Nguyên lý biểu sinh

0
33
Different cosmetics and creams containers against white background. Clipping path

GIỚI THIỆU

– Thay đổi biểu sinh là những thay đổi di truyền làm thay đổi sự biểu hiện của gen mà không làm thay đổi trình tự DNA chính. Tác động của những thay đổi này trên phạm vi rộng và tác động đến nhiều khía cạnh của sự phát triển bình thường, sinh lý bệnh và các liệu pháp điều trị ung thư và các tình trạng khác.

Chủ đề này cung cấp tổng quan về các khái niệm biểu sinh và ví dụ về sự liên quan của chúng với bệnh tật. cơ chế và quản lý đối với bác sĩ lâm sàng hành nghề. Các khái niệm liên quan được thảo luận trong các bài đánh giá chủ đề riêng biệt.

● Bảng chú giải thuật ngữ được sử dụng trong di truyền học – (Xem “Di truyền học: Bảng chú giải thuật ngữ”.)

● Các khái niệm di truyền và cơ chế của các rối loạn di truyền – (Xem “Tổng quan về các khái niệm di truyền và cơ sở di truyền của bệnh”.)

● Quy định nhiễm sắc thể – (Xem “Các rối loạn bộ gen: Tổng quan”.)

● Cơ chế di truyền – (Xem “Các kiểu thừa kế của các rối loạn đơn gen (Mendel và không Mendel)” và “Các nguyên tắc của di truyền tính trạng phức tạp”.)

● Phương pháp giải trình tự DNA – (Xem “Giải trình tự DNA thế hệ tiếp theo (NGS) : Nguyên tắc và ứng dụng lâm sàng “.)

CÁC KHÁI NIỆM VỀ NGUỒN GỐC VÀ CƠ BẢN

– Mọi tế bào có nhân trong cơ thể đều chứa cùng một trình tự DNA, mang trình tự của sinh vật toàn bộ bộ gen và bao gồm các vùng mã hóa và không mã hóa của DNA. Mặc dù có cùng mã di truyền, các tế bào từ các mô khác nhau hoạt động rất khác nhau. Những khác biệt này không được giải thích bởi sự khác biệt về trình tự bộ gen, mà được tạo ra bởi các lớp điều chỉnh bổ sung xác định gen nào được biểu hiện để tạo ra kiểu hình tế bào cụ thể. Điều hòa biểu sinh, có thể làm tăng hoặc giảm sự biểu hiện của gen mà không làm thay đổi trình tự gen, góp phần vào sự biến đổi đặc trưng của loại tế bào này.

Một số thuật ngữ và khái niệm cơ bản áp dụng cho điều hòa biểu sinh [1,2]:

● Hệ gen biểu sinh – Hệ gen biểu sinh bao gồm toàn bộ mã biểu sinh trên tất cả các tế bào trong cơ thể. Nó trái ngược với bộ gen ở chỗ bộ gen không đổi trên tất cả các loại tế bào (với một số ngoại lệ hạn chế như sự sắp xếp lại VDJ trong tế bào lympho), nhưng bộ gen thay đổi từ loại tế bào này sang loại tế bào khác. Ngoài ra, trong khi cả hai đều có khả năng di truyền, bộ gen biểu sinh có thể được lập trình lại, trong khi bộ gen không thể. Việc lập trình lại biểu sinh có thể xảy ra trong các giai đoạn phát triển bình thường, để phản ứng với sự tiếp xúc với môi trường, trong các trạng thái bệnh mắc phải và để đáp ứng với các loại thuốc nhắm mục tiêu vào các chất điều hòa biểu sinh. (Xem ‘Các loại quy trình được quy định’ bên dưới và ‘Vai trò của những thay đổi biểu sinh trong bệnh tật’ bên dưới và ‘Sử dụng trị liệu’ bên dưới.)

● Di truyền học – Di truyền học như một lĩnh vực của nghiên cứu đề cập đến việc phân tích những thay đổi có thể xảy ra trên chất nhiễm sắc và DNA có khả năng di truyền và không ảnh hưởng đến chuỗi DNA chính. Như đã lưu ý trong một đánh giá năm 218, di truyền biểu sinh ban đầu được khái niệm là sự tương tác giữa các gen và các sản phẩm của gen xác định kiểu hình; chỉ sau này, vai trò quan trọng của ảnh hưởng đến môi trường mới được đánh giá cao [3].

