 so với 59 ng / dL).

Tỷ lệ mắc các biến cố tim mạch chính thấp hơn 54%. với relugolix (2,9 so với 6,2%, HR .46, 95% CI .24-.88), và sự khác biệt thậm chí còn rõ ràng hơn trong phân nhóm nam giới có tiền sử biến cố tim mạch. (Xem phần “Tác dụng phụ của liệu pháp khử androgen”, phần “Thuốc đối kháng GnRH”.)

Thời điểm bắt đầu điều trị

Di căn có triệu chứng

– Đối với những bệnh nhân có di căn có triệu chứng, ADT nên được bắt đầu ngay lập tức, vừa để giảm nhẹ các triệu chứng vừa để ngăn ngừa các biến chứng nặng (ví dụ: gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống) [5].

Không có triệu chứng di căn

– Điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn không chữa khỏi và các tác dụng phụ liên quan đến điều trị có thể ảnh hưởng xấu đến chất lượng cuộc sống. Do đó, một câu hỏi vẫn còn đối với những bệnh nhân không có triệu chứng là liệu có nên bắt đầu điều trị ngay khi bệnh di căn được chẩn đoán hay có nên trì hoãn điều trị cho đến khi các triệu chứng đáng kể xuất hiện hay không.

số lượng thử nghiệm ngẫu nhiên. Tuy nhiên, việc giải thích các thử nghiệm này bị hạn chế bởi quần thể bệnh nhân không đồng nhất của chúng, thường bao gồm một số lượng lớn bệnh nhân mắc bệnh tiến triển tại chỗ nhưng không có bằng chứng về di căn lan tỏa. Hơn nữa, một số bệnh nhân trong các thử nghiệm này đã không được điều trị hoãn lại như kế hoạch ban đầu.

27 phân tích tổng hợp kết hợp kết quả của 365 bệnh nhân trong bốn thử nghiệm ngẫu nhiên [8]. Trong phân tích này, ADT sớm có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt có ý nghĩa thống kê (RR .84, 95% CI .77-.92), mặc dù không có lợi ích đáng kể trong thời gian sống thêm (RR .98, 95% CI .95-1.1).

Các thử nghiệm đã hoàn thành không kết hợp các yếu tố tiên lượng có liên quan đến tiến triển của bệnh, chẳng hạn như thời gian tăng gấp đôi PSA, điểm Gleason và đáp ứng của PSA với ADT. Các nghiên cứu bổ sung sẽ được yêu cầu để xác định xem có tập hợp nhỏ bệnh nhân bị di căn không triệu chứng có thể hoãn việc bắt đầu điều trị hay không.

Chúng tôi khuyên bạn nên điều trị sớm để giảm tỷ lệ mắc bệnh do các biến chứng tiềm ẩn của bệnh không được điều trị (ví dụ: , tắc nghẽn niệu quản, gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống, tắc nghẽn niệu đạo, di căn ngoài xương).

Tăng kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt trong huyết thanh – Các yếu tố ảnh hưởng đến thời điểm điều trị tối ưu cho nam giới có biểu hiện duy nhất của ung thư tuyến tiền liệt lan tỏa là PSA huyết thanh tăng cao được thảo luận riêng. (Xem “Tăng PSA huyết thanh sau khi điều trị ung thư tuyến tiền liệt khu trú: Liệu pháp toàn thân”, phần “Khi nào bắt đầu liệu pháp dựa trên ADT”.)

Các phương pháp tiếp cận nội tiết tố khác

– Nội tiết tố khác Các phương pháp tiếp cận đã được nghiên cứu như một phương tiện để đạt được hiệu quả chống khối u tương tự ở những bệnh nhân nhạy cảm với hormone mà không có độc tính liên quan đến ADT. Các phương pháp tiếp cận này hoặc không được chứng minh là tương đương với ADT hoặc vẫn đang thử nghiệm và ADT vẫn là một thành phần của tiêu chuẩn chăm sóc.

Đơn trị liệu kháng androgen

– Một phân tích tổng hợp của tám thử nghiệm đã so sánh Kháng nguyên thế hệ thứ nhất đơn độc với thiến nội khoa hoặc phẫu thuật nhận thấy xu hướng sống thêm ngắn hơn với đơn trị liệu kháng androgen so với thiến tiếp cận, nhưng không đạt, có ý nghĩa thống kê (HR 1,22, KTC 95% .99-1,4) [27]. Các kháng nguyên, đặc biệt là bicalutamide, đã được nghiên cứu rộng rãi. Dựa trên các thử nghiệm lâm sàng rộng rãi, việc sử dụng các tác nhân này thường bị hạn chế trong việc kết hợp với các chất tương tự GnRH như một thành phần của phong tỏa androgen kết hợp hoặc cho liệu pháp nội tiết thứ cấp ở những bệnh nhân bị bệnh thiến. (Xem ‘Liệu pháp loại bỏ androgen cộng với kháng nguyên thế hệ thứ nhất’ bên dưới và “Liệu pháp nội tiết thay thế cho ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến”, phần “Kháng nguyên cũ hơn”.)

CÁC CÁCH TIẾP CẬN PHƯƠNG THỨC KẾT HỢP TĂNG CƯỜNG HÓA CHẤT HOẶC THUỐC NHẬN ANDROGEN- THUỐC TRỊ LIỆU CHỈ TIÊU VÀ ĐIỀU TRỊ PHỤ KHOA ANDROGEN – Dành cho nam giớinhạy cảm với ion, nguy cơ cao hoặc khối lượng lớn, ung thư tuyến tiền liệt di căn, chúng tôi khuyên bạn nên kết hợp liệu pháp loại bỏ androgen (ADT) với abiraterone, docetaxel, apalutamide hoặc enzalutamide, thay vì chỉ sử dụng ADT. Kết hợp ADT với các liệu pháp này mang lại những lợi thế đáng kể ở những bệnh nhân được lựa chọn thích hợp và được đưa vào hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) [3]. Việc lựa chọn nam giới tối ưu cho phương pháp này không được thiết lập. Cách tiếp cận của chúng tôi, phù hợp với hướng dẫn của ASCO, như sau:

● Sự kết hợp ADT và abiraterone được chỉ định ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn de novo nguy cơ cao. Bệnh nguy cơ cao được xác định bởi sự hiện diện của ít nhất hai trong ba yếu tố: điểm Gleason ≥8, ba tổn thương xương và bệnh nội tạng đo được. Việc kết hợp ADT và abiraterone cũng có thể được xem xét cho những bệnh nhân mắc bệnh di căn nguy cơ thấp. (Xem ‘Liệu pháp loại bỏ androgen cùng với abiraterone’ bên dưới.)

● Sự kết hợp ADT và docetaxel được chỉ định ở nam giới bị bệnh di căn khối lượng lớn, được định nghĩa là sự hiện diện của nội tạng di căn và / hoặc bốn di căn xương, bao gồm ít nhất một di căn bên ngoài thân đốt sống và xương chậu. ADT cộng với docetaxel cũng có thể được xem xét cho nam giới mắc bệnh âm lượng thấp (tức là không đáp ứng tiêu chí lượng lớn). (Xem ‘Liệu pháp loại bỏ androgen cùng với docetaxel’ bên dưới.)

