Mề đay tự phát mãn tính: Điều trị các triệu chứng khó chữa

0
34

GIỚI THIỆU

– Mề đay tự phát mãn tính (CSU), còn được gọi là mày đay tự phát mãn tính, được xác định bằng sự xuất hiện của mày đay (phát ban) vào hầu hết các ngày trong tuần, trong thời gian sáu vài tuần hoặc lâu hơn [1]. Phù mạch liên quan xảy ra ở khoảng 4 phần trăm bệnh nhân. Quản lý tiêu chuẩn của CSU chủ yếu liên quan đến thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai, thường ở liều cao hơn thông thường và kết hợp với thuốc kháng histamine H2 và chất điều chỉnh leukotriene. Có thể cần các đợt điều trị glucocorticoid toàn thân ngắn hạn để kiểm soát các đợt cấp nặng. Bài đánh giá này thảo luận về việc điều trị cho những bệnh nhân mà các triệu chứng không được kiểm soát theo thời gian bằng cách sử dụng các liệu pháp tiêu chuẩn này.

Các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân bị CSU chịu lửa sẽ được xem xét ở đây, cũng như bằng chứng hỗ trợ về hiệu quả của từng sự đối xử. Quản lý tiêu chuẩn, cũng như chẩn đoán, bệnh sinh và tiên lượng của CSU, được xem xét riêng biệt. (Xem “Mề đay tự phát mãn tính: Cách quản lý và giáo dục bệnh nhân tiêu chuẩn” và “Mề đay tự phát mãn tính: Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán, cơ chế bệnh sinh và tiền sử tự nhiên”.)

Viêm mạch mày đay và các dạng thực thể cụ thể của mày đay mạn tính, chẳng hạn như như mày đay do áp suất muộn, mày đay cholinergic, hoặc mày đay do lạnh, được thảo luận riêng. (Xem phần “Viêm mạch mày đay” và “Các dạng nổi mề đay thực thể (có thể gây ra)” và “Mề đay do lạnh”.)

THAM KHẢO

– Bệnh nhân nổi mề đay tái phát có hoặc không kèm theo phù mạch tiếp tục tái phát trong khoảng thời gian sáu tuần hoặc lâu hơn và không thể được kiểm soát đầy đủ với liều cao hơn của thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai nên được chuyển đến bác sĩ chuyên khoa dị ứng hoặc da liễu. Những bệnh nhân này có nguy cơ dùng các đợt uống glucocorticoid lặp lại. Tuy nhiên, glucocorticoid toàn thân lâu dài có thể có các tác dụng phụ nghiêm trọng và dường như không gây thuyên giảm lâu dài hoặc làm thay đổi tiền sử tự nhiên của CSU. Vì vậy, nên hạn chế sử dụng glucocorticoid trong thời gian ngắn với liều hiệu quả tối thiểu và chuyển bệnh nhân để xem xét các phương pháp điều trị tiên tiến hơn trước khi họ tiếp xúc với điều trị glucocorticoid nhiều tháng. (Xem phần “Các tác dụng phụ chính của glucocorticoid toàn thân”.).

Trong một số trường hợp, cần dùng thuốc ức chế miễn dịch hoặc chống viêm và điều quan trọng là bác sĩ chuyên khoa điều trị phải hiểu rõ về các tác dụng phụ tiềm ẩn và theo dõi khi quản lý các đại lý được thảo luận trong chủ đề này. Tham khảo ý kiến ​​của các chuyên gia bổ sung (ví dụ: bác sĩ thấp khớp) có thể thích hợp, tùy thuộc vào loại thuốc, cũng như kinh nghiệm và mức độ thoải mái của chuyên gia điều trị.

TỔNG QUAN

– Dữ liệu có sẵn cho biết rằng thuốc kháng histamine H1 ở liều cao hơn liều tiêu chuẩn sẽ kiểm soát đầy đủ các triệu chứng CSU ở khoảng một nửa số bệnh nhân và một số nhỏ sẽ nhận được lợi ích bổ sung từ các liệu pháp bổ sung được dung nạp tốt và có nguy cơ thấp khác (ví dụ, thuốc kháng histamine H2 và montelukast). Hiệu quả của liệu pháp kháng histamine H1 đối với CSU được đánh giá riêng. (Xem “Mề đay tự phát mãn tính: Quản lý tiêu chuẩn và giáo dục bệnh nhân”, phần “Thuốc kháng histamine H1”.)

Các lựa chọn cho CSU chịu lửa bao gồm omalizumab, cyclosporine và một số loại thuốc bổ sung có tác dụng chống viêm hoặc tác dụng ức chế miễn dịch. Các khuyến nghị trong tổng quan chủ đề này nhìn chung phù hợp với hướng dẫn của các xã hội quốc tế [1-4]. Những sai lệch so với các khuyến nghị trong hướng dẫn được ghi nhận.

Khi giới thiệu các phương pháp điều trị tiên tiến hơn này, thuốc kháng histamine và các chất tiêu chuẩn khác rõ ràng hữu ích cho bệnh nhân thường được tiếp tục. Bất kỳ loại thuốc nào có lợi ích không chắc chắn nên được ngừng sử dụng để thuốc không tích tụ lại.

Mục tiêu của điều trị

– Mục tiêu của điều trị ở bệnh nhân CSU khó chữa là đạt được mức độ kiểm soát triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống mà bệnh nhân có thể chấp nhận được, đồng thời giảm thiểu các tác dụng phụ liên quan đến trị liệu. Các bệnh nhân khác nhau về sở thích của họ. Một số muốn theo đuổi sự thuyên giảm hoàn toàn, trong khi những người khác muốn giảm thiểu thuốc men và chấp nhận mức độ thấp của các triệu chứng liên tục. Ngoài ra, cần lưu ý rằng mặc dù CSU có thể là một rối loạn gây tàn phế, nhưng nó không dẫn đến tổn thương cơ quan vĩnh viễn và cuối cùng nó sẽ tự khỏi ở phần lớn bệnh nhân, dù có hoặc không điều trị. Vì vậy, một điều trịent mà dường như gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng không được bảo đảm. Lịch sử tự nhiên của CSU được xem xét riêng biệt. (Xem “Mề đay tự phát mãn tính: Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán, bệnh sinh và tiền sử tự nhiên”, phần ‘Bệnh sử tự nhiên và tiên lượng’.)

Lựa chọn can thiệp ban đầu

– Đối với bệnh nhân Các hướng dẫn quốc tế khuyến nghị bổ sung omalizumab, một kháng thể đơn dòng chống lại immunoglobulin (Ig) E, là biện pháp can thiệp tiếp theo thích hợp nhất [1]. Omalizumab được ưa thích hơn vì cả hiệu quả đã được chứng minh và tính an toàn so với các thuốc ức chế miễn dịch hoặc chống viêm. Tuy nhiên, chi phí cao của omalizumab là mối quan tâm trong tất cả các hệ thống chăm sóc sức khỏe và sẽ hạn chế việc sử dụng liệu pháp này ở nhiều cơ sở. (Xem ‘Omalizumab’ bên dưới.)

Chúng tôi đồng ý với các hướng dẫn quốc tế rằng omalizumab là liệu pháp thích hợp nhất cho những bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp kháng histamine H1 liều cao hơn [1]. Tuy nhiên, chúng tôi thường bỏ dùng thuốc kháng histamine trong thời gian dùng thử ít nhất vài tuần để đánh giá đầy đủ hiệu quả, trong khi các hướng dẫn quốc tế đề xuất rằng thời gian dùng thử thuốc kháng histamine có thể ngắn đến một tháng (thuật toán 1). Việc tăng liều lượng thuốc kháng histamine được xem xét riêng. (Xem “Mề đay tự phát mãn tính: Quản lý tiêu chuẩn và giáo dục bệnh nhân”, phần “Tăng liều lượng thuốc thế hệ thứ hai”.)

Một số nghiên cứu đã kiểm tra các dấu ấn sinh học tiềm năng để dự đoán phản ứng với các liệu pháp khác nhau đối với CSU chịu lửa , nhưng không có loại nào có thể được khuyến cáo sử dụng trong lâm sàng thông thường [5]. Những phát triển hứa hẹn nhất là xác định các dấu ấn sinh học có thể có để dự đoán khả năng đáp ứng với omalizumab [6-8]. (Xem phần ‘Dự đoán khả năng đáp ứng’ bên dưới.)

