Metformin để điều trị hội chứng buồng trứng đa nang

0
17

GIỚI THIỆU

– Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) được đặc trưng bởi cả thiểu kinh / vô kinh và dư thừa androgen ở phụ nữ. Khi biểu hiện đầy đủ, các biểu hiện bao gồm chu kỳ kinh nguyệt không đều, rậm lông, béo phì và một loạt các rối loạn chuyển hóa cơ tim. Đây là một bệnh nội tiết phổ biến, xảy ra ở 5 đến 7 phần trăm phụ nữ trong độ tuổi sinh sản [1-3].

Việc sử dụng metformin trong quản lý PCOS sẽ được xem xét tại đây. Các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và các lựa chọn điều trị khác cho PCOS được xem xét riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của hội chứng buồng trứng đa nang ở người lớn” và “Chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang ở người lớn” và “Điều trị hội chứng buồng trứng đa nang ở người lớn”.)

TỔNG QUAN

– Sự quan tâm đến việc sử dụng metformin, một loại thuốc làm giảm insulin, trong PCOS tăng lên khi người ta đánh giá cao rằng kháng insulin đóng một vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của rối loạn. Tuy nhiên, chúng tôi không còn khuyến nghị sử dụng metformin như một liệu pháp đầu tay cho bất kỳ chỉ định nào ở phụ nữ bị PCOS. Metformin thường là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân tiểu đường loại 2; nó không được chấp thuận để sử dụng trong bệnh tiền tiểu đường hoặc PCOS, mặc dù nó thường được kê đơn để điều trị những tình trạng này.

Các thử nghiệm ban đầu ở phụ nữ bị PCOS sau đó đã chứng minh một lợi ích nhỏ là giảm cân, giảm nội tiết tố androgen trong huyết thanh ( mà không cải thiện chứng rậm lông) và phục hồi chu kỳ kinh nguyệt ở khoảng 5% phụ nữ bị thiểu kinh (mặc dù không phải lúc nào cũng rụng trứng). Dữ liệu ban đầu cũng cho thấy metformin có hiệu quả trong việc kích thích rụng trứng ở những phụ nữ mắc PCOS. Do đó, metformin đã được sử dụng “ngoài nhãn” cho một số chỉ định này [4,5].

Tuy nhiên, dữ liệu hiện có không hỗ trợ việc sử dụng metformin để điều trị chứng rậm lông hoặc như đầu tiên- điều trị dòng để kích thích rụng trứng trong quần thể này. Tuy nhiên, có thể có những tình huống lâm sàng trong đó metformin có thể được sử dụng thay thế cho các phương pháp điều trị đầu tay khác cho chứng rậm lông (thuốc tránh thai kết hợp estrogen-progestin [COC] và kháng nguyên hoặc cảm ứng rụng trứng [letrozole hoặc clomiphene]) khi có chống chỉ định các tác nhân đó hoặc bệnh nhân không muốn sử dụng tác nhân đầu tay.

Cơ chế hoạt động

– Tác dụng chính của Metformin là làm giảm sản xuất glucose ở gan, do đó giảm nhu cầu tiết insulin ; nó cũng làm giảm sự hấp thụ glucose ở ruột. Metformin cũng có tác dụng chống phân giải làm giảm nồng độ axit béo tự do, do đó làm giảm quá trình tạo glucone [6,7].

Dược lý học

– Metformin là thuốc hạ đường huyết biguanide được phê duyệt để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 đái tháo đường khi tăng đường huyết không thể quản lý bằng chế độ ăn và tập thể dục đơn thuần. Không giống như sulfonylureas, nó không gây hạ đường huyết ở người bình thường hoặc bệnh nhân tiểu đường loại 2. Metformin cũng được đề xuất để phòng ngừa bệnh tiểu đường ở bệnh nhân <6 tuổi và / hoặc chỉ số khối cơ thể (BMI) ≥35 kg / m 2 , phụ nữ có tiền sử đái tháo đường thai kỳ (GDM) bị suy nhược khi nhịn ăn glucose (IFG), rối loạn dung nạp glucose (IGT) hoặc hemoglobin glycated (A1C) từ 5,7 đến 6,4 phần trăm, trong đó các can thiệp lối sống không cải thiện được chỉ số đường huyết. (Xem “Metformin trong điều trị người lớn mắc bệnh đái tháo đường týp 2” và “Phòng ngừa đái tháo đường týp 2”, phần ‘Metformin’.)

Metformin được hấp thu nhanh chóng từ ruột non với đỉnh huyết tương mức độ xảy ra hai giờ sau khi uống. Thức ăn làm giảm tốc độ hấp thu thuốc và nồng độ thuốc cao nhất, mặc dù nên dùng thuốc với thức ăn để làm giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Metformin không bị chuyển hóa và thải trừ phần lớn qua nước tiểu. Độ thanh thải của thận lớn hơn khoảng 3,5 lần so với độ thanh thải creatinin ở thận, điều này cho thấy bài tiết qua ống thận là đường bài tiết chính. Thời gian bán thải trong huyết tương khoảng sáu giờ.