● Việc kết hợp ADT và apalutamide hoặc enzalutamide được chỉ định ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn. Việc bổ sung apalutamide có liên quan đến việc cải thiện tỷ lệ sống không tiến triển và sống chung ở nam giới bị bệnh di căn khối lượng lớn và cải thiện thời gian sống không tiến triển ở những người mắc bệnh di căn khối lượng thấp. Lợi ích của việc thêm enzalutamide vào ADT cũng đã được chứng minh ở nam giới mắc cả bệnh di căn khối lượng cao và khối lượng thấp. (Xem ‘Liệu pháp loại bỏ androgen cộng với kháng nguyên thế hệ thứ hai’ bên dưới.)

Đáng chú ý là sự kết hợp của ADT với abiraterone, ADT với docetaxel, ADT với apalutamide và ADT với enzalutamide chưa được so sánh trực tiếp. Việc lựa chọn phác đồ nên bao gồm thảo luận với bệnh nhân về các độc tính tiềm ẩn cũng như thời gian và chi phí điều trị. (Xem ‘Liệu pháp loại bỏ Androgen cộng với abiraterone’ bên dưới và ‘Liệu pháp tước bỏ Androgen cùng với docetaxel’ bên dưới và ‘Liệu pháp tước bỏ Androgen cộng với kháng nguyên thế hệ thứ hai’ bên dưới.)

Không có dữ liệu về đáp ứng hoặc độc tính khi kết hợp docetaxel với abiraterone hoặc enzalutamide kết hợp với ADT ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến. Những tác nhân này không nên được sử dụng cùng nhau bên ngoài thử nghiệm lâm sàng. Có dữ liệu từ nghiên cứu ENZAMET cho thấy rằng enzalutamide không thêm lợi ích cho docetaxel và ADT, và sự kết hợp này có liên quan đến độc tính docetaxel nhiều hơn. (Xem phần ‘Liệu pháp kết hợp’ bên dưới.)

Liều abiraterone được chấp thuận là 1 mg uống, một lần mỗi ngày, lúc bụng đói, một giờ trước hoặc hai giờ sau bữa ăn. Do chi phí cao của tác nhân này, chúng tôi ủng hộ việc sử dụng liều abiraterone thấp hơn (25 mg mỗi ngày) với bữa sáng ít chất béo để thay thế cho liều cao hơn khi bụng đói, đặc biệt là đối với những người đàn ông có đồng thanh toán cao. , vì nó có thể cải thiện khả năng tuân thủ.

Liệu pháp loại bỏ androgen cộng với abiraterone

– Việc ADT mất tác dụng trong việc kiểm soát ung thư tuyến tiền liệt có thể do chuyển đổi nội bào của tiền chất steroid thành steroid nội tiết tố nam trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Cơ sở lý luận của việc kết hợp ADT với abiraterone là dựa trên khả năng ngăn chặn sự chuyển đổi này của abiraterone.

Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn đã chứng minh rằng sự kết hợp giữa abiraterone với ADT kéo dài đáng kể thời gian sống thêm tổng thể và tiêu chí phụ ở những bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến [41,42].

Thử nghiệm LATITUDE

– Trong thử nghiệm LATITUDE, 1199 người đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm với thiến mới được chỉ định ngẫu nhiên vào ADT plus abiraterone và prednisone hoặc ADT cộng với giả dược phù hợp [41,43]. Tất cả nam giới đều mắc bệnh nguy cơ cao với sự hiện diện của ít nhất hai trong ba thông số nguy cơ cao: điểm Gleason ≥8, ít nhất ba tổn thương xương và sự hiện diện của di căn nội tạng có thể đo được.

Thử nghiệm này là chấm dứt sau khi có kế hoạch phân tích tạm thời với mức theo dõi trung bình là 3tháng, sau 46 người chết; bệnh nhân được chỉ định ADT cộng với giả dược được chuyển qua sử dụng ADT cộng với abiraterone. Trong phân tích cuối cùng, những điều sau đã được ghi nhận [44]:

● Khi theo dõi trung bình 52 tháng, tỷ lệ sống sót tổng thể, tiêu chí chính của nghiên cứu, đã tăng lên đáng kể khi bổ sung abiraterone plus prednisone (thời gian sống thêm trung bình 53,3 so với 36,5 tháng, tỷ lệ nguy cơ [HR] .66, 95% CI .56 -78).

● Mức độ lợi ích tương tự cũng được thấy ở tất cả các tiêu chí phụ, bao gồm thời gian tiến triển đau, thời gian tiến triển kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA), thời gian đến biến cố xương có triệu chứng, thời gian hóa trị và thời gian điều trị ung thư tuyến tiền liệt tiếp theo, và điều này được phản ánh trong kết quả được báo cáo của bệnh nhân cho thấy lâm sàng có lợi về mặt triệu chứng và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe.

● Việc bổ sung abiraterone làm tăng tỷ lệ tăng huyết áp độ 3 trở lên (21 so với 1%) và hạ kali máu ( 12 so với 2%).

Thử nghiệm STAMPEDE

– Trong thử nghiệm STAMPEDE, năm 1917 nam giới được phân ngẫu nhiên vào ADT cộng với abiraterone và trước nisolone hoặc ADT đơn thuần [42]. Dân số bệnh nhân không đồng nhất và bao gồm các nhóm sau:

● Bệnh nhân mới được chẩn đoán chiếm 94,9% dân số nghiên cứu. Chúng bao gồm ung thư tuyến tiền liệt nguy cơ cao (bệnh giai đoạn T3-T4NM với PSA ≥4 ng / mL hoặc tổng Gleason từ 8 đến 1) trong 26,6 phần trăm, bệnh không di căn dương tính (N1M) ở 19,2 phần trăm và bệnh di căn ( M1) trong 49,1%.

● Những bệnh nhân được điều trị trước đây tái phát sau khi cắt bỏ tuyến tiền liệt triệt để hoặc xạ trị chiếm 5,1% dân số nghiên cứu và bao gồm những người chỉ có PSA huyết thanh tăng (1,9 phần trăm) hoặc bệnh di căn (3,2 phần trăm).

Tiêu chí chính của thử nghiệm là sống sót tổng thể và tiêu chí cuối cùng là sống sót không thất bại. Kết quả được trình bày sau thời gian theo dõi trung bình là 14 tháng.

● Tỷ lệ sống sót nói chung tăng lên đáng kể khi bổ sung abiraterone (tỷ lệ sống sót sau 3 năm là 83 so với 76% chỉ với ADT, HR .63, 95% CI .52-.76). Kết quả tương tự đối với những người bị bệnh không di căn và di căn (HR .75 và .61, tương ứng).

● Thời gian sống sót không thất bại cũng tăng đáng kể trong ADT plus nhánh abiraterone của thử nghiệm (tỷ lệ sống sót sau ba năm không thất bại 75 so với 45%, HR .29, KTC 95% .25-.34). Cải thiện tỷ lệ sống không thất bại đã được ghi nhận ở cả những người có và không mắc bệnh di căn.