OMALIZUMAB

– Omalizumab là một kháng thể đơn dòng chống lại IgE, được chấp thuận tại Hoa Kỳ vào năm 214 để điều trị cho bệnh nhân 12 tuổi từ tuổi trở lên bị CSU không được kiểm soát bằng liệu pháp kháng histamine H1 liều tiêu chuẩn [9]. (Xem “Liên kết hướng dẫn của Hiệp hội: Mề đay và phù mạch (không bao gồm phù mạch di truyền)”.).

Dự đoán khả năng đáp ứng

– Các nghiên cứu đã xác định các dấu ấn sinh học tiềm năng có thể dự đoán khả năng đáp ứng với liệu pháp omalizumab, nhưng không có dự đoán một phản ứng đủ tốt để thông báo quyết định điều trị. Không có phòng thí nghiệm cụ thể nào được yêu cầu trước khi bắt đầu omalizumab cho CSU.

Các yếu tố dự đoán có thể có đáp ứng tốt hơn bao gồm nồng độ IgE huyết thanh ban đầu cao hơn [7,1], lượng IgE tăng hơn hai lần sau bốn tuần điều trị so với với IgE ban đầu [7], mức cơ bản cao hơn của thụ thể IgE ái lực cao (Fc-epsilon-RI) trên máu ưa thích cơ bản, và giảm nhiều hơn Fc-epsilon-RI trên người ưa basa sau bốn tuần điều trị [8]. Tuy nhiên, nồng độ IgE trong huyết thanh dự đoán mức độ thụ thể basophil IgE, vì vậy các dấu ấn sinh học này được kết nối với nhau và cần phải nghiên cứu thêm.

Hiệu quả

– Một phân tích tổng hợp của bảy thử nghiệm ngẫu nhiên (1312 bệnh nhân ) đã chứng minh rằng omalizumab làm giảm đáng kể số điểm ngứa và váng sữa hàng tuần so với giả dược ở bệnh nhân CSU không đáp ứng với liều tiêu chuẩn của thuốc kháng histamine H1 (ví dụ, cetirizine 1 mg mỗi ngày) [11-19]. Liều hiệu quả nhất là 3 mg mỗi 4 tuần, trong đó 36% bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn (điểm hoạt động mày đay là). Tỷ lệ sự kiện bất lợi và các sự kiện cụ thể tương tự với omalizumab và giả dược. Các phân tích khác của nhiều nghiên cứu cho thấy omalizumab đã cải thiện giấc ngủ bắt đầu sau liều đầu tiên và cung cấp những cải thiện đáng kể về chất lượng cuộc sống [2,21].

Một thử nghiệm được đưa vào phân tích tổng hợp đặc biệt nhiều thông tin vì nó chặt chẽ thực hành lâm sàng thông thường gần đúng. Thử nghiệm GLACIAL đã đánh giá 335 bệnh nhân mà các triệu chứng không được kiểm soát bằng thuốc kháng histamin H1 (gấp 4 lần liều tiêu chuẩn) cộng với thuốc kháng histamin H2, thuốc antileukotriene hoặc kết hợp [15]. Các đối tượng được chọn ngẫu nhiên omalizumab (3 mg hàng tháng) hoặc giả dược. Thuốc ban đầu được tiếp tục không thay đổi trong suốt thời gian nghiên cứu và thời gian theo dõi bốn tháng. Điểm cuối chính là sự thay đổi về điểm số mức độ ngứa trung bình hàng tuần (trên thang điểm từ đến 21, với sự khác biệt quan trọng tối thiểu là 5) vào cuối 12 tuần. Hiệu quả lâm sàng rõ ràng sau một tuần ở nhóm omalizumab. Điểm ngứa trung bình giảmchỉ tính đến một lượng có ý nghĩa lâm sàng trong nhóm omalizumab và sự khác biệt giữa hai nhóm là có ý nghĩa thống kê. Sự khác biệt quan trọng tối thiểu về các triệu chứng đạt được lần lượt là 7 và 4% đối tượng trong nhóm omalizumab và giả dược. Ở tuần thứ 12, lần lượt 34 và 5% đối tượng không bị ngứa và nổi mề đay ở nhóm omalizumab và giả dược. Sau khi ngừng omalizumab, các triệu chứng của đối tượng dần dần trở lại trong thời gian quan sát và tương tự như giả dược vào cuối nghiên cứu. Do đó, việc bổ sung omalizumab vào sự kết hợp của thuốc kháng histamine H1 liều tối đa (có hoặc không có thuốc kháng histamine H2, thuốc khángleukotriene hoặc cả hai) sẽ kiểm soát các triệu chứng ở 3 đến 35 phần trăm bệnh nhân khác và sự kết hợp của liệu pháp kháng histamine tối đa với omalizumab sẽ đạt được sự kiểm soát tốt của CSU ở khoảng 8 phần trăm bệnh nhân.

Tác động lâu dài – Omalizumab không được chứng minh là có tác dụng điều chỉnh bệnh lâu dài, vì vậy bệnh nhân có thể tái phát khi giảm dần hoặc ngưng sử dụng omalizumab [22]. Tuy nhiên, CSU là một rối loạn tự thuyên giảm hoặc khỏi ở phần lớn bệnh nhân trong vòng vài năm thậm chí không được điều trị, vì vậy có thể khó đánh giá tác động của liệu pháp đối với bệnh sử tự nhiên. (Xem “Mề đay tự phát mãn tính: Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán, bệnh sinh và tiền sử tự nhiên”, phần ‘Bệnh sử tự nhiên và tiên lượng’.)

An toàn

– Trong số tất cả các liệu pháp nonantihistamine với hiệu quả đã được chứng minh đối với CSU chịu lửa, omalizumab là liệu pháp được nghiên cứu tốt nhất, được sử dụng rộng rãi nhất và có tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng rất thấp. Nó đã được sử dụng an toàn ở phụ nữ có thai và là lựa chọn điều trị cho CSU chịu lửa trong thai kỳ [23,24]. Các tác dụng phụ của omalizumab được thảo luận riêng. (Xem “Liệu pháp kháng IgE”, phần “Tác dụng ngoại ý”.)

Giám sát

– Không cần theo dõi phòng thí nghiệm cụ thể đối với bệnh nhân dùng omalizumab cho CSU.

Phương pháp của chúng tôi

Liều lượng ban đầu

– Chúng tôi bắt đầu dùng omalizumab với liều 3 mg tiêm dưới da bốn tuần một lần dựa trên các nghiên cứu về hiệu quả đã đánh giá các cách tiếp cận liều lượng khác nhau [11,16]. Chúng tôi tiếp tục giảm liều thuốc kháng histamine H1 ban đầu và sau đó giảm dần khi dung nạp nếu bệnh nhân đáp ứng tốt với omalizumab. Bệnh nhân phải được kê toa tự động tiêm epinephrine vì phản vệ đã được báo cáo, mặc dù tỷ lệ không cao hơn so với các liệu pháp sinh học khác. (Xem “Liệu pháp kháng IgE”, phần “Sốc phản vệ”.)

Đáp ứng mong đợi

– Trong phân tích nhiều thử nghiệm nhằm đánh giá mức độ và diễn biến thời gian của phản ứng với omalizumab, khoảng 6 phần trăm bệnh nhân đã giảm đáng kể các triệu chứng vào tuần 12 [25]. Lợi ích thường thấy trong tháng đầu tiên và đa số bệnh nhân đáp ứng trong vòng bốn tháng (ba liều). Khoảng 4% bệnh nhân không có triệu chứng (tức là đáp ứng hoàn toàn) vào tuần 12 và khoảng 45% vào tuần 24 (trong các nghiên cứu dài hơn). Do đó, phân tích gợi ý rằng có một nhóm phản hồi sớm (<1 tháng) và một nhóm nhỏ hơn trả lời muộn hơn. Nhìn chung, khoảng thời gian 16 tuần là đủ để xác định những bệnh nhân sẽ được hưởng lợi.