Liều lượng

– Metformin có sẵn ở dạng chung là viên nén 5, 85 và 1 mg. Liều mục tiêu là 15 đến 2 mg mỗi ngày; Các phản ứng có ý nghĩa lâm sàng không được quan sát thường xuyên ở liều dưới 1 mg mỗi ngày. Nhiều bác sĩ bắt đầu điều trị với 5 mg uống trong bữa ăn để giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Nếu dung nạp được, có thể tăng liều lên 5 mg vào cả bữa trưa và bữa tối và sau đó lên 5 mg vào bữa ăn.bữa sáng, bữa trưa và bữa tối. Một đến hai tuần sẽ trôi qua giữa các lần tăng liều.

Thuốc viên giải phóng kéo dài có sẵn ở dạng chung là viên nén 5, 75 và 1 mg. Metformin phóng thích kéo dài có thể có ít tác dụng phụ hơn và nói chung, chúng tôi khuyên bạn nên bắt đầu với những công thức này hơn là những công thức tác dụng ngắn. Với viên nén giải phóng kéo dài, toàn bộ liều hàng ngày có thể được dùng vào bữa tối. Liều ban đầu là 5 mg vào bữa tối và được tăng dần đến tối đa từ 2 đến 225 mg.

Cuối cùng, metformin tồn tại ở cả công thức dạng lỏng (5 mg / 5 mL) và dạng viên nén được thiết kế đặc biệt để thải thuốc chậm hơn vào đường ruột [8]. Trong trường hợp không dung nạp được các công thức truyền thống, thỉnh thoảng bệnh nhân nên dùng thử công thức dạng lỏng hoặc giải phóng chậm trước khi từ bỏ liệu pháp metformin.

Tác dụng phụ và biện pháp phòng ngừa

– Các tác dụng phụ thường gặp nhất là đường tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn hoặc nôn, đầy hơi, khó tiêu và khó chịu ở bụng. Các triệu chứng này thường nhẹ, thoáng qua và có thể hồi phục sau khi giảm liều hoặc ngừng thuốc.

Metformin cũng làm giảm hấp thu vitamin B12 ở ruột ở tối đa 3% bệnh nhân và làm giảm nồng độ vitamin B12 huyết thanh trong 5 đến 1 phần trăm nhưng hiếm khi gây ra thiếu máu nguyên bào khổng lồ [9]. Ở những phụ nữ bị PCOS đang dùng metformin, chúng tôi khuyên bạn nên theo dõi hàng năm để phát hiện tình trạng thiếu B12 bằng công thức máu đầy đủ (CBC) và nồng độ B12 trong huyết thanh. Ngoài ra, phụ nữ nên đảm bảo rằng họ đáp ứng chế độ ăn uống khuyến nghị cho phép cung cấp B12 (2,6 mcg cho người lớn). Điều này có thể được thực hiện bằng thực phẩm hoặc chất bổ sung. (Xem “Metformin trong điều trị người lớn mắc bệnh đái tháo đường týp 2”, phần ‘Thiếu hụt vitamin B12’ và “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán thiếu hụt vitamin B12 và folate”.)

Nhiễm toan lactic đã được mô tả , nhưng nó là một biến chứng cực kỳ hiếm gặp ở những người khỏe mạnh. Tuy nhiên, metformin không nên được kê đơn cho phụ nữ mắc các bệnh lý khác làm tăng nguy cơ nhiễm axit lactic, chẳng hạn như suy thận, suy tim sung huyết hoặc nhiễm trùng huyết. (Xem “Metformin trong điều trị người lớn mắc bệnh đái tháo đường týp 2”, phần ‘Nhiễm toan lactic’.)

Cho con bú

– Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, nhưng phụ nữ đang cho con bú vẫn sử dụng metformin với PCOS dường như không liên quan đến kết quả bất lợi. Nồng độ metformin trong sữa mẹ dường như thấp, và mức độ phơi nhiễm trung bình của trẻ sơ sinh với metformin đã được báo cáo là thấp hơn nhiều so với mức đáng lo ngại khi cho con bú; Không có tác dụng phụ nào đối với đường huyết của trẻ bú mẹ đã được báo cáo [1].

CÔNG DỤNG TIỀM NĂNG

– Như đã thảo luận ở trên, điều trị đái tháo đường týp 2 là chỉ định duy nhất được chấp thuận cho metformin . Tuy nhiên, nó đã được sử dụng “ngoài nhãn hiệu” để điều trị hoặc ngăn ngừa một số vấn đề lâm sàng liên quan đến PCOS, bao gồm thiểu kinh, rậm lông, vô sinh sau khi mang thai, ngăn ngừa các biến chứng mang thai và béo phì [4]. Tuy nhiên, nó không phải là thuốc đầu tay điều trị thiểu kinh và không có hiệu quả đối với hầu hết các chỉ định khác. (Xem phần “Không còn được chỉ định” bên dưới.)