● Sửa đổi biểu sinh – Sửa đổi biểu sinh (thay đổi biểu sinh, dấu biểu sinh) là một biến đổi hóa học đối với ADN hoặc nhiễm sắc điều đó không ảnh hưởng đến trình tự DNA chính. Hầu hết các định nghĩa nói rằng những thay đổi này có thể di truyền từ một tế bào sang thế hệ con cháu của nó. Không giống như những thay đổi đối với trình tự bộ gen, những thay đổi biểu sinh có thể đảo ngược được.

Thông thường, những thay đổi biểu sinh liên quan đến việc gắn cộng hóa trị (hoặc loại bỏ) một chuỗi bên nhỏ (nhóm metyl, nhóm axetyl) để một cơ sở DNA hoặc một protein histone. Những thay đổi này làm thay đổi sự biểu hiện và điều hòa của các gen và các phần tử DNA khác theo cách có thể dự đoán được, mặc dù các tác động cụ thể của việc sửa đổi (đặc biệt là sửa đổi histone) có thể phụ thuộc vào ngữ cảnh; chúng được gọi là “mã histone” [4-6]. Những sửa đổi này và hậu quả của chúng được thảo luận dưới đây. (Xem phần ‘methyl hóa DNA’ bên dưới và ‘Các sửa đổi histone’ bên dưới.)

● Điều hòa biểu sinh – Điều hòa biểu sinh đề cập đến việc điều hòa biểu hiện gen bằng các sửa đổi biểu sinh. Các sửa đổi ảnh hưởng đến mức độ dễ dàng của các yếu tố phiên mã, DNA polymerase, RNA nhỏ và các yếu tố khác tương tác vật lý với DNA. Khi các sửa đổi trực tiếp trên DNA, chúng thường nằm trong vùng khởi động hoặc vùng tăng cường của gen bị ảnh hưởng (tức là các yếu tố điều tiết cis ) và thay đổi quyền truy cập của bộ máy phiên mã vào gen liên kết ( ví dụ,giảm hoặc tăng khả năng truy cập vào gen). Khi các sửa đổi trên histone, chúng ảnh hưởng đến mức độ chặt chẽ của DNA được bao bọc xung quanh histone, do đó ảnh hưởng đến mức độ dễ dàng của các yếu tố này để tiếp cận các vùng DNA này.

Một số chuyên gia gọi các enzym tạo ra các biến đổi DNA và histone này là “người viết” và các enzym loại bỏ chúng là “chất tẩy” (bảng 1) [7]. Các protein nhận biết các dấu hiệu được gọi là “độc giả”; có một số mô típ trong các protein đọc có thể được sử dụng để nhận biết các biến đổi biểu sinh.

Điều hòa biểu sinh khác với điều hòa phiên mã; sự phiên mã được kiểm soát bởi một số yếu tố phiên mã cụ thể ở mô. (Xem “Tổng quan về các khái niệm di truyền và cơ sở di truyền của bệnh”, phần “Phiên mã”.)

● Dịch tễ học biểu sinh – Dịch tễ học biểu sinh là một lĩnh vực nghiên cứu nhằm tìm kiếm đánh giá tác động của những thay đổi biểu sinh trong quần thể cá nhân, chẳng hạn như nhóm thuần tập của những người tiếp xúc với các điều kiện có thể thay đổi quy định biểu sinh (ví dụ, đói kém, độc tố, thay đổi trong khẩu phần ăn).

● Im lặng gen – Im lặng đề cập đến việc giảm (hoặc ngăn chặn hoàn toàn) biểu hiện của gen. Điều này có thể đạt được bằng các cơ chế biểu sinh được mô tả dưới đây hoặc bằng các hoạt động của các RNA nhỏ can thiệp vào sự ổn định của RNA thông tin (mRNA). Một số chuyên gia coi các RNA nhỏ này, có thể bao gồm các RNA can thiệp nhỏ (siRNA) và microRNA (miRNA), cũng là các chất điều hòa biểu sinh.