Trong các phân tích sau đó về nam giới bị bệnh di căn (M1), việc dùng chung abiraterone với ADT là có lợi. không phân biệt phân tầng nguy cơ đối với tình trạng nguy cơ cao và nguy cơ thấp hoặc khối lượng bệnh [45,46].

Liều abiraterone

– Liều abiraterone được chấp thuận là 1 mg uống, một lần hàng ngày, khi bụng đói, một giờ trước hoặc hai giờ sau bữa ăn. Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II so sánh tác dụng của 1 mg mỗi ngày lúc đói so với 25 mg mỗi ngày sau bữa ăn sáng ít chất béo đã chứng minh phản ứng PSA tương tự, khả năng sống sót không tiến triển và tác dụng dược lực học với liều thấp hơn, mặc dù mức đáy cao hơn trong liều cao hơn. Do chi phí cao của tác nhân này, chúng tôi (và những người khác [47,48]) ủng hộ việc sử dụng liều abiraterone thấp hơn được dùng trong bữa ăn sáng ít chất béo để thay thế cho liều cao hơn được đưa ra khi bụng đói, đặc biệt là đối với nam giới bị một khoản đồng thanh toán cao, vì nó có thể cải thiện sự tuân thủ. Tuy nhiên, có ít nhất một số dữ liệu liên kết mức đáy thấp với kết quả kém hơn ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng thiến [49] và cần có những nghiên cứu lớn hơn trong lĩnh vực quan trọng này.

Liều lượng steroid với abiraterone

– Việc sử dụng đồng thời glucocorticoid là rất quan trọng để giảm thiểu sự dư thừa mineralocorticoid thứ phát do abiraterone. Đối với ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến di căn, prednisone (5 mg mỗi ngày) và prednisolone (5 mg mỗi ngày) đã được sử dụng trong các nghiên cứu LATITUDE và STAMPEDE tương ứng. Đối với ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến di căn, liều prednisone cao hơn (5 mg x 2 lần / ngày) đã được sử dụng. Dexamethasone ở mức 0,5 mg mỗi ngày cũng đã được sử dụng với abiraterone ở những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng thiến tiến triển mặc dù abiraterone với prednisone (5 mg hai lần mỗi ngày) [5]. Phân tích hồi cứu 3 bệnh nhân này mô tả sự suy giảm PSA ≥3% trong 39%đối tượng.

Sự lựa chọn và liều lượng glucocorticoid tối ưu chưa được xác định trong ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến di căn hoặc ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến, và theo quan điểm của chúng tôi, bất kỳ phương pháp nào trong số này đều được chấp nhận. Một nghiên cứu ngẫu nhiên ở giai đoạn 2 so sánh abiraterone cộng với các chế độ glucocorticoid khác nhau (prednisone 5 mg hai lần mỗi ngày, 5 mg một lần mỗi ngày, hoặc 2,5 mg hai lần mỗi ngày, hoặc dexamethasone. 5 mg một lần mỗi ngày) ở những người đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng thiến điểm cuối của không có bằng chứng về thừa mineralocorticoid (hạ kali máu mức độ ≥1 hoặc tăng huyết áp mức độ ≥2) qua 24 tuần điều trị [51]. Cả prednisone 5 mg hai lần mỗi ngày và dexamethasone 0,5 mg mỗi ngày đều đạt ngưỡng cho điểm kết thúc chính.

Thông tin kê đơn của Hoa Kỳ Hướng dẫn về abiraterone trong ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến đề nghị prednisone 5 mg một lần mỗi ngày trong trường hợp này cài đặt.

Liệu pháp loại bỏ androgen kết hợp với docetaxel

– Trong ba thử nghiệm ngẫu nhiên, sự kết hợp của ADT và docetaxel đã làm tăng tỷ lệ sống thêm so với ADT đơn thuần [52]. Lợi ích đã được chứng minh rõ ràng nhất đối với nam giới mắc bệnh khối lượng lớn như được xác định trong thử nghiệm CHAARTED (sự hiện diện của di căn nội tạng và / hoặc bốn di căn xương, bao gồm ít nhất một di căn bên ngoài thân đốt sống và xương chậu), và điều này đã được xác nhận trong một phân tích kết hợp sau đó về thử nghiệm CHAARTED và GETUG-AFU 15 [53].

Thử nghiệm CHAARTED

– Trong thử nghiệm CHAARTED, 79 người đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến chưa được điều trị trước đó và bằng chứng X quang về di căn xương được phân ngẫu nhiên cho ADT cộng với 18 tuần docetaxel hoặc ADT đơn thuần [54-56].

Trong một phân tích ban đầu với thời gian theo dõi trung bình là 29 tháng, thời gian trung bình để Tiến triển sinh hóa, triệu chứng hoặc X quang kéo dài hơn với liệu pháp hóa trị liệu (2 so với 12 tháng, HR .61, 95% CI .52-.72) [54].

Trong một báo cáo tiếp theo, theo dõi trung bình -trong 54 tháng, thời gian sống thêm tổng thể tăng lên đáng kể (trung bình 58 so với 47 tháng, HR .72, 95% CI .59-.89) [55]. Lợi ích được thể hiện một cách thuyết phục nhất đối với nam giới bị bệnh di căn khối lượng lớn (được định nghĩa là sự hiện diện của di căn nội tạng hoặc ít nhất bốn tổn thương xương với ít nhất một bên ngoài thân đốt sống và xương chậu). Đối với 513 bệnh nhân mắc bệnh khối lượng lớn, thời gian sống thêm tổng thể tăng lên đáng kể (trung bình 51 so với 34 tháng, HR .63, KTC 95% .5-.79). Ngược lại, đối với 277 nam giới mắc bệnh khối lượng thấp, không có sự khác biệt đáng kể về thời gian sống thêm tổng thể (trung bình 64 tháng so với không đạt, HR 1,4, KTC 95%. 7-1,55).

Việc sử dụng hóa trị liệu dựa trên docetaxel kết hợp với ADT có liên quan đến sự gia tăng đáng kể tỷ lệ nhiễm độc nghiêm trọng (cấp độ 3 đến 5). Một báo cáo sơ bộ về các bệnh nhân trong thử nghiệm CHAARTED cho thấy rằng việc sử dụng docetaxel kết hợp với ADT dẫn đến suy giảm chất lượng cuộc sống thoáng qua sau ba tháng, nhưng những bệnh nhân được ADT cộng với hóa trị liệu có chất lượng cuộc sống tương đương hoặc tốt hơn sau đó theo dõi [56].

Thử nghiệm STAMPEDE

– Thử nghiệm STAMPEDE chỉ định ngẫu nhiên nam giới vào một trong nhiều phác đồ như một biện pháp cải thiện kết quả cho những người đàn ông mắc bệnh nhạy cảm với thiến [ 57]. Trong báo cáo ban đầu của thử nghiệm này, 2962 nam giới được chỉ định ngẫu nhiên vào một trong bốn chế độ điều trị khác nhau: tiêu chuẩn chăm sóc chỉ (ADT dài hạn), tiêu chuẩn chăm sóc cộng với docetaxel (75 mg / m 2 cứ ba tuần một lần trong sáu chu kỳ), tiêu chuẩn chăm sóc cộng với docetaxel và axit zoledronic (trong tối đa hai năm) hoặc tiêu chuẩn chăm sóc chỉ với axit zoledronic.