Mặc dù có thể chỉ điều trị PCOS cho phụ nữ kháng insulin, nhưng hiện tại không có xét nghiệm đáng tin cậy và sẵn có để đánh giá sự hiện diện của kháng insulin. Một số bác sĩ lâm sàng không thử nghiệm gì cả; những người khác thực hiện xét nghiệm dung nạp glucose bằng đường uống để tìm rối loạn dung nạp glucose (IGT) và kiểm tra nồng độ insulin tăng cao. Chúng tôi không đề nghị đo nồng độ insulin, vì kết quả không ảnh hưởng đến việc quản lý. (Xem “Đề kháng insulin: Định nghĩa và phổ lâm sàng” và “Chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang ở người lớn”, phần ‘Đánh giá nguy cơ chuyển hóa tim mạch’.)

Sinh sản

Chậm kinh

– Đối với những phụ nữ bị thiểu kinh do PCOS, những người cần bảo vệ nội mạc tử cung (và tránh thai hoặc kiểm soát chứng rậm lông), chúng tôi đề xuất dùng thuốc tránh thai kết hợp estrogen-progestin (COC) như là liệu pháp đầu tay. Các tác dụng điều trị bao gồm những điều sau đây (xem “Điều trị hội chứng buồng trứng đa nang ở người lớn”, phần ‘Rối loạn chức năng kinh nguyệt’):

● Giảm tiết hormone hoàng thể (LH) và dẫn đến giảm sản xuất androgen ở buồng trứng

● Sự gia tăng sản xuất globulin liên kết hormone sinh dục (SHBG) ở gan với một degiảm testosterone sinh học khả dụng

● Giảm tiết androgen tuyến thượng thận

● Chảy máu khi cai thường xuyên

● Phòng ngừa tăng sản nội mạc tử cung

Đối với liệu pháp bậc hai và các trường hợp chống chỉ định dùng COC, chúng tôi đề nghị điều trị liên tục hoặc theo chu kỳ chỉ dùng progestin, hoặc dụng cụ tử cung giải phóng levonorgestrel (IUD) để bảo vệ nội mạc tử cung. (Xem “Thuốc viên chỉ chứa progestin (POP) để tránh thai” và “Ngừa thai trong tử cung: Cơ sở và loại thiết bị”, phần “Levonorgestrel IUD”.)

Metformin cũng có thể được sử dụng như liệu pháp thứ hai ( đặc biệt là ở những phụ nữ có chống chỉ định sử dụng COC), nhưng nó chưa được chứng minh là có tác dụng bảo vệ nội mạc tử cung.

Metformin sẽ phục hồi thời kỳ phóng noãn ở khoảng 5% phụ nữ bị PCOS [11-13], mặc dù một số nghiên cứu báo cáo tỷ lệ rụng trứng từ 23 đến 9 phần trăm [14-2]. Bằng chứng về hiệu quả của metformin bao gồm những điều sau đây:

● Trong một thử nghiệm, 23 phụ nữ bị PCOS được chỉ định ngẫu nhiên dùng metformin (5 mg ba lần mỗi ngày) hoặc giả dược trong sáu tháng [11]. Khoảng một nửa số phụ nữ được điều trị bằng metformin đã đạt được bình thường hóa chức năng kinh nguyệt, được xác nhận bởi khoảng thời gian giữa các kỳ kinh nguyệt và theo dõi progesterone trong huyết thanh giai đoạn hoàng thể.

● Trong một phân tích tổng hợp gồm 13 thử nghiệm , phụ nữ được điều trị bằng metformin có cơ hội rụng trứng cao hơn gấp 4 lần so với phụ nữ được điều trị bằng giả dược [21]. Sự gia tăng tương tự gấp bốn lần đối với sự kết hợp của metformin với clomiphene khi so sánh với clomiphene đơn độc. Việc sử dụng metformin để kích thích rụng trứng được xem xét dưới đây. (Xem phần ‘Vô sinh do rụng trứng’ bên dưới.)

● Bảo vệ nội mạc tử cung – Một số phụ nữ không rụng trứng trong sáu tháng đầu điều trị và do đó, chúng tôi khuyên bạn nên điều trị progestin theo chu kỳ trong thời gian này khoảng thời gian. Mặc dù một số phụ nữ có thể phục hồi kinh nguyệt bằng metformin, trừ khi chu kỳ kinh nguyệt đều đặn và rụng trứng, người ta không thể cho rằng bệnh nhân có lớp bảo vệ nội mạc tử cung đáng tin cậy. Đối với những người có kinh nguyệt không đều và không theo chu kỳ, progestin hoặc COC theo chu kỳ là cần thiết. Chúng tôi thường sử dụng progesterone dạng vi lượng (2 mg / ngày trong 14 ngày, cứ sau một đến hai tháng) hoặc medroxyprogesterone acetate (1 mg / ngày trong 12 đến 14 ngày cứ sau một đến hai tháng).