● Imprinting – Imprinting đề cập đến cụ thể các sửa đổi biểu sinh chỉ được thêm vào trong giao tử đực hoặc giao tử cái (tương ứng là tinh trùng và noãn), sau đó dẫn đến quy định gen cụ thể về nguồn gốc bố mẹ. Các gen có nguồn gốc từ nữ thường bị bất hoạt (tức là không hoạt động trong buồng trứng) được cho là có dấu ấn của mẹ; các gen có nguồn gốc từ nam giới thường không có trong tinh trùng được cho là có dấu ấn của cha.

• Ví dụ lâm sàng cổ điển là vùng của nhiễm sắc thể 15 (cụm gen 15q11), vùng này bị bất hoạt khác nhau tùy theo giới tính của nguồn gốc xuất xứ (được in dấu của cha mẹ). Hệ quả của dấu ấn của cha mẹ là, nếu một cá nhân thừa hưởng sự xóa gen gây bệnh ảnh hưởng đến cụm này, các bất thường kiểu hình dẫn đến sẽ khác nhau tùy thuộc vào việc đột biến đó được di truyền từ mẹ hay cha. Một bất thường di truyền của vùng này bắt nguồn từ mẹ dẫn đến hội chứng Angelman, trong khi bất thường của vùng này di truyền từ cha dẫn đến hội chứng Prader-Willi. (Xem “Hội chứng tăng sinh vi mô (nhiễm sắc thể 12 đến 22)”, phần ‘hội chứng mất đoạn 15q11-13 ở mẹ (hội chứng Angelman)’.)

• Việc in dấu cũng chịu trách nhiệm về sự khác biệt ở con cái phát sinh từ giao phối giữa các loài của động vật. Ví dụ, con của một con ngựa đực và một con lừa cái là một con ngựa cái (có bờm dày hơn), trong khi con cái của một con ngựa cái và một con lừa đực là một con la (có đôi tai dài hơn) [8,9] .

In ấn gây ra một số sai lệch rõ ràng so với sự kế thừa Mendel cổ điển, như được mô tả riêng. (Xem “Các kiểu di truyền của các rối loạn đơn nguyên (Mendel và không Mendel)”, phần “Ảnh hưởng có nguồn gốc từ cha mẹ (in đậm)”.)

● Heritability – Hệ số di truyền là một tính năng được bao gồm trong hầu hết các định nghĩa về sửa đổi biểu sinh. Tính di truyền của những thay đổi biểu sinh đề cập đến những thay đổi được bảo tồn từ lần phân chia tế bào này sang lần phân chia tế bào khác. Về mặt thực tế, các biến đổi histone có thể bị loại bỏ trong quá trình nguyên phân và được bổ sung trở lại trong các tế bào con, dẫn đến thông tin về sự thay đổi được lưu giữ [1]. Sự bảo tồn của quá trình methyl hóa DNA đi đôi với sự sao chép DNA vì DNA methyltransferase (DNMTs) tương tác với bộ máy sao chép [11].

TỔNG QUAN VỀ QUY ĐỊNH

– Biểu sinh quy định có thể được coi là một lớp điều hòa bổ sung của gen bên ngoài trình tự DNA dễ uốn hơn và vì nó có tính tổ hợp và có thể tạo ra nhiều loại đầu ra hơn, có khả năng mở rộng hơn quy định di truyền.

Các loại dấu hiệu biểu sinh

– Nói chung, có hai dạng sửa đổi biểu sinh chính: những dạng sửa đổi trực tiếp DNA (tức là sự methyl hóa DNA) và những dạng sửa đổi protein liên kết DNA (tức là sửa đổi histone) . Các sửa đổi có thể ảnh hưởng đến từng cá nhânl các vị trí trên hoặc xung quanh một gen, thực hiện các tác động điều chỉnh cục bộ hoặc chúng có thể ảnh hưởng đến các vùng nhiễm sắc lớn hơn. Loại thứ hai, có thể kéo dài một số megabases, giúp tổ chức chất nhiễm sắc thành các ngăn bộ gen trong cái được gọi là cấu trúc nhiễm sắc “bậc cao”.