Dân số bệnh nhân được đưa vào phân tích này bao gồm những người có bệnh nguy cơ cao nhưng không có di căn nốt hoặc lan tỏa (bệnh khu trú), cũng như những bệnh có di căn (tương ứng là 39 và 61%). Di căn xương có mặt ở 52% dân số nghiên cứu. ADT bao gồm chất chủ vận hoặc chất đối kháng hormone giải phóng hormone luteinizing trong 98% trường hợp. Tiêu chí chính của thử nghiệm là sống sót tổng thể và tiêu chí chính trung gian của thử nghiệm là sống sót sau thất bại.

Sau thời gian theo dõi trung bình 43 tháng, kết quả bao gồm những điều sau:

● Thời gian sống thêm – Docetaxel kết hợp với ADT cải thiện đáng kể thời gian sống thêm tổng thể so với ADT đơn thuần (trung bình 81 so với 71 tháng, HR .78, 95% CI .66-.93). Không có cải tiến nào thêm với việc bổ sung zoledronic acid của docetaxel cộng với ADT (trung bình 76 so với 71 tháng với ADT đơn thuần, HR .82, KTC 95% .69-.97). Không có sự khác biệt đáng kể về thời gian sống sót tổng thể với ADT đơn thuần so với ADT cộng với axit zoledronic.

● Thời gian sống sót không thất bại – Docetaxel cộng với ADT làm tăng đáng kể thời gian sống sót không thất bại so với ADT đơn thuần (trung bình 37 so với 2 tháng, tỷ lệ 5 năm 38 so với 31%, HR .61, KTC 95% .53-.7). Kết quả tương tự cũng được thấy với sự kết hợp của docetaxel, axit zoledronic và ADT (trung bình 36 so với 2 tháng, tỷ lệ 5 năm 34 so với 31%, HR .62, KTC 95% .54-.7). Không có sự khác biệt đáng kể giữa ADT cộng với axit zoledronic và chỉ ADT.

● Nhóm bệnh nhân – Không có sự không đồng nhất về hiệu quả điều trị ở bất kỳ nhóm bệnh nhân nào, bao gồm cả tình trạng di căn hoặc tình trạng hạch bạch huyết.

● Độc tính nghiêm trọng (cấp 3 đến 5) tăng đáng kể ở những bệnh nhân dùng docetaxel so với những người được điều trị chỉ với ADT (52 so với 32%).

Thử nghiệm GETUG-AFU 15 – Trong thử nghiệm GETUG-AFU 15, 385 người đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt di căn được phân ngẫu nhiên vào ADT (một chất chủ vận giải phóng hormone [GnRH] hoặc cắt tinh hoàn) ) cộng với docetaxel (75 mg / m 2 ba tuần một lần trong tối đa chín chu kỳ) hoặc ADT một mình [58,59]. Tại thời điểm theo dõi trung bình 84 tháng, thời gian sống thêm tổng thể tăng lên khi điều trị bằng hóa chất trị liệu so với ADT đơn thuần, nhưng sự khác biệt không đạt ý nghĩa thống kê (trung bình 62 so với 49 tháng, HR 0,88, KTC 95% .68-1.14). Có sự gia tăng có ý nghĩa thống kê về thời gian sống không có tiến triển sinh hóa khi bổ sung hóa trị liệu vào ADT (trung bình 22,9 so với 12,9 tháng, HR .67, KTC 95% .54-.84). Trong một phân tích tập hợp con không có kế hoạch, sự khác biệt về tỷ lệ sống không tiến triển đã được ghi nhận ở cả những người mắc bệnh khối lượng thấp và cao.

Thông tin bổ sung từ các thử nghiệm này sẽ được yêu cầu để giải thích đầy đủ vai trò của liệu pháp hóa trị liệu , bao gồm cả theo dõi lâu hơn để đánh giá độc tính tiềm ẩn chậm liên quan đến phương pháp này. Hơn nữa, những thử nghiệm này được tiến hành trước khi có một số phương pháp điều trị mới hơn và giá trị tương đối của liệu pháp ban đầu tích cực trong bối cảnh này sẽ cần được đánh giá liên tục.

Độc tính

– Sự kết hợp của ADT với docetaxel có liên quan đến sự gia tăng đáng kể độc tính nghiêm trọng trong cả ba thử nghiệm [52,54,57,58]. Trong thử nghiệm STAMPEDE, tỷ lệ chung của các tác dụng ngoại ý cấp 3, 4 hoặc 5 với các phác đồ có chứa docetaxel là 52 so với 32% ở những người được quản lý chỉ với ADT [57].

Suy tủy nặng là một vấn đề cụ thể. Trong ba thử nghiệm, tỷ lệ sốt giảm bạch cầu trung tính dao động từ 6 đến 15 phần trăm. Trong thử nghiệm STAMPEDE, có tám trường hợp tử vong có thể hoặc có thể liên quan đến docetaxel, trong đó có năm trường hợp do nhiễm trùng huyết giảm bạch cầu và ba trường hợp do viêm phổi [57]. Trong thử nghiệm GETUG-AFU 15, có hai trường hợp tử vong liên quan đến giảm bạch cầu liên quan đến docetaxel trước khi quy trình được sửa đổi để bao gồm yếu tố kích thích thuộc địa bạch cầu hạt dự phòng (G-CSF) [58].

Liệu pháp loại bỏ androgen cộng với Kháng nguyên thế hệ thứ hai – Enzalutamide và apalutamide liên kết với vị trí liên kết androgen trong thụ thể androgen và hoạt động như chất ức chế thụ thể androgen. Cả hai loại thuốc đều có hoạt tính đáng kể ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến và gần đây, ba thử nghiệm ngẫu nhiên (ENZAMET [Nhóm thử nghiệm ung thư tuyến tiền liệt và sinh dục Úc và New Zealand (ANZUP) 134], TITAN và ARCHES) cho thấy lợi ích của ADT plus enzalutamide hoặc apalutamide trên ADT đơn thuần đối với ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến di căn. (Xem “Ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến: Phương pháp điều trị nhắm vào con đường androgen”, phần ‘Enzalutamide’.)