● Những phụ nữ không rụng trứng đều đặn nên được điều trị bằng liệu pháp progestin theo chu kỳ để giảm nguy cơ tăng sản nội mạc tử cung cho đến khi có kinh đều đặn. (Xem phần “Phân loại và chẩn đoán tăng sản nội mạc tử cung”.)

Trong giai đoạn đầu của hiện tượng thiểu kinh, có thể khó xác định liệu sự rụng trứng đã diễn ra hay chưa. Đo progesterone huyết thanh cứ 1 ngày một lần có thể là một cách tiếp cận, mặc dù rườm rà, để xác định xem có rụng trứng sau khi bắt đầu điều trị bằng metformin hay không.

Chúng tôi thường không sử dụng phương pháp này. Nếu chu kỳ kinh nguyệt đều đặn, chúng tôi không kiểm tra nồng độ progesterone trong huyết thanh. Nếu chu kỳ không đều, chúng tôi thêm liệu pháp progestin theo chu kỳ như đã nêu ở trên. Nếu bệnh nhân sau đó phát triển kinh nguyệt đều đặn giữa các đợt điều trị progestin theo chu kỳ, thì có thể ngừng progestin để xem liệu quá trình rụng trứng tự phát có phát triển hay không.

Một biện pháp tránh thai (ví dụ: màng ngăn, bao cao su) nên được kê đơn cho tất cả phụ nữ có hoạt động tình dục không có kế hoạch mang thai vì điều trị bằng metformin có thể gây rụng trứng.

● COC so với metformin – Đã có lo ngại rằng thuốc tránh thai estrogen-progestin có thể làm trầm trọng thêm tình trạng kháng insulin ở phụ nữ bị PCOS và metformin do đó nên được điều trị ưu tiên. Tuy nhiên, trong khi COC ít có lợi hơn metformin về độ nhạy insulin, chúng lại có hiệu quả hơn trong việc ức chế androgen và kiểm soát chu kỳ kinh nguyệt. Ngoài ra, dữ liệu hiện có không cho thấy bất kỳ bằng chứng nào về nguy cơ chuyển hóa bất lợi [22].

Trong một phân tích tổng hợp 4 thử nghiệm bao gồm 14 phụ nữ bị PCOS, metformin ít hơn hiệu quả hơn COC để cải thiện mô hình kinh nguyệt và giảm nồng độ testosterone tổng trong huyết thanh nhưng hiệu quả hơn để giảm insulin lúc đói và không làm tăng nồng độ chất béo trung tính lúc đói [23]. (Xem “Điều trị hội chứng buồng trứng đa nang ở người lớn”, phần “Tác động chuyển hóa của COC trong PCOS”.)

● Liều lượng – Liều metformin tối ưu để phục hồi kinh nguyệt chưa được xác định. Hai chế độ metformin được nghiên cứu tốt nhất là 5 mg ba lần mỗi ngày (15 mg mỗi ngày) and 85 mg x 2 lần / ngày (17 mg / ngày). Một số bác sĩ dùng đến 2 mg mỗi ngày [24]. Các chế phẩm phóng thích kéo dài cũng có thể được sử dụng (viên nén 5 mg, với toàn bộ liều từ 15 đến 2 mg được dùng vào bữa tối).

Tiền xử lý IVF

– Ở phụ nữ bị PCOS, việc sử dụng metformin trước hoặc trong chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) dường như không cải thiện tỷ lệ mang thai lâm sàng hoặc sinh sống [25,26]. Tuy nhiên, sử dụng metformin trước hoặc trong chu kỳ IVF dường như làm giảm số lượng tế bào trứng thu được [27] và nguy cơ mắc hội chứng quá kích buồng trứng (OHSS) [25,26,28]. Các ước tính tương tự về lợi ích đã được báo cáo trong hai phân tích tổng hợp (tỷ lệ chênh lệch [OR] .27 đối với nguy cơ OHSS với metformin so với sử dụng giả dược). Mặc dù liệu pháp metformin là một lựa chọn tiềm năng để giảm nguy cơ OHSS với IVF, nhưng dường như có nhiều chiến lược hiệu quả hơn, chẳng hạn như thuốc đối kháng hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) [29]. Việc bổ sung metformin trong môi trường này dường như không làm giảm nguy cơ đa thai [3]. (Xem “Phòng ngừa hội chứng quá kích buồng trứng”.)

Chuyển hóa

– Trong một thử nghiệm được mô tả ở trên [11], so với giả dược, nhóm dùng metformin có sự cải thiện về insulin và insulin huyết tương độ nhạy (được đo bằng các nghiên cứu kẹp glucose), giảm testosterone tự do trong huyết thanh và tăng cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL) trong huyết thanh. Cả những thay đổi về sinh hóa và lâm sàng đều độc lập với những thay đổi về trọng lượng cơ thể và được duy trì trong một nghiên cứu quan sát, mở, dài hạn, theo dõi (thời gian điều trị trung bình là 11 tháng). Tuy nhiên, không có sự giảm đáng kể tình trạng rậm lông, mặc dù nồng độ testosterone tự do trong huyết thanh thấp hơn. (Xem ‘Rậm lông’ bên dưới.)