Một phân tích tổng hợp được thực hiện trên 67 nghiên cứu quan sát (đã loại trừ các thử nghiệm ngẫu nhiên) trong nỗ lực mô tả “thế giới thực “lợi ích và rủi ro của liệu pháp omalizumab [26]. Trái ngược với phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên, phân tích như vậy cung cấp ước tính về tác dụng của liệu pháp kết hợp với tác dụng giả dược có thể có (xem phần ‘Hiệu quả’ ở trên). Kết quả được thể hiện bằng sự cải thiện Điểm hoạt động mày đay hàng tuần (UAS7), nằm trong khoảng từ 42, với điểm số cao hơn cho thấy các triệu chứng nghiêm trọng hơn. Liệu pháp Omalizumab có liên quan đến việc giảm 26 điểm UAS7 (KTC 95% 28-23 điểm). Khoảng 72 phần trăm bệnh nhân có phản ứng hoàn toàn và khoảng 18 phần trăm có phản ứng một phần. Tỷ lệ các tác dụng ngoại ý là 4%, với 3 bệnh nhân bị sốc phản vệ.

Điều chỉnh liều lượng và thời gian điều trị

– Thời gian điều trị tối ưu chưa được xác định và bệnh nhân có thể tái phát khi omalizumab giảm dần hoặc ngừng hoạt động [22]. Các phương pháp tiếp cận liệu pháp giảm béo chưa được nghiên cứu rộng rãi, mặc dù một thuật toán đã được đề xuất bởi một nhóm [27]. Khoảng cáchh của tác giả và người biên tập phần được mô tả ở đây. Chúng tôi xem xét mức độ nghiêm trọng của bệnh và thời gian của CSU, với cách tiếp cận giảm dần đối với những bệnh nhân bị CSU rất nặng hoặc lâu dài. Ví dụ: ở một bệnh nhân có tiền sử CSU chịu lửa trong nhiều năm (ví dụ: ≥3 năm) đáp ứng với omalizumab, chúng tôi sẽ điều trị tối thiểu một năm trước khi xem xét giảm bớt.

● Nếu Bệnh nhân đã hết triệu chứng và không có triệu chứng đột phá trong hai đến ba tháng, liều có thể được giảm xuống (đến 15 mg), và khoảng cách giữa các lần tiêm có thể được kéo dài dần dần. Nếu bệnh nhân không có triệu chứng trong một thời gian dùng 15 mg mỗi tám tuần, thì có thể ngừng điều trị. Các chuyên gia khác (bao gồm cả tác giả) duy trì liều 3 mg hàng tháng, kéo dài khoảng thời gian thêm một tuần mỗi chu kỳ và ngừng điều trị nếu bệnh của bệnh nhân vẫn được kiểm soát với khoảng thời gian 8 tuần [28].

● Nếu bệnh nhân đã hết các triệu chứng và không có triệu chứng đột phá trong hai đến ba tháng, thì cách tiếp cận của tác giả và các chuyên gia khác là kéo dài khoảng cách giữa các liều thuốc lên một tuần mỗi chu kỳ. Nếu các triệu chứng của bệnh nhân vẫn được kiểm soát trong khoảng thời gian 8 tuần, thì có thể ngừng điều trị [28]. Một cách tiếp cận khác là giảm liều dần dần. Hai cách tiếp cận này chưa được so sánh chính thức.

● Đối với những bệnh nhân đáp ứng một phần với omalizumab ở liều 3 mg, có bằng chứng giai thoại rằng một số có thể cải thiện hơn nữa với liều cao hơn (45 hoặc 6 mg mỗi bốn tuần) hoặc liều thường xuyên hơn (ví dụ, 15 mg mỗi hai tuần) [12,13,29]. Đáp ứng đối với việc tăng liều phải rõ ràng sau ba liều.

● Nếu bệnh nhân kiểm soát được tối thiểu hoặc không đủ các triệu chứng mặc dù đã bổ sung omalizumab, nên ngừng điều trị sau khi Thử nghiệm bốn tháng và các tùy chọn khác đã được khám phá.

● Những bệnh nhân đã được điều trị trước đây và đã ngừng liệu pháp nhưng sau đó tái phát CSU đã được báo cáo đáp ứng lại với omalizumab , cho thấy rằng hầu hết các bệnh nhân đều không phát triển đề kháng [22,3,31].

CÁC CÁCH ĐIỀU TRỊ KHÁC

– Đối với những bệnh nhân chưa đạt được hiệu quả phù hợp giảm nhẹ khi kết hợp thuốc kháng histamine H1 liều cao hơn và omalizumab hoặc không sử dụng omalizumab, có thể thử một số liệu pháp khác, bao gồm cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate, dapsone, sulfasalazine và hydroxychloroquine [32-34].

Các tác nhân thay thế không được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt cho CSU có thể được chia thành hai nhóm: tác nhân “ức chế miễn dịch” và các tác nhân “chống viêm”, mặc dù có sự trùng lặp đáng kể giữa hai nhóm thuốc sau.

● Thuật ngữ “thuốc ức chế miễn dịch” được áp dụng cho các loại thuốc có hoạt tính ức chế miễn dịch mạnh hơn và độc tính tiềm ẩn lớn hơn, cũng như làm bằng chứng cho hiệu quả hơn. Chúng tôi đã phân loại các chất ức chế calcineurin và mycophenolate mofetil theo cách này.

● “Chống viêm” biểu thị một nhóm các chất có hoạt tính chống viêm chủ yếu, có độc tính tiềm ẩn thấp. và hiệu quả chưa được chứng minh cho CSU. Chúng tôi đã áp dụng thuật ngữ này cho dapsone, sulfasalazine và hydroxychloroquine.

Với thuốc ức chế miễn dịch và chống viêm được mô tả trong phần này, liệu pháp thường được tiếp tục trong khoảng thời gian vài tháng khi đã kiểm soát được các triệu chứng. Chúng tôi ưu tiên thời gian điều trị dài hơn trước khi cố gắng giảm nhẹ cho những bệnh nhân bị CSU lâu năm.

Theo kinh nghiệm của tác giả, rất hiếm khi xảy ra các tác dụng phụ nghiêm trọng yêu cầu ngừng điều trị và ông không quan sát thấy bất kỳ biến chứng vĩnh viễn nào khi sử dụng trong số các tác nhân này [32].

Lựa chọn tác nhân

– Trong số các loại thuốc đã được nghiên cứu trong CSU, một số có ưu điểm là bắt đầu tác dụng nhanh chóng, chẳng hạn như cyclosporin và tacrolimus, có thể hữu ích cho những bệnh nhân bị suy giảm đáng kể về chất lượng cuộc sống hoặc tác dụng phụ của glucocorticoid. Các hướng dẫn quốc tế nhấn mạnh đến cyclosporine so với các tác nhân khác, nhưng các tác giả và người biên tập của chủ đề này xem xét nhiều lựa chọn hơn [1,32]. Không có đủ bằng chứng để làm cơ sở cho sự ưa thích mạnh mẽ đối với loại thuốc này hơn loại thuốc khác.

Cyclosporine

– Cyclosporine (và tacrolimus) có một số đặc tính mong muốn, bao gồm cả khởi phát nhanh (đôi khi trong vài ngày ) [35-38], mức độ hiệu quả tương đương với prednisone [4,39], và poKhả năng thuyên giảm lâu dài sau khi ngừng điều trị [38,4,41]. Cyclosporine có nhiều dữ liệu hỗ trợ nhất. Tuy nhiên, cyclosporin có những tác dụng phụ nghiêm trọng tiềm ẩn (tức là tăng huyết áp và suy thận) cũng như các tác dụng mỹ phẩm khó chịu khi sử dụng lâu dài (tức là rậm lông và tăng sản nướu), mặc dù những tác dụng này ít phổ biến hơn ở liều dùng cho CSU, thấp hơn đáng kể so với liều được sử dụng cho hầu hết các chỉ định khác [42]. Nên tránh dùng Cyclosporine ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính hoặc tăng huyết áp được kiểm soát kém.

Các chất ức chế calcineurin ngăn chặn sự phóng thích và phản ứng phụ thuộc vào canxi với histamine, leukotriene C 4 và các chất trung gian khác trong tế bào mast và một số loại tế bào [43]. Các tác nhân này cũng có hoạt tính chống tế bào lympho T [44]. Cyclosporine cũng có thể phá vỡ hoạt động của yếu tố alpha hoại tử khối u và thứ hai ức chế sự tích tụ bạch cầu trung tính [45].