Hoạt động của apalutamide và enzalutamide như là liệu pháp ban đầu cho bệnh nhạy cảm với thiến trước đó đã được đề cập trong các nghiên cứu sau:

● Apalutamide có cơ chế hoạt động tương tự như enzalutamide nhưng độc tính trên hệ thần kinh trung ương ít được báo cáo hơn. Hiệu quả của apalutamide kết hợp với ADT đã được đề cập trong thử nghiệm TITAN, trong đó 152 nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến di căn được phân ngẫu nhiên vào ADT cộng với apalutamide (24 mg mỗi ngày) hoặc giả dược [6]. Khoảng 11% đã được hóa trị liệu docetaxel trước đó, nhưng đồng thờisử dụng docetaxel không được phép. Tại thời điểm theo dõi trung bình 23 tháng, tỷ lệ sống sót tổng thể cao hơn khi dùng apalutamide (tỷ lệ sống sót tổng thể trong hai năm là 82 so với 74%, HR .67, 95% CI .51-.89), cũng như tỷ lệ sống không có tiến triển chụp X quang (68 so với 48%; chưa đạt được mức trung bình). Lợi ích được thấy ở cả nam giới với khối lượng lớn (được định nghĩa là di căn nội tạng và ít nhất một tổn thương xương, hoặc ít nhất bốn tổn thương xương với ít nhất một bên ngoài khung xương) và với bệnh di căn khối lượng thấp. Hồ sơ tác dụng phụ về cơ bản không khác biệt giữa hai nhóm và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe được duy trì ở nhóm apalutamide mặc dù phụ gia phong tỏa androgen [61].

dựa trên nghiên cứu này, apalutamide đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt cho nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến di căn vào tháng 9 năm 219.

● ENZAMET (ANZUP 134) thử nghiệm đã chỉ định ngẫu nhiên 1125 người đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với hormone di căn để ức chế testosterone cộng với enzalutamide (16 mg mỗi ngày) hoặc một thuốc kháng androgen không steroid tiêu chuẩn (bicalutamide, nilutamide, hoặc flutamide) cho đến khi bệnh lâm sàng tiến triển hoặc tác dụng độc hại nghiêm trọng [62]. Đáng chú ý, sau khi ghi danh 88 bệnh nhân đầu tiên, một bản sửa đổi quy trình cho phép bắt đầu điều trị sớm với 18 tuần docetaxel theo quyết định của bác sĩ điều trị. Tuy nhiên, docetaxel ban đầu được lên kế hoạch cho một số ít nam giới tương tự trong cả hai nhóm (tương ứng là 45 so với 44% trong nhóm chăm sóc tiêu chuẩn và enzalutamide). Ở thời gian theo dõi trung bình là 34 tháng, enzalutamide có liên quan đến khả năng sống sót tổng thể tốt hơn đáng kể (tỷ lệ sống chung 3 năm 8 so với 72%) và thời gian sống thêm không có tiến triển về sinh hóa và lâm sàng. Lợi ích sống sót tổng thể biến mất khi phân tích bị giới hạn ở những người đã lên kế hoạch dùng docetaxel sớm (tỷ lệ sống sót tổng thể trong ba năm là 73 so với 74%). Enzalutamide đồng thời có liên quan đến độc tính docetaxel nhiều hơn, và ít đối tượng hơn hoàn thành liệu trình dự kiến ​​gồm sáu chu kỳ docetaxel (65% ở nhóm enzalutamide so với 76% ở nhóm chăm sóc tiêu chuẩn). Nhóm enzalutamide có tỷ lệ co giật cao hơn (7 bệnh nhân [1%] so với không có bệnh nhân nào được chăm sóc tiêu chuẩn) và các tác dụng độc hại khác, đặc biệt là trong số những người được điều trị bằng docetaxel sớm.

● Lợi ích khi điều trị kết hợp enzalutamide cộng với ADT cũng được đề xuất trong thử nghiệm ARCHES giai đoạn III đa trung tâm, trong đó 115 nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với hormone di căn được chỉ định ngẫu nhiên ADT cộng với enzalutamide 16 mg mỗi ngày hoặc giả dược [63]. Ở thời gian theo dõi trung bình là 14,4 tháng, liệu pháp phối hợp có liên quan đến sự cải thiện đáng kể về tiến triển không bệnh trên X quang (điểm cuối chính, HR .39, KTC 95% .3-.5), thời gian để tiến triển PSA (HR. 19, 95% CI .13-.26), và thời gian để bắt đầu một liệu pháp chống ung thư mới (HR .28, 95% CI .2-.4); lợi ích đã được quan sát thấy ở cả bệnh khối lượng lớn và khối lượng thấp. Thời gian điều trị trung bình là 12,8 tháng (khoảng 0,2 đến 24,6 tháng). Dữ liệu sống sót tổng thể vẫn chưa hoàn thiện. Không có sự khác biệt đáng kể về tần suất của các tác dụng phụ cấp 3 hoặc 4 giữa các nhóm.

Dựa trên những dữ liệu này, vào tháng 12 năm 219, enzalutamide đã được phê duyệt cho nam giới bị di tinh. ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến [64].

Trong một phân tích sau, việc bổ sung enzalutamide vào ADT làm chậm sự suy giảm chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe và mức độ đau trong bệnh khối lượng lớn [65].

Lựa chọn phương pháp tiếp cận

– Theo quan điểm của chúng tôi, việc lựa chọn phương pháp tiếp cận cụ thể phác đồ (ADT cộng với abiraterone, docetaxel, apalutamide, hoặc enzalutamide) nên bao gồm thảo luận với bệnh nhân về các độc tính tiềm ẩn liên quan đến abiraterone (hạ kali máu, tăng huyết áp, phù nề, nhiễm độc gan), docetaxel (suy tủy, nhiễm trùng sốt, thay móng, bệnh thần kinh) apalutamide (phát ban, tiêu chảy, đau khớp) và enzalutamide (phù, mệt mỏi, tăng huyết áp, tăng đường huyết, co giật), cũng như thời gian điều trị dự kiến ​​(khoảng 33 tháng đối với abiraterone so với 18 tuần đối với docetaxel); Thời gian sống thêm trung bình không tiến triển không được đáp ứng đối với apalutamide tính đến 23 tháng trong thử nghiệm TITAN và thời gian trung bình của enzalutamide trong thử nghiệm ARCHES là 12,8 tháng (phạm vi .2 đến24,6 tháng). Ngoài ra, chi phí điều trị có thể là một vấn đề [3].

Chỉ có một số dữ liệu thử nghiệm lâm sàng hạn chế so sánh sự kết hợp ADT với abiraterone so với ADT với docetaxel và không có dữ liệu nào so sánh giữa hai phương pháp này phương pháp tiếp cận với ADT cộng với apalutamide hoặc enzalutamide:

● Trong một phân tích tập hợp con của thử nghiệm STAMPEDE [66] và trong hai phân tích tổng hợp [67,68], mức độ của lợi ích sống sót tương tự với ADT plus abiraterone hoặc docetaxel.

● Một phân tích tổng hợp trên mạng về bảy thử nghiệm ADT cộng với abiraterone, docetaxel, apalutamide hoặc enzalutamide đã kết luận rằng, trong các so sánh gián tiếp, enzalutamide dường như có tỷ lệ sống sót tổng thể tốt hơn so với docetaxel ở nam giới bị bệnh di căn khối lượng thấp, nhưng không có sự khác biệt trong bất kỳ so sánh nào khác [69].

• Một mạng lưới phân tích khác gồm 13 nghiên cứu kết luận rằng, so với docetaxel cộng với ADT, điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu trục thụ thể androgen (enzalutamide, apalutamide , abiraterone) kết hợp với ADT thông thường không mang lại lợi ích sống còn đáng kể, nhưng tất cả đều có liên quan đến tỷ lệ tiến triển bệnh thấp hơn [7]. Apalutamide và enzalutamide (nhưng không phải abiraterone) cũng có liên quan đến tỷ lệ tác dụng ngoại ý cấp cao thấp hơn so với docetaxel.