Một thử nghiệm thứ hai kéo dài 14 tuần ở 94 phụ nữ bị PCOS được phân ngẫu nhiên với metformin hoặc giả dược cho thấy những lợi ích lâm sàng và chuyển hóa tương tự, ngoại trừ ở những phụ nữ béo phì nhất (chỉ số khối cơ thể [ BMI]> 37 kg / m 2 ) [14]. Một phân tích tổng hợp của 13 thử nghiệm báo cáo rằng metformin có liên quan đến việc giảm huyết áp, lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) và mức insulin lúc đói, khi so sánh với giả dược [31].

Phòng ngừa bệnh đái tháo đường

– Phụ nữ bị PCOS có nhiều nguy cơ phát triển bệnh đái tháo đường týp 2 hoặc IGT. Trong một nghiên cứu trên 122 phụ nữ béo phì mắc PCOS, 45% mắc bệnh IGT (35%) hoặc đái tháo đường týp 2 (1%) ở độ tuổi 4 [32]. Như trường hợp của những người không PCOS, nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2 trong PCOS dường như cao nhất ở những người béo phì và / hoặc có tiền sử gia đình mắc bệnh tiểu đường loại 2 [32]. Tần suất chẩn đoán bệnh tiểu đường loại 2 ở phụ nữ bị PCOS thay đổi tùy theo xét nghiệm sàng lọc được sử dụng. Đường huyết lúc đói có thể đánh giá thấp tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường khi so sánh với xét nghiệm dung nạp đường uống. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của hội chứng buồng trứng đa nang ở người lớn”, phần ‘IGT / bệnh tiểu đường loại 2’.)

Dữ liệu hồi cứu ở phụ nữ bị PCOS cho thấy liệu pháp metformin có thể trì hoãn hoặc ngăn chặn chuyển đổi thành IGT và bệnh tiểu đường [33]. Tuy nhiên, trong trường hợp không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng, chúng tôi không khuyên dùng metformin cho phụ nữ có dung nạp glucose bình thường cho chỉ định này.

KHÔNG ĐƯỢC CHỈ ĐỊNH CÒN HƠN

Rậm lông

– Liệu pháp đầu tay để điều trị chứng rậm lông do PCOS là thuốc tránh thai kết hợp estrogen-progestin (COC), theo khuyến cáo của Hướng dẫn 218 của Hiệp hội Nội tiết. Một antiandrogen sau đó được thêm vào sau sáu tháng nếu đáp ứng mỹ phẩm là dưới mức tối ưu. (Xem “Điều trị chứng rậm lông”.)

Một số thử nghiệm lâm sàng đã kiểm tra tác động của các chất làm giảm insulin đối với nồng độ androgen lưu hành ở phụ nữ bị PCOS và đã ghi nhận sự giảm các hormone này khi điều trị [11 , 34-4]. Mặc dù metformin có thể làm giảm nồng độ androgen trong huyết thanh, nhưng nó có lợi ích hạn chế trong việc điều trị chứng rậm lông [22,41-47].

Vô sinh do rụng lông

– Một phương pháp có cấu trúc, bắt đầu với các can thiệp chi phí và tiến tới các can thiệp có nguồn lực cao, được đảm bảo để điều trị vô sinh vô sinh ở phụ nữ bị PCOS (bảng 1). Hai bước quản lý đầu tiên là giảm cân thông qua việc hạn chế calo và tăng cường tập thể dục cho phụ nữ có chỉ số khối cơ thể (BMI)> 27 kg / m 2 , sau đó là liệu pháp y tế. (Xem “Điều trị hội chứng buồng trứng đa nang ở người lớn”, phần ‘Cân nặngmất ‘.).

Các lựa chọn hàng đầu để kích thích rụng trứng ở phụ nữ không rụng trứng với PCOS bao gồm letrozole và clomiphene. Bằng chứng tốt nhất hiện có cho thấy letrozole và clomiphene hiệu quả hơn metformin đối với tỷ lệ sinh sống, kết quả quan trọng nhất. Các thử nghiệm kích thích rụng trứng sớm cho kết quả tốt hơn với metformin đơn độc hoặc metformin cộng với clomiphene khi so sánh với clomiphene đơn độc [11,12,14-18,31,35,48-52].

Tuy nhiên, dữ liệu từ một số trong số các thử nghiệm đa trung tâm hiện đã báo cáo rằng mặc dù metformin có thể có hiệu quả trong việc phục hồi rụng trứng, nhưng nó dường như kém hiệu quả hơn đối với khả năng sinh sản (tỷ lệ sinh sống) khi so sánh với clomiphene [53-59].

Letrozole, an Chất ức chế aromatase, cũng có hiệu quả để kích thích rụng trứng ở phụ nữ bị PCOS (mặc dù nó không được chấp thuận cho chỉ định này). Dữ liệu hiện có cho thấy tỷ lệ sinh sống với letrozole cao hơn clomiphene, và nhiều chuyên gia hiện đề xuất letrozole như là liệu pháp đầu tay cho những phụ nữ mắc PCOS. (Xem “Kích thích rụng trứng với letrozole”.)