Hiệu quả

– Một tổng quan hệ thống 218 đã xác định 18 nghiên cứu, bao gồm hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng về cyclosporine cho CSU [46]. Các nghiên cứu ban đầu mô tả sự cải thiện đáng kể với liều tương đối cao (5 đến 6 mg mỗi kg mỗi ngày), nhưng bệnh nhân thường ngừng điều trị vì tác dụng phụ, với sự tái phát nổi mề đay [39,47]. Hầu hết các nghiên cứu tiếp theo đã sử dụng liều thấp hơn (ví dụ, 2 đến 4 mg mỗi kg mỗi ngày), cũng như chiến lược bắt đầu cao và giảm dần xuống liều hiệu quả thấp nhất [36,37,4,48-52]. Các nghiên cứu nhi khoa cũng sử dụng phạm vi liều thấp hơn [53].

Trong một thử nghiệm đại diện, 3 bệnh nhân có CSU chịu được liều kháng histamine tiêu chuẩn được chọn ngẫu nhiên với cyclosporine (4 mg mỗi kg mỗi ngày) hoặc giả dược trong bốn tuần. [54]. Những người không trả lời ban đầu được cung cấp cyclosporine nhãn mở trong bốn tuần. Tám trong số 19 (42 phần trăm) dùng cyclosporin được cải thiện, so với không dùng giả dược. Ngoài ra, 11 trong số 17 người ban đầu không trả lời đã phản hồi sau thêm bốn tuần điều trị nhãn mở. Các tác dụng ngoại ý nhẹ thường gặp trong nghiên cứu này (29 trong số 3 đối tượng).

Liều lượng

– Liều tối ưu của cyclosporin cho CSU chưa được xác định. Theo khuyến cáo của các tác giả của tổng quan hệ thống nói trên, chúng tôi cũng đề nghị bắt đầu với liều 3 mg mỗi kg, chia thành hai lần. Đối với hầu hết người lớn, liều này là 1 đến 15 mg x 2 lần / ngày. Cyclosporine có sẵn trong các công thức đã sửa đổi và không biến đổi. Chúng tôi thích sử dụng cyclosporine biến tính, vì nó thể hiện khả dụng sinh học tăng lên và hấp thu ít thất thường hơn. Một số bệnh nhân đáp ứng trong vòng một hoặc hai tuần và hầu hết bệnh nhân đáp ứng sẽ cải thiện trong vòng ba tháng.

Nên theo dõi huyết áp, nitơ urê máu và creatinine hàng tháng, và nên theo dõi lipid lúc đói ban đầu và hàng năm cho những bệnh nhân vẫn đang điều trị. [55]. Nồng độ huyết thanh có thể được theo dõi để đảm bảo rằng liều lượng không quá mức, mặc dù chúng tôi không thấy điều này hữu ích, bởi vì mức điều trị tối ưu cho CSU chưa được xác định, mức độ cao hiếm khi xảy ra với liều lượng thấp mà chúng tôi đề xuất và nồng độ thuốc thì không dường như tương quan với hiệu quả trong CSU.

Các tác dụng phụ nhẹ bao gồm dị cảm, các triệu chứng tiêu hóa, đau đầu và liên quan đến liều lượng. Giảm liều có thể loại bỏ những điều này. Các tác dụng phụ nghiêm trọng là không phổ biến và nên ngừng ngay lập tức. Chúng bao gồm tăng huyết áp và suy thận. Cyclosporine chống chỉ định ở bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát được. (Xem “Dược lý của cyclosporin và tacrolimus”.)

Thời gian điều trị tối ưu với cyclosporin chưa được biết. Chúng tôi thường điều trị cho bệnh nhân với liều lượng cần thiết để kiểm soát hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn chứng nổi mề đay trong ba tháng và sau đó giảm dần liều trong vài tháng, khi được dung nạp. Ở đa số bệnh nhân, điều trị từ sáu đến chín tháng là đủ, mặc dù một số cần điều trị lâu dài (hai hoặc ba năm) với liều hiệu quả thấp nhất [56].

Tacrolimus

– Dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng tacrolimus trong CSU còn hạn chế [57,58]. Mặc dù vậy, tác giả thích tacrolimus hơn cyclosporine vì tỷ lệ tác dụng phụ có vấn đề với nó thấp hơn rõ ràng. Đặc biệt, tacrolimus không gây rậm lông và tăng sản nướu có thể thấy khi dùng cyclosporin. Tuy nhiên, giống như cyclosporin, nên tránh dùng cho bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính hoặc tăng huyết áp được kiểm soát kém. Các phòng thí nghiệm cơ bản bao gồm chức năng thận được yêu cầu trước khi đánh dấu saoThuốc ức chế ting calcineurin.

Chúng tôi bắt đầu dùng tacrolimus với liều 1 mg x 2 lần / ngày trong một đến hai tuần và sau đó tăng thêm từng đợt 1 đến 2 mg sau mỗi vài tuần, lên đến tối đa 3 mg x 2 lần / ngày. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, hầu hết bệnh nhân đáp ứng với liều ≤4 mg mỗi ngày của tacrolimus. Liều cao hơn với việc theo dõi nồng độ thuốc có thể được sử dụng ở những bệnh nhân đáp ứng một phần hoặc không đáp ứng với liều thấp hơn. Tương tự như cyclosporin, nên theo dõi chức năng thận để tránh nhiễm độc thận [59-64].

Nghiên cứu lớn nhất về tacrolimus là một đánh giá hồi cứu 36 bệnh nhân được điều trị với 45 liệu trình khác nhau [58]. Bệnh thuyên giảm (tức là không còn nổi mề đay trong> 1 tháng sau khi ngừng điều trị, không cần dùng thuốc khác) xảy ra trong 25% liệu trình, đáp ứng hoàn toàn (không có triệu chứng> 1 tháng khi dùng tacrolimus) trong 3% liệu trình và một phần phản hồi đã được nhìn thấy trong 23 phần trăm của các khóa học. Thêm 23% các khóa học không có cải thiện với tacrolimus. Thời gian điều trị trung bình là 9,2 tháng. Liệu pháp thường được dung nạp tốt, với các triệu chứng tiêu hóa ở 8 bệnh nhân, tăng huyết áp nhẹ ở 3 bệnh nhân và tăng creatinin huyết thanh có thể đảo ngược ở 4 bệnh nhân.

Mycophenolate

– Mycophenolate mofetil hoạt động như một chất chống chuyển hóa có chọn lọc đối với tế bào lympho và cũng làm giảm sự biểu hiện của các phân tử kết dính và sự di chuyển của bạch cầu thứ cấp [65]. Mặc dù không liên quan đến các chất ức chế calcineurin, mycophenolate có một số đặc tính tương tự với ít tác dụng phụ được báo cáo hơn. Tuy nhiên, nó hoạt động dần dần hơn các chất ức chế calcineurin và hiếm khi thấy tác dụng trong vòng vài ngày.

Mycophenolate mofetil thường được bắt đầu với liều 1 mg x 2 lần / ngày và có thể tăng lên 5 mg x 2 lần / ngày vào hàng tháng. các khoảng thời gian nếu cần, lên đến liều tối đa 2 mg x 2 lần / ngày. Chúng tôi hiếm khi vượt quá 4 mg mỗi ngày. Nếu không có cải thiện sau một tháng dùng 2 mg x 2 lần / ngày, chúng tôi ngừng sử dụng.

Thuốc này thường được dung nạp tốt. Các vấn đề phổ biến nhất là các triệu chứng tiêu hóa và giảm bạch cầu. Công thức máu toàn bộ (CBC) nên được thực hiện sau một đến hai tuần điều trị đầu tiên và sau đó sáu đến tám tuần một lần sau đó nếu không có tế bào nào được ghi nhận. (Xem “Mycophenolate: Tổng quan về cách sử dụng và tác dụng phụ trong điều trị các bệnh thấp khớp”.)

Có rất ít nghiên cứu về việc sử dụng mycophenolate trong CSU:

● Mở loạt đánh giá chín bệnh nhân bị CSU “nặng”, được định nghĩa là các triệu chứng không đáp ứng trong thời gian sáu tuần với thuốc kháng histamine và / hoặc hơn hai tuần dùng glucocorticoid đường uống kéo dài hơn hai tuần. Bệnh nhân được điều trị bằng mycophenolate (1 mg x 2 lần / ngày) trong 12 tuần, không tăng liều [66]. Sáu bệnh nhân được cải thiện rõ rệt về điểm mày đay, tất cả các bệnh nhân đều có thể ngừng glucocorticoid khi kết thúc thử nghiệm 12 tuần và sự cải thiện vẫn tồn tại trong ít nhất sáu tháng sau khi ngừng sử dụng.