Điều trị kết hợp

– ENZAMET thử nghiệm mô tả không có lợi ích bổ sung khi enzalutamide được thêm vào docetaxel và ADT, và nó có liên quan đến độc tính docetaxel nhiều hơn [62]. Không có dữ liệu về liệu pháp kết hợp apalutamide với docetaxel kết hợp với ADT cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến. Theo quan điểm của chúng tôi, việc sử dụng đồng thời enzalutamide hoặc apalutamide với docetaxel cho bệnh nhạy cảm với thiến vẫn nằm ngoài sự chấp thuận của FDA đối với một trong hai loại thuốc ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt.

Chỉ có một số dữ liệu hạn chế đã đánh giá sự kết hợp giữa abiraterone với a antiandrogen thế hệ thứ hai như một chất thay thế không có ADT. Thử nghiệm ngẫu nhiên LACOG-415 giai đoạn II so sánh trực tiếp ADT cộng với abiraterone và prednisone (AAP) so với apalutamide đơn thuần (APA) so với sự kết hợp của abiraterone, prednisone và apalutamide (AAP + APA) ở 128 nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt tiến triển không di căn [71] . Trong một báo cáo sơ bộ, cả nhóm AAP cộng với ADT và AAP + APA đều có hiệu quả cao (như được xác định bởi PSA ≤ 2 hoặc PSA giảm ≥5 phần trăm ở tuần 25), cũng như sự suy giảm đáng kể testosterone trong huyết thanh, nhưng bên tác dụng và ngừng điều trị phổ biến hơn với APA + AAP so với AAP.

Liệu pháp loại bỏ androgen cộng với kháng nguyên thế hệ thứ nhất – Kết hợp ADT với kháng nguyên thế hệ thứ nhất (được gọi là “phong tỏa androgen kết hợp”) đã được được nghiên cứu rộng rãi nhưng không có vai trò thiết lập trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến tiến triển ngoài việc ngăn ngừa bùng phát GnRH.

Các kháng nguyên thế hệ đầu tiên (ví dụ: flutamide, bicalutamide, nilutamide) liên kết tới các thụ thể androgen và ức chế cạnh tranh sự tương tác của chúng với testosterone và dihydrotestosterone. Kháng nguyên đơn độc không chặn trục hạ đồi-tuyến yên; nồng độ testosterone ở mức bình thường hoặc tăng lên.

Phong tỏa androgen kết hợp đã được nghiên cứu rộng rãi nhưng không có vai trò thiết lập trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến tiến triển. Các kháng nguyên có sẵn và việc sử dụng chúng làm liệu pháp nội tiết bậc hai được thảo luận riêng. (Xem “Các liệu pháp nội tiết thay thế cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến”, phần “Các kháng nguyên cũ hơn”.)

Các kháng nguyên thế hệ đầu tiên không được chỉ định đơn trị liệu ở những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn nặng chưa được điều trị trước đó. Tuy nhiên, những kháng nguyên này có thể có vai trò kết hợp với quá trình thiến y tế hoặc phẫu thuật để tạo ra sự phong tỏa androgen kết hợp, có thể hữu ích để ngăn chặn các tác dụng phụ liên quan đến hiện tượng bùng phát khi bắt đầu ADT. Việc sử dụng kháng nguyên thế hệ thứ nhất với ADT (“phong tỏa androgen kết hợp”) phần lớn đã được thay thế bằng việc phát triển các phác đồ kết hợp hiệu quả hơn.

Bắt đầu điều trị loại bỏ androgen

– Chúng tôi sử dụng kháng nguyên trong việc quản lý nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt lan tỏa trong thời gian bắt đầu điều trị bằng thuốc chủ vận GnRH để ngăn chặn bệnh bùng phát do sự gia tăng nhất thời nồng độ testosterone [11]. (Xem ‘Cơ chế hoạt động’ ở trên.)

Một pThử nghiệm có đối chứng với renbo đã chứng minh rằng kháng nguyên làm giảm đau xương khi bắt đầu dùng thuốc chủ vận GnRH cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn [72]. Trên thực tế, liệu pháp kháng androgen thường được bắt đầu bảy ngày trước khi bắt đầu dùng thuốc chủ vận GnRH cho những người đàn ông có nguy cơ cao bị các triệu chứng bùng phát hoặc đồng thời cho những bệnh nhân không có triệu chứng. Sau đó, liệu pháp kháng androgen được tiếp tục trong hai đến bốn tuần.

Phong tỏa androgen kết hợp lâu dài – Sử dụng lâu dài antiandrogen được kết hợp với thiến nội khoa hoặc phẫu thuật để ngăn chặn tác động của testosterone tuyến thượng thận trong một androgen kết hợp sự phong tỏa. Tuy nhiên, cả độc tính và chi phí đều cao hơn, và chúng hạn chế lợi ích tiềm năng của phương pháp này.

Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên đã so sánh ADT kết hợp với kháng nguyên thế hệ thứ nhất. Một phân tích tổng hợp được thực hiện bởi Nhóm cộng tác của các nhà nghiên cứu ung thư tuyến tiền liệt đã phân tích dữ liệu bệnh nhân cá nhân từ 27 thử nghiệm ngẫu nhiên, bao gồm 8275 nam giới (88% mắc bệnh di căn) [73]. Phong tỏa androgen kết hợp có liên quan đến xu hướng giảm tỷ lệ tử vong trong 5 năm (7,4 so với 72,4%, HR 0,96, KTC 95% .91-1,1). Khi bảy nghiên cứu sử dụng steroid chống androgen cyproterone acetate được loại trừ, việc giảm tỷ lệ tử vong khi kết hợp phong tỏa androgen là có ý nghĩa thống kê (72,4 so với 75,3%, HR .92).

TÁC DỤNG PHỤ CỦA VIỆC PHÂN BIỆT ANDROGEN TRỊ LIỆU

Phòng ngừa mất xương và gãy xương liên quan đến liệu pháp thiếu androgen – Liệu pháp tước bỏ androgen (ADT) với việc thiến nội khoa hoặc cắt bỏ tinh hoàn bằng phẫu thuật làm tăng chu chuyển xương, giảm mật độ khoáng của xương và tăng nguy cơ gãy xương lâm sàng ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt. (Xem phần “Tác dụng phụ của liệu pháp khử androgen”, phần “Loãng xương và gãy xương”.)

Chúng tôi khuyên bạn nên ăn một lượng canxi (thực phẩm và chất bổ sung) từ 1 đến 12 mg mỗi ngày và bổ sung vitamin D là 8 đến 1 đơn vị quốc tế hàng ngày cho tất cả nam giới nhận ADT. Chúng tôi cũng khuyên bạn nên tập thể dục tăng cân, giảm uống rượu và bỏ hút thuốc. (Xem phần “Tác dụng phụ của liệu pháp loại bỏ androgen”, phần “Thay đổi lối sống”.)