Trong 212 phân tích tổng hợp của 38 thử nghiệm metformin ở 3495 phụ nữ, không có bằng chứng nào cho thấy metformin cải thiện tỷ lệ sinh sống, cho dù nó được sử dụng đơn lẻ (gộp chung tỷ lệ chênh lệch [OR] 1,8, 95% CI .52-6,16, ba thử nghiệm, 115 phụ nữ) hoặc kết hợp với clomiphene (gộp OR 1,16, 95% CI. 85-1,56, bảy thử nghiệm, 97 phụ nữ) [21]. Do đó, các thử nghiệm lớn hơn và một phân tích tổng hợp cho thấy rằng clomiphene hiệu quả hơn metformin về tỷ lệ sinh sống, kết quả phù hợp nhất [53], và rằng việc bổ sung metformin vào clomiphene không mang lại lợi ích bổ sung [53,54]. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm, tỷ lệ đa thai cao hơn khi dùng clomiphene [53].

Một nhóm đồng thuận đã khuyến cáo không nên sử dụng thường quy metformin để kích thích rụng trứng, ngoại trừ những phụ nữ không dung nạp glucose [6]. Ngoài ra, Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ (ASRM) đã công bố một bản tóm tắt các bằng chứng hiện có về vai trò của metformin trong việc kích thích rụng trứng với PCOS [3]. Mặc dù trước đây metformin đã được sử dụng rộng rãi cho phụ nữ bị PCOS để kích thích rụng trứng và ngăn ngừa sẩy thai, đa thai và các biến chứng thai kỳ, ASRM kết luận rằng không có đủ bằng chứng để khuyến cáo metformin cho bất kỳ chỉ định nào trong số này. Metformin làm tăng tỷ lệ rụng trứng và tỷ lệ có thai, nhưng không giống như clomiphene và letrozole, nó không cải thiện tỷ lệ sinh sống và do đó không phải là thuốc được lựa chọn. (Xem “Điều trị hội chứng buồng trứng đa nang ở người lớn”, phần “Thuốc kích thích rụng trứng”.)

Phòng ngừa các biến chứng khi mang thai

Tự phát phá thai

– Các nghiên cứu quan sát nhỏ cho thấy lợi ích của liệu pháp metformin trong việc giảm nguy cơ sẩy thai sớm ở phụ nữ mang thai bị PCOS, nhưng các thử nghiệm ngẫu nhiên không cho thấy lợi ích nào.

Tỷ lệ sẩy thai tự nhiên ở phụ nữ bị PCOS cao hơn từ 2 đến 4 phần trăm so với mức cơ bản trong dân số sản khoa nói chung [61]. Ba nghiên cứu ban đầu ở những phụ nữ bị PCOS đã báo cáo tỷ lệ sẩy thai từ 62 đến 73% trong các trường hợp mang thai khi không dùng metformin và 9 đến 36% các trường hợp mang thai ở cùng một phụ nữ khi dùng metformin [61-64].

Tuy nhiên, trong phân tích tổng hợp 17 thử nghiệm ở phụ nữ bị PCOS dùng metformin có hoặc không có clomiphene để kích thích rụng trứng, không thấy tác dụng của metformin đối với nguy cơ sẩy thai [65].

Bệnh tiểu đường thai kỳ

– Các nghiên cứu ban đầu cũng cho thấy liệu pháp metformin làm giảm nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường thai kỳ (GDM), nhưng điều này không được xác nhận trong các thử nghiệm ngẫu nhiên.

Tỷ lệ mắc bệnh GDM cao hơn nhiều lần ở phụ nữ với PCOS so với dân số sản khoa nói chung [64,66]. Hai nghiên cứu quan sát gợi ý rằng việc sử dụng metformin có liên quan đến giảm nguy cơ GDM, nhưng điều này không được xác nhận trong một thử nghiệm trên 273 trường hợp mang thai trong số 257 phụ nữ bị PCOS được chỉ định ngẫu nhiên dùng metformin (2 mg / ngày) hoặc giả dược ngay từ lần đầu tiên. tam cá nguyệt cho đến khi giao hàng. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ lưu hành GDM giữa các nhóm (metformin 17,6% so với giả dược 16,9%) [67].

Việc điều trị GDM đã được thiết lập được thảo luận riêng. (Xem “Đái tháo đường thai kỳ: Kiểm soát đường huyết và tiên lượng ở mẹ”, phần ‘Metformin’.)

Các biến chứng khác

– Trong cùng một thử nghiệm ngẫu nhiên giữa metformin so với giả dược trong thai kỳ, không có dấu hiệuSự khác biệt đáng kể đã được thấy ở tỷ lệ TSG (7,4 so với 3,7%) hoặc sinh non (3,7 so với 8,2%) hoặc một kết cục tổng hợp bao gồm tiền sản giật, sinh non và GDM (tỷ lệ biến chứng tổng thể 25,9 và 24,4% đối với metformin và giả dược , tương ứng) [67]. Phụ nữ dùng metformin tăng cân ít hơn phụ nữ trong nhóm giả dược (chênh lệch trung bình -2,2 kg).