● Trong một loạt 19 bệnh nhân khác, phần lớn trong số họ đã thất bại với các liệu pháp thay thế khác, các liều từ 1 đến 6 gam (chia thành hai lần mỗi ngày) đã được dùng [67]. Thời gian để đáp ứng ban đầu dao động từ 1 đến 9 tuần, và việc kiểm soát hoàn toàn các triệu chứng đạt được trong 6%, sau thời gian điều trị trung bình là 14 tuần. Các đối tượng giảm dần thuốc sau đó sẽ thuyên giảm kéo dài từ 2 đến 16 tuần khi kết thúc nghiên cứu. Các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa xảy ra ở 53% đối tượng.

Sulfones (dapsone và sulfasalazine) – Các thuốc sulfone dapsone và sulfasalazine đều đã được nghiên cứu trong CSU. Dapsone là một chất kháng khuẩn sulfone. Sulfasalazine là một dẫn xuất 5-aminosalicylic acid (5-ASA) chống viêm. Tác giả thích dapsone hơn sulfasalazine nhưng lại thích sulfasalazine cho bệnh nhân thiếu máu cơ bản. Cả dapsone và sulfasalazine có thể được kết hợp với hydroxychloroquine. (Xem phần ‘Kết hợp với sulfone’ bên dưới.)

Dapsone

– Dapsone có thể mang lại lợi ích trong CSU bằng cách ức chế hoạt động của prostaglandin và leukotriene, cản trở sự giải phóng hoặc chức năng của các enzym lysosome của bạch cầu trung tính [ 68,69], phá vỡ khả năng kết dính của bạch cầu trung tính qua trung gian tích phân [7], ức chế các tín hiệu kích hoạt và thu nhận bạch cầu trung tính [71], và thu dọn các chất trung gian gốc tự do oxy [72]. Dapsone theo truyền thống được cho là hữu ích trong các bệnh ngoài da, trong đó bạch cầu trung tính đóng một vai trò nổi bật [73].Một số trường hợp CSU có thâm nhiễm giàu bạch cầu trung tính khi sinh thiết, mặc dù liệu phát hiện mô bệnh học này có dự đoán đáp ứng với dapsone ở bệnh nhân CSU hay không vẫn chưa được chứng minh.

Trước khi bắt đầu điều trị bằng dapsone, chúng tôi kiểm tra CBC, xét nghiệm chức năng gan , và mức glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD). Dapsone có thể gây thiếu máu tán huyết nghiêm trọng ở những bệnh nhân thiếu men G6PD, và nó được chống chỉ định ở những bệnh nhân bị rối loạn này. Chúng tôi cũng tránh tác nhân này nếu bệnh nhân đã thiếu máu hoặc có bất kỳ bất thường nào về chức năng gan. Các xét nghiệm chẩn đoán thiếu men G6PD khác nhau được thảo luận riêng. (Xem phần “Thiếu máu tan máu do thuốc” và “Chẩn đoán và quản lý tình trạng thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)”, phần “Đánh giá chẩn đoán”.)

Ở người lớn, chúng ta bắt đầu dùng dapsone với liều 1 mg mỗi ngày. Trong hai tuần, chúng tôi nhận xét nghiệm CBC và chức năng gan và lặp lại những xét nghiệm này hàng tháng trong ba tháng và sau đó ít thường xuyên hơn. Sự suy giảm 1 đến 2 phần trăm hemoglobin (1 đến 2 gam / dL) hoặc hematocrit là phổ biến, ngay cả ở những bệnh nhân không bị thiếu men G6PD và chúng tôi không ngừng điều trị trừ khi mức giảm vượt quá 25 phần trăm. Có thể giảm liều khi có đáp ứng lâm sàng rõ ràng. Một thử nghiệm kéo dài bốn tuần thường là đủ để xác định hiệu quả.

Bệnh thần kinh ngoại biên, methemoglobin huyết có ý nghĩa lâm sàng, mất bạch cầu hạt và các phản ứng dị ứng với thuốc, chẳng hạn như phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân / hội chứng quá mẫn do thuốc ( DRESS / DiHS), là những phản ứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng cần phải ngừng ngay việc sử dụng dapsone [74,75]. (Xem “Methemoglobinemia”.)

Các nghiên cứu chỉ ra rằng dapsone có hiệu quả trong điều trị CSU bao gồm hai thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ [76,77]. Trong thử nghiệm nghiêm ngặt hơn, 22 bệnh nhân CSU chịu nhiệt kháng histamine cho thấy cải thiện điểm ngứa và mày đay ở những bệnh nhân dùng dapsone, 1 mg mỗi ngày [76]. Ở tất cả những người được hỏi, hiệu quả rõ ràng trong tuần đầu tiên. Ba bệnh nhân đã giải quyết hoàn toàn CSU với dapsone [77].

Một đánh giá hồi cứu lớn hơn bao gồm 79 bệnh nhân có CSU chịu lửa gấp 4 lần liều tiêu chuẩn của thuốc kháng histamine không gây cảm ứng [78]. Một số cũng đã thất bại với một hoặc nhiều thuốc khác (ví dụ: glucocorticoid, omalizumab, cyclosporin, mycophenolate mofetil, chất ức chế leukotriene, chất đối kháng H2 và / hoặc nifedipine). Sự cải thiện được thấy ở 62 bệnh nhân trong thời gian trung bình là 1,1 tháng, với liều tối đa trung bình là 118 mg mỗi ngày. Ngoài ra, 29 trong số những cá nhân này đã hoàn thành giải pháp sau trung bình 5,2 tháng. Dapsone đã giảm dần sau 2 tháng các triệu chứng được kiểm soát, và 1 bệnh nhân đã thuyên giảm liên tục, trong thời gian lên đến 16 tháng. Tuy nhiên, hai bệnh nhân đã phát triển các tác dụng phụ nghiêm trọng (DRESS / DiHS và methemoglobin huyết).

Thời gian điều trị tối ưu chưa được biết. Nếu bệnh nhân đang dùng thuốc kháng histamine an thần hoặc không đáp ứng đáng kể với thuốc kháng histamine trước đây, chúng tôi giảm bớt các thuốc này trước, sau đó giảm dapsone trong khoảng thời gian vài tháng, khi dung nạp được.

Sulfasalazine

– Chúng tôi chọn sulfasalazine thay vì dapsone cho bệnh nhân thiếu máu cơ bản và đôi khi bắt đầu điều trị bằng sự kết hợp của sulfasalazine và hydroxychloroquine. (Xem phần ‘Kết hợp với sulfone’ bên dưới.)

Các cơ chế hoạt động có thể có liên quan trong CSU bao gồm thay đổi giải phóng adenosine [79], giảm tổng hợp leukotriene và prostaglandin, ức chế sự phân hủy tế bào mast qua trung gian IgE [ 8], sự suy giảm của sự bùng phát hô hấp của bạch cầu trung tính [81], và ức chế các sự kiện ở giai đoạn đầu trong sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào lympho B [82]. Sulfasalazine được chuyển hóa thành sulfapyridine và 5-ASA trong đường tiêu hóa, và hầu hết 5-ASA bị phân hủy cục bộ ở ruột kết mà không được phân phối nhiều trong toàn thân. Do đó, sulfapyridine có thể chịu trách nhiệm phần lớn đối với hoạt động điều trị của nó ở bệnh nhân CSU.

Ở người lớn, liệu pháp sulfasalazine có thể được bắt đầu với 5 mg một hoặc hai lần mỗi ngày trong một tuần và sau đó tăng dần lên 1 gram hai lần mỗi ngày.

Nhìn chung, sulfasalazine được hầu hết bệnh nhân dung nạp tốt. Các tác dụng phụ bao gồm buồn nôn, nhức đầu, giảm bạch cầu nhẹ hoặc thoáng qua và viêm nhiễm. Hiếm có báo cáo về mất bạch cầu hạt. Phụ nữ đang mang thai hoặc có khả năng thụ thai nên dùng chung các chất bổ sung folate. Mặt hạn chế bao gồm khả năng tư vấn của việc tăng liều dần dần, có thể kéo dàithời gian để đáp ứng lâm sàng, cũng như nhu cầu theo dõi trong phòng thí nghiệm.