Phù hợp với hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) và Chăm sóc Ung thư Ontario (CCO) [74-76 ], các ước tính về nguy cơ gãy xương bằng cách sử dụng thuật toán FRAX hoặc một công cụ khác như công cụ của Hiệp hội bác sĩ X quang và loãng xương Canada [77], có hoặc không có phép đo mật độ xương, có thể được sử dụng để cung cấp hướng dẫn trong việc xem xét các liệu pháp y tế để ngăn ngừa gãy xương, mặc dù không có công cụ nào trong số này được xác nhận ở những bệnh nhân bị loãng xương thứ phát do các liệu pháp làm mất nội tiết tố [78]. Đánh giá cơ bản và định kỳ về mật độ xương cũng có thể hữu ích trong việc phát hiện bằng chứng sớm về chứng loãng xương [5], mặc dù ít nhất một số dữ liệu cho thấy rằng phép đo mật độ hấp thụ tia X năng lượng kép (DXA) thông thường có thể không cung cấp đánh giá đầy đủ về nguy cơ gãy xương ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt trên ADT [79]. Tuy nhiên, phù hợp với các hướng dẫn của ASCO và CCO, những người đàn ông được điều trị ADT có nguy cơ gãy xương cao là những ứng cử viên thích hợp cho liệu pháp phòng ngừa với chất làm biến đổi xương (denosumab hoặc bisphosphonate) [74-76]. (Xem “Tác dụng phụ của liệu pháp khử androgen”, phần “Loãng xương và gãy xương”.)

Tuy nhiên, nhóm CCO và ASCO đều lưu ý rằng bằng chứng về lợi ích trong việc ngăn ngừa gãy xương từ việc bắt đầu hoặc tiếp tục denosumab ở liều chỉ định loãng xương (6 mg, sáu tháng một lần) hoặc bisphosphonate ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến và di căn xương ít hấp dẫn hơn so với bệnh không di căn. Việc sử dụng các chất biến đổi xương để giảm các biến cố liên quan đến xương ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn xương được đề cập ở những nơi khác. (Xem “Di căn xương trong ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn nặng: Xử trí”, phần ‘Phòng ngừa các biến chứng di căn xương’.)

Các tác dụng phụ khác

– Thảo luận rộng rãi về phạm vi tác dụng phụ các tác động từ ADT, bao gồm cả phòng ngừa và quản lý, được cung cấp riêng. (Xem phần “Tác dụng phụ của liệu pháp khử androgen”.)

ĐÁNH GIÁ PHẢN ỨNG ĐIỀU TRỊ TRONG THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ

– Đối với nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến đang điều trị toàn thân, nên đánh giá định kỳ hướng tới việc xác định các dấu hiệu và triệu chứng của dtiến triển isease.

Đánh giá tuần tự kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) trong huyết thanh là phương pháp chính của xét nghiệm. Các hướng dẫn dựa trên sự đồng thuận của Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia (NCCN) khuyên bạn nên kiểm tra PSA ba đến sáu tháng một lần trong quá trình điều trị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn cuối [8]. Hầu hết các bác sĩ lâm sàng đưa ra quyết định về nhu cầu đánh giá X quang dựa trên những thay đổi của giá trị PSA và / hoặc sự phát triển của các triệu chứng mới. Các thay đổi về phương pháp điều trị thường không được thực hiện chỉ dựa trên PSA tăng.

Các chiến lược đánh giá trong quá trình điều trị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến cũng giống như đối với ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến và được thảo luận chi tiết hơn. (Xem “Tổng quan về điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến (CRPC)”, phần ‘Đánh giá trong quá trình điều trị’.)

CÁC CÂU HỎI ĐẶC BIỆT TRONG KHI SỬ DỤNG COVID-19 – Bệnh do coronavirus 219 (COVID- 19) đại dịch đã làm tăng mức độ phức tạp của việc chăm sóc ung thư. Các vấn đề quan trọng bao gồm cân bằng giữa nguy cơ do điều trị so với tác hại từ COVID-19, các cách để giảm thiểu sự ức chế miễn dịch trong quá trình điều trị ung thư (ví dụ: sử dụng abiraterone, apalutamide hoặc enzalutamide thay vì docetaxel tác nhân ức chế tủy hơn kết hợp với liệu pháp tước bỏ androgen trong điều kiện CSPC tiên tiến), các cách để giảm thiểu tác động tiêu cực của sự xa cách xã hội trong quá trình chăm sóc và phân bổ hợp lý và công bằng các nguồn lực chăm sóc sức khỏe hạn chế. (Xem phần ‘Lựa chọn phương pháp tiếp cận’ ở trên.)

Những điều này và các khuyến nghị về chăm sóc bệnh ung thư trong đại dịch COVID-19 được thảo luận riêng. (Xem “Bệnh do coronavirus 219 (COVID-19): Sàng lọc, chẩn đoán, điều trị và giám sát sau điều trị ở những bệnh nhân không bị nhiễm bệnh ung thư trong đại dịch”.)

LIÊN KẾT HƯỚNG DẪN VỀ XÃ HỘI

– Các liên kết đến xã hội và các hướng dẫn do chính phủ tài trợ từ các quốc gia và khu vực được chọn trên thế giới được cung cấp riêng biệt. (Xem “Liên kết hướng dẫn của hiệp hội: Chẩn đoán và quản lý ung thư tuyến tiền liệt”.)

THÔNG TIN CHO BỆNH NHÂN

– UpToDate cung cấp hai loại tài liệu giáo dục bệnh nhân, “Kiến thức cơ bản” và “Ngoài ra những thứ cơ bản.” Các phần cơ bản về giáo dục bệnh nhân được viết bằng ngôn ngữ đơn giản, ở cấp độ đọc từ lớp 5 đến lớp 6 và chúng trả lời bốn hoặc năm câu hỏi chính mà bệnh nhân có thể có một điều kiện nhất định. Những bài báo này là tốt nhất cho những bệnh nhân muốn có một cái nhìn tổng quát và những người thích tài liệu ngắn, dễ đọc. Các phần giáo dục bệnh nhân của Beyond the Basics dài hơn, phức tạp hơn và chi tiết hơn. Những bài báo này được viết ở cấp độ đọc từ 1 th đến lớp 12 và phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có thông tin chuyên sâu và hiểu rõ về một số biệt ngữ y tế.

Dưới đây là các bài báo về giáo dục bệnh nhân có liên quan đến chủ đề này. Chúng tôi khuyến khích bạn in hoặc gửi e-mail các chủ đề này cho bệnh nhân của bạn. (Bạn cũng có thể tìm các bài báo giáo dục bệnh nhân về nhiều chủ đề khác nhau bằng cách tìm kiếm trên “thông tin bệnh nhân” và (các) từ khóa quan tâm.)

● Ngoài chủ đề Cơ bản (xem “Giáo dục bệnh nhân: Điều trị cho ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn (Vượt ra ngoài Kiến thức cơ bản) “)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

● Liệu pháp loại bỏ androgen (ADT; tức là, hạ nồng độ testosterone trong huyết thanh xuống mức thiến) là một thành phần không thể thiếu trong điều trị ban đầu cho nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm với thiến. (Xem ‘Liệu pháp loại bỏ Androgen’ ở trên.)