Kết quả sơ sinh

– Một phân tích tổng hợp về kết quả mang thai ở 172 phụ nữ sau lần đầu Tiếp xúc với metformin trong tam cá nguyệt không thấy tăng nguy cơ dị tật nặng khi so sánh với phụ nữ đối chứng (OR 0,5, KTC 95%, 15-1,6) [68]. (Xem “Đái tháo đường thai kỳ: Kiểm soát đường huyết và tiên lượng cho bà mẹ”, phần ‘Metformin’.)

Tuy nhiên, tiếp xúc với metformin trong tử cung từ ba tháng đầu đến khi sinh ở phụ nữ bị PCOS có thể liên quan đến dư thừa cân nặng của những đứa trẻ đó khi 4 tuổi [69].

Béo phì

– Ít nhất 5 phần trăm phụ nữ mắc PCOS bị béo phì. Đối với những phụ nữ béo phì bị PCOS cần giảm cân, chúng tôi đề xuất các loại thuốc giảm cân khác hoặc phẫu thuật giảm cân thay vì metformin. Một số lợi ích được thấy khi metformin được kết hợp với việc hạn chế calo [7-77], nhưng metformin không tạo ra đủ giảm cân để đủ tiêu chuẩn là một loại thuốc giảm cân. Chúng tôi đồng ý với các hướng dẫn 213 của Hiệp hội Nội tiết và không đề xuất metformin cho phụ nữ bị PCOS và béo phì trừ khi họ bị rối loạn dung nạp glucose và không can thiệp lối sống. (Xem phần “Béo phì ở người lớn: Điều trị bằng thuốc” và “Phòng ngừa bệnh đái tháo đường” ở trên.)

BỔ SUNG METFORMIN VÀO CÁC BỔ SUNG HỮU CƠ

– Hiện chưa có đủ bằng chứng để khuyến nghị bổ sung thường quy giữa metformin với liệu pháp tránh thai kết hợp estrogen-progestin (COC) vì vẫn chưa rõ liệu sự kết hợp này có những lợi ích quan trọng về mặt thẩm mỹ hoặc chuyển hóa so với đơn trị liệu COC hay không.

● Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, 4 phụ nữ không da bị PCOS được điều trị bằng COC đơn thuần (ethinyl estradiol 35 mcg / ngày cộng với cyproterone acetate 2 mg / ngày) hoặc COC này cộng với metformin (5 mg ba lần mỗi ngày) trong bốn tháng [78]. Điều trị kết hợp COC với metformin làm giảm nồng độ androstenedione huyết thanh nhiều nhất và tăng cao nhất globulin gắn kết hormone sinh dục (SHBG) (hình 1).

Cân nặng mất mát chỉ xảy ra ở nhóm dùng metformin. Nồng độ androgen lưu hành và điểm số chứng rậm lông Ferriman-Gallwey giảm ở mức độ tương tự ở cả hai nhóm. Do đó, sự kết hợp giữa metformin với COC có thể hữu ích khi muốn giảm cân nhưng không hữu ích khi được sử dụng cho các chỉ định khác.

● Trong thử nghiệm thứ hai, 3 phụ nữ bị PCOS đã được chỉ định ngẫu nhiên để nhận COC một mình (ethinyl estradiol 35 mcg / ngày cộng với norgestimate 25 mcg / ngày) hoặc kết hợp với metformin (15 mg / ngày) trong sáu tháng [79].

Mặc dù phụ nữ béo phì không bị loại trừ cụ thể, nhưng dân số tương đối gầy (chỉ số khối cơ thể trung bình [BMI] ± độ lệch chuẩn [SD] 22,1 ± 3,1 và 24,7 ± 4,9 kg / m 2 trong các nhóm liệu pháp đơn trị liệu và liệu pháp kết hợp, tương ứng). Ở thời điểm sáu tháng, sự khác biệt đáng kể duy nhất giữa các nhóm là chỉ số androgen tự do thấp hơn trong sự kết hợp so với nhóm đơn trị liệu. Không có sự khác biệt nào về lipid, độ nhạy insulin (đo bằng kỹ thuật kẹp tăng insulin huyết euglycemic), SHBG, hoặc testosterone. Có thể kết quả sẽ khác ở nhóm dân số béo phì.

LIÊN KẾT HƯỚNG DẪN XÃ HỘI

– Liên kết đến xã hội và các hướng dẫn do chính phủ tài trợ từ các quốc gia được chọn và các khu vực trên thế giới được cung cấp riêng biệt. (Xem “Liên kết hướng dẫn hội: Hội chứng buồng trứng đa nang” và “Liên kết hướng dẫn hội: Rậm lông”.)