Việc theo dõi trong phòng thí nghiệm với CBC, xét nghiệm chức năng gan và phân tích nước tiểu được thực hiện hàng tháng trong ba tháng đầu và sau đó ít thường xuyên hơn. Một thử nghiệm kéo dài từ bốn đến sáu tuần thường là đủ để xác định hiệu quả. Các hướng dẫn của Anh khuyến nghị theo dõi với các xét nghiệm CBC, nitơ urê máu, creatinin, điện giải và chức năng gan hàng tháng trong ba tháng đầu và sau đó ba tháng một lần [55]. Các hướng dẫn khác được đề xuất hàng tuần hoặc cách tuần khác về công thức máu và transaminase trong tháng đầu tiên. Việc theo dõi ở những bệnh nhân mắc bệnh thấp khớp được xem xét chi tiết hơn ở những nơi khác. (Xem “Sulfasalazine: Dược lý, cách dùng và tác dụng ngoại ý trong điều trị viêm khớp dạng thấp”, phần ‘Liều lượng và theo dõi’.)

Các nghiên cứu quan sát cho thấy rằng sulfasalazine hữu ích như một chất bổ sung cho chất chuẩn liệu pháp cho bệnh nhân có các triệu chứng khó chữa [83-87]:

Nghiên cứu lớn nhất là xem xét biểu đồ hồi cứu 39 bệnh nhân CSU khó chịu với thuốc kháng histamine và các liệu pháp khác được điều trị bằng sulfasalazine như một liệu pháp bổ sung [83] . Những bệnh nhân này mắc bệnh tương đối khó chịu và có CSU trung bình trong 5,5 năm trước khi bắt đầu dùng sulfasalazine, trong đó 1/3 yêu cầu glucocorticoid hàng ngày và 1% đã dùng các thuốc điều hòa miễn dịch khác (dapsone, cyclosporine, mycophenolate). Điều trị bằng Sulfasalazine được thêm vào các liệu pháp hiện có bắt đầu với 5 mg mỗi ngày và tăng 5 mg mỗi tuần đến 2 mg mỗi ngày (và lên đến 3 mg mỗi ngày ở 15 bệnh nhân) nếu được dung nạp và các phòng xét nghiệm vẫn bình thường. Sử dụng phương pháp này, 84 phần trăm bệnh nhân được cải thiện trong vòng ba tháng. Tỷ lệ không có triệu chứng khi dùng sulfasalazine trên nền thuốc kháng histamine là 32 và 51% sau 3 và 6 tháng. Thời gian điều trị sulfasalazine trung bình là 74 tuần. Chín trong số 1 bệnh nhân phụ thuộc steroid có thể ngừng glucocorticoid. Một khi các triệu chứng của bệnh nhân được kiểm soát, sulfasalazine được rút dần dần, trong khi thuốc kháng histamine được tiếp tục ở hầu hết các bệnh nhân và rút cuối cùng. Mười một bệnh nhân vẫn không có triệu chứng sau khi ngừng sử dụng sulfasalazine, chỉ cần điều trị kháng histamine. Năm bệnh nhân (16%) liệu pháp thất bại, do tác dụng phụ của thuốc (một) hoặc do không cải thiện. Có hai tác dụng ngoại ý nghiêm trọng (giảm bạch cầu và giảm bạch cầu và tiêu cơ vân có mối liên quan không chắc chắn), mặc dù cả hai bệnh nhân đều hồi phục hoàn toàn sau khi ngừng thuốc.

Thời gian điều trị tối ưu chưa được biết. Nếu bệnh nhân đang dùng thuốc kháng histamine an thần hoặc trước đây không đáp ứng đáng kể với thuốc kháng histamine, chúng tôi giảm bớt các thuốc này trước, sau đó giảm sulfasalazine trong khoảng thời gian vài tháng, khi dung nạp được.

Hydroxychloroquine

– Hydroxychloroquine là một loại thuốc chống viêm và thuốc chống sốt rét. Tính an toàn tương đối và chi phí thấp của hydroxychloroquine làm cho nó trở thành một tác nhân hợp lý trong điều trị CSU chịu lửa. Nhược điểm lớn là bắt đầu hành động tương đối chậm. Điều này có thể được khắc phục bằng cách bắt đầu dùng hydroxychloroquine kết hợp với dapsone hoặc sulfasalazine. (Xem phần ‘Kết hợp với sulfone’ bên dưới.)

Cơ chế hoạt động bao gồm ức chế hoạt hóa tế bào lympho T [88] và làm gián đoạn quá trình xử lý kháng nguyên và các quá trình tế bào khác bằng cách kiềm hóa các không bào nội bào trong đại thực bào và các kháng nguyên khác- trình bày ô [89]. Hydroxychloroquine không được chứng minh là gây thuyên giảm lâu dài [34].

Ở người lớn, chúng tôi bắt đầu với liều 2 mg hai lần mỗi ngày. Một thử nghiệm ba tháng thường được yêu cầu để xác định hiệu quả. Hydroxychloroquine hiếm khi gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng. Các phản ứng có hại thường gặp nhất liên quan đến đường tiêu hóa (buồn nôn), da (tổn thương điểm vàng khác nhau) và hệ thần kinh trung ương (đau đầu).

Các vấn đề về nhãn khoa, bao gồm lắng đọng giác mạc (có thể hồi phục) và bệnh võng mạc (có thể đe dọa thị lực), có thể xảy ra nhưng hiếm khi dùng liều thấp hydroxychloroquine hàng ngày trong CSU. Vấn đề tầm soát nhãn khoa được xem xét riêng. (Xem phần “Thuốc chống sốt rét trong điều trị bệnh thấp khớp”, phần ‘Khám mắt định kỳ’.)

Dữ liệu về hiệu quả còn hạn chế. Trong nghiên cứu tốt nhất hiện có, 18 bệnh nhân bị CSU đã được điều trị bằng sự kết hợp của các liệu pháp điều trị CSU (thuốc kháng histamine H1,Thuốc kháng histamine H2, glucocorticoid và doxepin) và ngẫu nhiên nhận hydroxychloroquine (5 mg / kg mỗi ngày) hoặc không dùng thuốc bổ sung [9]. Sau ba tháng điều trị, các bệnh nhân trong nhóm hydroxychloroquine đã chứng minh chất lượng cuộc sống được cải thiện. Hydroxychloroquine được dung nạp tốt và có xu hướng (không đạt mức ý nghĩa) đối với việc giảm sử dụng thuốc và giảm hoạt động nổi mề đay.

Kết hợp với sulfone

– Một chiến lược điều trị được sử dụng thành công bởi tác giả để phá vỡ thời gian tồn tại kéo dài của hydroxychloroquine là bắt đầu sử dụng dapsone hoặc sulfasalazine cùng một lúc. Nếu bệnh nhân đáp ứng trong vòng vài tuần, có thể ngừng sử dụng hydroxychloroquine, vì nó không có khả năng gây ra sự cải thiện. Nếu không thấy rõ lợi ích với liệu pháp kép sau 4 đến 6 tuần, thì hydroxychloroquine có thể chịu trách nhiệm về sự cải thiện và tác nhân khác (dapsone hoặc sulfasalazine) có thể bị ngừng sử dụng. Cách tiếp cận này chưa được nghiên cứu chính thức.

ĐẠI LÝ ĐIỀU TRA

– Các sinh phẩm khác đang được điều tra để điều trị CSU chịu lửa, bao gồm kháng thể đơn dòng kháng IgE ái lực cao ligelizumab [91 ] và kháng thể đơn dòng IL-4 và IL-13 [92,93].