• Đối với nam giới bị bệnh di căn không có triệu chứng, chúng tôi khuyên bạn nên điều trị sớm chứ không nên điều trị chậm trễ (Độ 2B). Mặc dù điều trị sớm có thể không cải thiện khả năng sống sót tổng thể, nhưng phương pháp này có liên quan đến việc cải thiện khả năng sống sót không tiến triển. Đối với những bệnh nhân có di căn có triệu chứng, ADT nên được bắt đầu ngay lập tức, vừa để giảm nhẹ các triệu chứng vừa để ngăn ngừa các biến chứng nặng (ví dụ như gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống). (Xem phần ‘Di căn không có triệu chứng’ ở trên.)

• Chúng tôi khuyên bạn nên điều trị liên tục thay vì ngưng sử dụng androgen ngắt quãng (Lớp 2B). (Xem phần ‘Thiếu androgen gián đoạn’ ở trên.)

● ADT có thể được thực hiện bằng cách phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn (thiến) hoặc thiến y tế (sử dụng hormone giải phóng gonadotropin [GnRH] chất chủ vận hoặc chất đối kháng GnRH). Các phương thức mới hơn đã được chứng minh là kéo dài thời gian sống sót ở nam giới mắc bệnh di căn và chỉ được đánh giá ở nam giới tiến triển sau ADT (tức là thiến- bệnh chống chịu) không được chỉ định thay cho ADT cho bệnh nhạy cảm với thiến. (Xem “Cắt tinh hoàn bằng phẫu thuật” ở trên và “Thiến y tế” ở trên và “Tổng quan về điều trị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến lan tỏa”.)

• Đối với bệnh nhân được quản lý bằng thiến y tế , chúng tôi khuyên bạn nên sử dụng antiandrogen trong hai đến bốn tuần trong thời gian bắt đầu sử dụng thuốc chủ vận GnRH để ngăn ngừa bệnh bùng phát do sự gia tăng thoáng qua mức testosterone (Mức 2B). Sử dụng degarelix đối kháng GnRH là một giải pháp thay thế. (Xem phần “Bắt đầu liệu pháp khử androgen” ở trên và “Thuốc đối kháng hormone giải phóng gonadotropin” ở trên.)

● Đối với nam giới nhạy cảm với thiến, nguy cơ cao hoặc khối lượng nhiều , ung thư tuyến tiền liệt di căn, chúng tôi khuyên rằng ADT nên được kết hợp với abiraterone, docetaxel, apalutamide, hoặc enzalutamide, thay vì chỉ sử dụng ADT (Lớp 1A). Chúng tôi cũng đề nghị kết hợp ADT với abiraterone, docetaxel, apalutamide hoặc enzalutamide cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn khối lượng thấp hoặc nguy cơ thấp (Độ 2B). Các phương pháp tiếp cận theo phương thức kết hợp này kéo dài đáng kể thời gian sống thêm tổng thể so với chỉ dùng ADT ở những bệnh nhân được lựa chọn phù hợp.

Theo quan điểm của chúng tôi, việc lựa chọn phác đồ cụ thể (ADT cộng với abiraterone, docetaxel, apalutamide, hoặc enzalutamide) nên bao gồm thảo luận với bệnh nhân về các độc tính tiềm ẩn liên quan đến abiraterone (hạ kali máu, tăng huyết áp, phù, nhiễm độc gan), docetaxel (suy tủy, nhiễm trùng sốt, thay đổi móng, bệnh thần kinh), apalutamide (phát ban) và enzalutamide (phù, mệt mỏi, tăng huyết áp, tăng đường huyết, co giật), cũng như thời gian điều trị dự kiến ​​(khoảng 33 tháng đối với abiraterone so với 18 tuần đối với docetaxel); Thời gian sống thêm không có tiến triển trung bình không được đáp ứng đối với apalutamide tính đến 23 tháng trong thử nghiệm TITAN, và thời gian trung bình của enzalutamide trong thử nghiệm ARCHES là 12,8 tháng (khoảng 0,2 đến 24,6 tháng). Ngoài ra, chi phí điều trị có thể là một vấn đề. (Xem phần ‘Lựa chọn phương pháp tiếp cận’ ở trên.)

Liều abirateron được chấp thuận là 1 mg uống, một lần mỗi ngày, lúc đói, một giờ trước hoặc hai giờ sau một bưa ăn. Do chi phí cao của tác nhân này, chúng tôi ủng hộ việc sử dụng liều abiraterone thấp hơn (25 mg mỗi ngày) với bữa sáng ít chất béo để thay thế cho liều cao hơn khi bụng đói, đặc biệt là đối với những người đàn ông có đồng thanh toán cao. , vì nó có thể cải thiện sự tuân thủ. (Xem phần ‘Liều lượng abiraterone’ ở trên.)

Không có dữ liệu về phản ứng hoặc độc tính khi kết hợp docetaxel với abiraterone hoặc enzalutamide cùng với ADT ở bệnh nhân bị thiến – ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm. Những tác nhân này không nên được sử dụng cùng nhau bên ngoài thử nghiệm lâm sàng. Có dữ liệu từ nghiên cứu ENZAMET cho thấy rằng enzalutamide không thêm lợi ích cho docetaxel và ADT, và sự kết hợp này có liên quan đến độc tính docetaxel nhiều hơn. (Xem phần ‘Liệu pháp kết hợp’ ở trên.)

● Do sự gia tăng chu chuyển xương và giảm mật độ khoáng của xương, nên lượng canxi trong chế độ ăn (thực phẩm và chất bổ sung) từ 1 đến 12 mg mỗi ngày , bổ sung vitamin D 8 đến 1 đơn vị quốc tế hàng ngày và thay đổi lối sống (tập thể dục tăng cân, giảm uống rượu, ngừng hút thuốc) được chỉ định cho tất cả nam giới bắt đầu ADT và cho những người phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn.

Các ước tính về nguy cơ gãy xương bằng cách sử dụng thuật toán FRAX, có hoặc không có phép đo mật độ xương, có thể cung cấp hướng dẫn về các liệu pháp y tế để ngăn ngừa gãy xương. (Xem phần ‘Phòng ngừa mất xương và gãy xương liên quan đến điều trị thiếu hụt nội tiết tố androgen’ ở trên.)

● Đối với nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến đang điều trị toàn thân, nên đánh giá định kỳ được hướng tới việc xác định các dấu hiệu và triệu chứng của sự tiến triển của bệnh, cũng như các tác dụng phụ của việc điều trị. Đánh giá hàng loạt kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt trong huyết thanh (PSA) là cơ sở chính của xét nghiệm để đánh giá phản ứng và tiến triển của bệnh. (Xem phần ‘Đánh giá phản ứng trong quá trình điều trị’ ở trên.)

● Đối với những người đàn ông có bằng chứng duy nhất về bệnh phổ biến là PSA huyết thanh tăng hoặc tăng, các vấn đề liên quan đến thời điểm bắt đầu điều trị tối ưu và các phương thức điều trị cụ thể được thảo luận riêng. (Xem “PSA huyết thanh tăng sau khi điều trị ung thư tuyến tiền liệt khu trú: Liệu pháp toàn thân”.)

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here