THÔNG TIN CHO BỆNH NHÂN

– UpToDate cung cấp hai loại tài liệu giáo dục bệnh nhân, ” Khái niệm cơ bản “và” Ngoài kiến ​​thức cơ bản “. Các phần cơ bản về giáo dục bệnh nhân được viết bằng ngôn ngữ đơn giản, ở cấp độ đọc từ lớp 5 đến lớp 6 và chúng trả lời bốn hoặc năm câu hỏi chính mà bệnh nhân có thể có một điều kiện nhất định. Những bài báo này là tốt nhất cho những bệnh nhân muốn có một cái nhìn tổng quát và những người thích tài liệu ngắn, dễ đọc. Các phần giáo dục bệnh nhân của Beyond the Basics dài hơn, phức tạp hơn và chi tiết hơn. Những bài báo này được viết ở bài đọc từ lớp 1 đến lớp 12 và tốt nhất cho những bệnh nhân muốn có thông tin chuyên sâu và cảm thấy thoải mái với một số biệt ngữ y tế.

Dưới đây là các bài báo về giáo dục bệnh nhân có liên quan đến chủ đề này. Chúng tôi khuyến khích bạn in hoặc gửi e-mail các chủ đề này cho bệnh nhân của bạn. (Bạn cũng có thể tìm các bài báo về giáo dục bệnh nhân về nhiều chủ đề khác nhau bằng cách tìm kiếm trên “thông tin bệnh nhân” và (các) từ khóa quan tâm.)

● Các chủ đề cơ bản (xem “Giáo dục bệnh nhân: Hội chứng buồng trứng đa nang ( Kiến thức cơ bản) “)

● Ngoài chủ đề Cơ bản (xem” Giáo dục bệnh nhân: Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) (Kiến thức cơ bản) “)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

– Việc sử dụng metformin để kiểm soát phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) phụ thuộc vào mục tiêu của từng bệnh nhân.

● Đối những phụ nữ bị thiểu kinh cần được bảo vệ nội mạc tử cung, chúng tôi đề xuất thuốc tránh thai kết hợp estrogen-progestin (COC) như là liệu pháp đầu tay thay vì metformin (Lớp 2C). Đối với liệu pháp bậc hai và đối với các tình huống chống chỉ định dùng COC, chúng tôi khuyên bạn nên điều trị liên tục hoặc theo chu kỳ chỉ dùng progestin hoặc một dụng cụ tử cung tiết levonorgestrel (IUD) để bảo vệ nội mạc tử cung. Metformin cũng có thể được sử dụng như liệu pháp thứ hai (đặc biệt ở những phụ nữ có chống chỉ định dùng thuốc viên), nhưng nó chưa được chứng minh là có tác dụng bảo vệ nội mạc tử cung. Khi sử dụng metformin, liệu pháp progestin theo chu kỳ có thể được bổ sung trong sáu tháng đầu điều trị metformin cho đến khi thiết lập chu kỳ đều đặn. (Xem phần ‘Chậm kinh’ ở trên.)

● Để quản lý các triệu chứng tăng tiết niệu đơn thuần, chúng tôi đề xuất COC là liệu pháp đầu tay (Cấp 2C). Chúng tôi không đề xuất dùng một viên này thay viên khác, vì chúng đều có hiệu quả. Các tùy chọn khác được xem xét chi tiết riêng. (Xem phần “Rậm lông” ở trên.)

● Đối với những phụ nữ muốn mang thai, chúng tôi khuyên bạn nên giảm cân (Độ 2C). (Chúng tôi đề xuất điều này cho tất cả phụ nữ bị PCOS thừa cân hoặc béo phì.) Nếu họ không thể giảm cân hoặc giảm cân vừa phải không phục hồi chu kỳ rụng trứng, chúng tôi khuyên bạn nên kích thích rụng trứng với letrozole. (Xem phần ‘Vô sinh do vô sinh’ ở trên.)

● Đối với phụ nữ bị PCOS được phát hiện mắc bệnh đái tháo đường týp 2 hoặc rối loạn dung nạp glucose (IGT), cách xử trí cũng giống như vậy như những bệnh nhân không PCOS khác với những rối loạn này. (Xem phần ‘Phòng ngừa bệnh đái tháo đường’ ở trên.)

● Metformin có liên quan đến việc cải thiện mức đường và giảm huyết áp và lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL). Ngoài ra, nó có thể trì hoãn hoặc ngăn chặn chuyển đổi IGT thành bệnh đái tháo đường týp 2. (Xem phần ‘Phòng ngừa bệnh đái tháo đường’ ở trên.)

● Chúng tôi khuyên bạn không nên sử dụng metformin trong thai kỳ để ngăn ngừa bệnh đái tháo đường thai kỳ (GDM) (Mức độ 2B). Chúng tôi cũng đề nghị không sử dụng metformin thường quy để ngăn ngừa sảy thai ở phụ nữ bị PCOS (Độ 2C). (Xem phần ‘Phòng ngừa các biến chứng khi mang thai’ ở trên.)

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here