Ligelizumab là kháng thể đơn dòng kháng IgE ngăn cản sự gắn kết của IgE với thụ thể của nó thông qua vị trí liên kết chồng lên nhau với omalizumab [94]. Một thử nghiệm ngẫu nhiên tìm liều ở giai đoạn 2 so sánh ligelizumab ở ba liều (24 mg, 72 mg và 24 mg) với omalizumab (3 mg) hoặc giả dược, tất cả được đưa ra hàng tháng, trên 338 người lớn bị CSU trung bình đến nặng mặc dù có thuốc kháng histamine H1 ở liều thông thường hoặc liều cao, kết hợp với thuốc kháng histamine H2 và thuốc đối kháng leukotriene [91]. Mục tiêu chính là kiểm soát hoàn toàn nổi mề đay ở tuần thứ 12, đạt được ở 3, 51 và 42% đối tượng được điều trị bằng ligelizumab, so với 26% ở nhóm dùng omalizumab và không có đối tượng nào ở nhóm dùng giả dược. Ligelizumab được dung nạp tốt, với các phản ứng tại chỗ tiêm nhẹ đến trung bình là phản ứng phụ liên quan đến điều trị chính. Liều cao hơn của ligelizumab có tác dụng kéo dài hơn sau khi ngừng sử dụng và mất đáp ứng hoàn toàn xảy ra sau 1,5 tuần sau khi ngừng sử dụng liều 24 mg.

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐƯỢC SỬ DỤNG HỢP LÍ

– Có các tác nhân bổ sung đã được báo cáo là hữu ích trong việc quản lý CSU, mặc dù mỗi điều đều có những hạn chế đáng kể, bao gồm một hoặc nhiều điều sau:

● Chi phí cao kết hợp với bằng chứng về lợi ích hạn chế (ví dụ: globulin miễn dịch)

● Bằng chứng hạn chế về lợi ích (ví dụ: colchicine, methotrexate [95], methylxanthines, đèn chiếu)

● Khả năng gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng (ví dụ: methotrexate, yếu tố hoại tử khối u [TNF] – chất ức chế, cyclophosphamide, thuốc chống tiêu sợi huyết, thuốc chống đông máu và nội tiết tố nam)

Quang trị liệu: Quang trị liệu (ví dụ: psoralen cộng với tia cực tím A [PUVA] hoặc UVB và UVA dải hẹp) đã được chứng minh là có lợi ích lâm sàng khiêm tốn trong CSU [96-99]. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 5 bệnh nhân có CSU không chịu được thuốc kháng histamine H1 (đã tăng lên gấp bốn lần liều tiêu chuẩn trong ít nhất ba tháng) và yêu cầu các đợt uống glucocorticoid lặp lại, các đối tượng được dùng PUVA hoặc UVB dải hẹp trong 9 ngày [1]. Không có nhóm giả dược. Các đối tượng trong cả hai nhóm điều trị đã có sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê và lâm sàng, với sự cải thiện nhiều hơn ở nhóm UVB, và các tác giả lưu ý rằng hầu hết những người đáp ứng đều có lợi ích liên tục trong tối đa một năm. Tuy nhiên, rất ít bệnh nhân kiểm soát được hoàn toàn tình trạng nổi mề đay và các tác dụng phụ bao gồm sạm da và da sần sùi. Ngoài ra, IgE trung bình khá cao trong quần thể bệnh nhân đến từ Ấn Độ này (43-721 đơn vị quốc tế / mL), đặt ra câu hỏi liên quan đến tính tổng quát của các phát hiện.

Quang trị liệu là một lựa chọn hợp lý cho những bệnh nhân có thể. cam kết thăm khám thường xuyên hoặc đối với những người không dung nạp với thuốc toàn thân. Da được chiếu xạ trực tiếp cải thiện đáng kể nhất, cho thấy các chất trung gian và tế bào cục bộ là mục tiêu chính. Sự giải phóng histamine từ các tế bào mast cũng có thể bị giảm [11]. Nó cũng đã được sử dụng trong việc điều trị chứng mày đay do năng lượng mặt trời và các chứng mày đay thực thể khác. Quang trị liệu và các tác dụng phụ lâu dài của nó được thảo luận chi tiết hơn riêng. (Xem “Psoralen cộng với tia cực tím A (PUVA) quang hóa trị liệu” và “Các dạng nổi mề đay vật lý (cảm ứng)”, section về ‘Nổi mề đay do năng lượng mặt trời’.)

Có một số tác nhân khác có bằng chứng yếu về hiệu quả trong CSU.

● Sirolimus (rapamycin) được báo cáo là có hiệu quả ở hai trong ba bệnh nhân trong một báo cáo trường hợp [12]. Các bệnh nhân trước đó đã thất bại với nhiều liệu pháp thay thế, bao gồm montelukast, dapsone, hydroxychloroquine, colchicine, olsalazine và mycophenolate mofetil.

● Globulin miễn dịch (tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da) có thể là một lựa chọn ở những bệnh nhân mà thuốc điều hòa miễn dịch sẽ thích hợp hơn thuốc ức chế miễn dịch, chẳng hạn như những bệnh nhân có tiền sử bệnh ác tính. Nó là một tác nhân điều hòa miễn dịch làm thay đổi sự kết dính của tế bào, các phân tử điều hòa miễn dịch, chức năng bổ thể, nồng độ cytokine, sản xuất tự kháng thể và mạng lưới chống vô hiệu hóa [13]. Liều lượng đã thay đổi trong các thử nghiệm trước đây. Liều tối ưu, số lượng dịch truyền và lịch trình cho CSU chưa được biết và dao động từ liều duy nhất 2 gam / kg đến 0,15 gam / kg, được đưa ra hàng tháng [14-111]. Tương tự như omalizumab, các rào cản khi sử dụng bao gồm chi phí, sự chấp thuận của các hãng bảo hiểm và sự bất tiện. (Xem phần “Tổng quan về liệu pháp globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (IVIG)” và “Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch: Tác dụng ngoại ý”.)

● Các chất ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF), bao gồm etanercept , adalimumab, và infliximab, đã được nghiên cứu trong điều trị CSU vì TNF-alpha đã được chứng minh là có tác dụng điều tiết trong lớp biểu bì ở da tổn thương và không sẹo của bệnh nhân CSU so với nhóm chứng [112]. Chúng tôi sẽ xem xét các chất ức chế TNF ở những bệnh nhân đã thất bại với omalizumab, chất ức chế calcineurin và chất chống viêm. Báo cáo về tính hiệu quả còn hạn chế [113,114]. Trong loạt lớn nhất, 25 bệnh nhân CSU khó chịu với omalizumab, cyclosporine, prednisone và azathioprine được điều trị bằng adalimumab hoặc etanercept trong 3 đến 35 tháng, với các phản ứng tương ứng là 1 trong số 17 và 5 trên 8 [114]. 60% kiểm soát được hoàn toàn hoặc gần như hoàn toàn các triệu chứng. Một bệnh nhân đã gặp phải tác dụng ngoại ý nghiêm trọng (viêm đa dây thần kinh).

Liều lượng tối ưu của chất ức chế TNF cho CSU chưa được biết, nhưng liều tương tự như liều cho các bệnh da khác đã được sử dụng. Như với omalizumab, các rào cản sử dụng bao gồm chi phí và sự bất tiện. Thuốc ức chế TNF có một số tác dụng phụ, bao gồm các phản ứng liên quan đến tiêm truyền hoặc tiêm truyền, các biến chứng nhiễm trùng và những tác dụng khác. (Xem “Thuốc ức chế yếu tố alpha hoại tử khối u: Tổng quan về tác dụng phụ”.)

● Methotrexate làm giảm sự tích tụ bạch cầu trung tính ở vùng da bị viêm [115], giảm độ kết dính của bạch cầu hoạt hóa và các chất khác Đặc tính chống viêm qua trung gian adenosine [116], làm giảm tổng hợp leukotriene [117], và làm thay đổi hoạt động của cytokine [118]. Các tác dụng ngoại ý có thể nghiêm trọng và nên theo dõi thường xuyên. Những vấn đề này được xem xét ở nơi khác. (Xem “Các tác dụng phụ chính của methotrexate liều thấp”.)

Bằng chứng về hiệu quả trong CSU chỉ giới hạn trong các báo cáo ca bệnh và loạt nhỏ [119-124]. Liều lượng methotrexate cần thiết dao động từ 5 đến 25 mg / tuần. Các tác dụng thường được quan sát thấy sau bốn tuần điều trị. Các tác giả không nói rõ liệu bệnh nhân có thể được loại bỏ khỏi liệu pháp hay không. Các nghiên cứu tiêu cực cũng tồn tại [11].

● Colchicine có thể hoạt động để làm giảm CSU bằng cách ngăn chặn sự tạo ra leukotriene hoặc bằng cách giảm sự kết dính và di chuyển của bạch cầu, nhưng kinh nghiệm lâm sàng của chúng tôi với nó thật đáng thất vọng [125,126]. Nó có một hồ sơ an toàn thuận lợi ở liều khuyến cáo, yêu cầu tối thiểu để theo dõi và tác dụng bắt đầu nói chung nhanh chóng. Tuy nhiên, bằng chứng về lợi ích ở bệnh nhân CSU chỉ giới hạn trong các báo cáo giai thoại và loạt hồi cứu [127-129]. Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng duy nhất có sẵn đã đánh giá 12 bệnh nhân bị mày đay do áp lực muộn và không cho thấy bất kỳ tác dụng nào so với giả dược [13].

● Cyclophosphamide thường được dành riêng cho bệnh nhân trong đó nhiều tác nhân thay thế khác đã thất bại. Nó được cho là hoạt động trên các tế bào huyết tương để giảm sản xuất tự kháng thể trong CSU tự miễn dịch [131]. Bằng chứng về hiệu quả chỉ giới hạn ở các báo cáo trường hợp bệnh nhân có xét nghiệm huyết thanh da tự thân dương tính nhưng đã thất bại với nhiều liệu pháp khác, bao gồm cyclosporin [132-134]. Trong một báo cáo, sự cải thiện bắt đầu sau bốn tuần kể từ khi truyền ban đầu và tiếp tục hoàn thành giải quyết sau sáu tháng [132]. Bệnh nhân tiếp tục không có triệu chứng 12 tháng sau lần truyền cuối cùng. Sử dụng Cyclophosphamide là lido chi phí, sự bất tiện, nhu cầu theo dõi và nguy cơ mắc các tác dụng phụ nghiêm trọng (bao gồm cả u thứ phát chậm và viêm bàng quang xuất huyết).

● Một số thuốc chống đông máu và thuốc chống tiêu sợi huyết đã được nghiên cứu trong CSU vì các con đường viêm được cho là có liên quan đến mày đay / phù mạch được kết nối với nhau với các con đường đông máu và tiêu sợi huyết [135,136]. Các tác nhân tác động lên các điểm khác nhau trên các con đường này về mặt lý thuyết sẽ làm chùn các chất trung gian dọc theo các tuyến đã thay đổi và làm giảm các yếu tố của tuyến tiền liệt.

Thuốc chống tiêu sợi huyết (aprotinin và axit tranexamic) từ lâu đã được sử dụng để điều trị rối loạn phù mạch , và công dụng của chúng ở một số bệnh nhân CSU lần đầu tiên được ghi nhận vào những năm 197 [137-14]. Thuốc chống đông máu warfarin và heparin cũng được nghiên cứu trong CSU [136,141-147]. Tuy nhiên, rủi ro của những tác nhân này thường lớn hơn lợi ích tiềm năng.

● Methylxanthines cũng đã được sử dụng để điều trị CSU [148,149]. Một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược trên 134 bệnh nhân CSU đã đánh giá theophylline 2 mg hai lần mỗi ngày trong sáu tháng, sau đó là 2 mg một lần mỗi ngày trong sáu tháng, như một liệu pháp bổ sung cho cetirizine [149]. Cả hai nhóm đều có những cải thiện đáng kể trong tất cả các triệu chứng được đánh giá, và nhóm theophylline có sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về điểm số mày đay tổng thể. Tuy nhiên, tình trạng ngứa không được cải thiện.

LIÊN KẾT HƯỚNG DẪN XÃ HỘI

– Cung cấp các liên kết đến xã hội và các hướng dẫn do chính phủ tài trợ từ các quốc gia và khu vực được chọn trên thế giới riêng biệt. (Xem “Các liên kết hướng dẫn của hội: Mề đay và phù mạch (không bao gồm phù mạch di truyền)”.)

THÔNG TIN CHO BỆNH NHÂN

– UpToDate cung cấp hai loại tài liệu giáo dục bệnh nhân, “Kiến thức cơ bản” và “Ngoài những điều cơ bản.” Các phần cơ bản về giáo dục bệnh nhân được viết bằng ngôn ngữ đơn giản, ở cấp độ đọc từ lớp 5 đến lớp 6 và chúng trả lời bốn hoặc năm câu hỏi chính mà bệnh nhân có thể có một điều kiện nhất định. Những bài báo này là tốt nhất cho những bệnh nhân muốn có một cái nhìn tổng quát và những người thích tài liệu ngắn, dễ đọc. Các phần giáo dục bệnh nhân của Beyond the Basics dài hơn, phức tạp hơn và chi tiết hơn. Những bài báo này được viết ở cấp độ đọc từ 1 th đến lớp 12 và phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có thông tin chuyên sâu và hiểu rõ về một số biệt ngữ y tế.

Dưới đây là các bài báo về giáo dục bệnh nhân có liên quan đến chủ đề này. Chúng tôi khuyến khích bạn in hoặc gửi e-mail các chủ đề này cho bệnh nhân của bạn. (Bạn cũng có thể tìm các bài báo về giáo dục bệnh nhân về nhiều chủ đề khác nhau bằng cách tìm kiếm trên “giáo dục bệnh nhân” và (các) từ khóa quan tâm.)

● Chủ đề cơ bản (xem “Giáo dục bệnh nhân: Nổi mề đay mãn tính ( Khái niệm cơ bản) “)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

● Mề đay tự phát mãn tính (CSU) được coi là khó chữa khi các triệu chứng không được kiểm soát bằng thuốc kháng histamine H1 liều cao hơn, không gây khó chịu kết hợp với các liệu pháp tiêu chuẩn khác (tức là, bổ sung thêm thuốc kháng histamine H1, thuốc kháng histamine H2 và / hoặc thuốc antileukotriene). (Xem phần “Mề đay tự phát mãn tính: Quản lý tiêu chuẩn và giáo dục bệnh nhân”.)

● Bệnh nhân bị CSU khó chữa nên được chuyển đến bác sĩ chuyên khoa dị ứng hoặc da liễu để xem xét các liệu pháp tiên tiến, thay vì so với việc nhận các khóa học glucocorticoid đường uống lặp lại. (Xem phần ‘Giới thiệu’ ở trên.)

● Ngoại trừ omalizumab, hiệu quả của các liệu pháp khác được thảo luận trong bài đánh giá này được hỗ trợ bởi bằng chứng chất lượng thấp và phương pháp được trình bày phần lớn dựa trên kinh nghiệm lâm sàng. Ngoài ra, không có dấu ấn sinh học hoặc đặc điểm lâm sàng nào hữu ích trong việc lựa chọn liệu pháp này hơn liệu pháp khác cho một bệnh nhân cụ thể. (Xem phần “Tổng quan” ở trên.)

● Đối với những bệnh nhân bị CSU có các triệu chứng đáng kể mặc dù đã sử dụng liều tối đa thuốc kháng histamine H1 không gây giảm nhiệt kết hợp với các liệu pháp tiêu chuẩn khác (bổ sung thêm thuốc kháng histamine H1, H2 thuốc kháng histamine và / hoặc thuốc antileukotriene), chúng tôi khuyên bạn nên bổ sung liệu pháp omalizumab ưu tiên cho các thuốc khác, với sự hiểu biết rằng chi phí của thuốc này có thể cao ở nhiều cơ sở (Lớp 1A). Chúng tôi bắt đầu omalizumab với liều 3 mg tiêm dưới da bốn tuần một lần. (Xem ‘Omalizumab’ ở trên.)

● Đối với những bệnh nhân không đạt được sự thuyên giảm đáng kể khi kết hợp thuốc kháng histamine H1 liều cao hơn và omalizumab hoặc không có quyền sử dụng omalizumab, chúng tôi đề xuất một chất ức chế calcineurin (tức là, cyclosporin hoặc tacrolimus) (Lớp 2C). Chúng tôi bắt đầu dùng cyclosporin với liều 3 mg mỗi kg, chia thành hai lần mỗi ngày hoặc tacrolimus với liều 1 mg hai lần mỗi ngày. Nên theo dõi huyết áp, nitơ urê máu và creatinin. (Xem ‘Cyclosporine’ ở trên và ‘Tacrolimus’ ở trên.)

● Các liệu pháp thường được dung nạp tốt khác bao gồm mycophenolate, dapsone, sulfasalazine và hydroxychloroquine. (Xem ‘Các liệu pháp khác’ ở trên.)

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here