Sự metyl hóa DNA

– Các nhóm metyl có thể là được thêm vào hoặc bị loại bỏ khỏi DNA, thường ở vùng khởi động và vùng tăng cường của gen (hình 1).

● Sự metyl hóa DNA – Sự metyl hóa DNA bao gồm việc bổ sung một nhóm metyl (CH 3 ) đến carbon 5 trong một cơ sở cytosine để tạo ra 5-methylcytosine. Trong DNA của động vật có vú, sự methyl hóa DNA hầu như chỉ xảy ra ở các tế bào. Các vị trí phổ biến cho quá trình methyl hóa DNA bao gồm vùng khởi động hoặc vùng tăng cường của gen bị ảnh hưởng (tức là các yếu tố điều chỉnh cis ). Các protein điều hòa nhiễm sắc thể (ví dụ, MeCP2, MBD2) liên kết với các cytosine đã được methyl hóa và làm giảm khả năng truy cập của bộ máy phiên mã vào gen, tạo ra các vùng nhiễm sắc bị kìm hãm [12]. Do đó, hậu quả của quá trình methyl hóa DNA trong promoter gen thường là ngăn cản quá trình phiên mã (tức là “làm im lặng”) gen đó.

• Trong tế bào xôma, cytosine quá trình methyl hóa xảy ra chủ yếu trên các cytosine là một phần của CpG dinucleotide (cytosine-phosphate-guanine)

• Trong tế bào gốc phôi, có đến 1/4 số lượng cytosine methyl hóa xảy ra trên các cytosine không phải CpG

• Trong tế bào ung thư, quá trình methyl hóa cytosine hầu như chỉ xảy ra trên cytosine trong các dinucleotide CpG

Các enzym xúc tác quá trình methyl hóa DNA được gọi là DNA methyltransferase (DNMTs). DNMT3A và DNMT3B chịu trách nhiệm tạo ra các dấu methyl hóa mới và do đó được gọi là “DNMT de novo”. Khả năng di truyền của các dấu DNA được duy trì bởi một DNMT khác (DNMT1) trong quá trình phân chia tế bào. DNMT1 được kết hợp với máy sao chép. Trong pha S của chu kỳ tế bào (sao chép DNA), nhóm metyl vẫn còn trên sợi DNA khuôn mẫu (tức là ban đầu) và nó được sao chép sang sợi mới bởi DNMT1, do đó duy trì sự đối xứng metyl hóa qua dinucleotide CpG trong DNA mới được tổng hợp.

● Quá trình hypomethyl hóa DNA – Quá trình hypomethyl hóa DNA bao gồm việc loại bỏ một hoặc nhiều nhóm methyl khỏi các gốc cytosine, có thể kích hoạt sự biểu hiện của một gen trước đó đã bị im lặng; thiếu sự metyl hóa cho phép một cấu hình nhiễm sắc mở hơn tạo điều kiện thuận lợi cho phiên mã [12]. Thuật ngữ hypomethyl hóa được sử dụng hơn là demethylation vì một vài nhóm metyl có thể vẫn còn. Việc loại bỏ các nhóm methyl khỏi DNA đòi hỏi một số bước, được xúc tác bởi các protein TET, được gọi là methylcytosine dioxygenase, lấy tên của chúng từ sự chuyển vị mười một nhiễm sắc thể được thấy trong một số khối u ác tính dòng tủy [13]. (Xem phần “Ung thư” bên dưới.)

● Quá trình siêu methyl hóa DNA – Quá trình siêu methyl hóa DNA liên quan đến việc bổ sung nhiều nhóm metyl hơn vào một gen hoặc một nhóm gen.

Sửa đổi histone

– Histone là các protein tạo thành lõi đa đơn vị (thường được mô tả như một đĩa) xung quanh DNA có thể được bao bọc để tạo thành nucleosome; đây là mức độ nén DNA đầu tiên cần thiết để lắp ráp DNA mạch thẳng thành các nhiễm sắc thể có độ nén chặt chẽ. Mặc dù DNA trong nhiễm sắc thể được đóng gói chặt chẽ, nó được bao bọc theo cách mà các gen riêng lẻ có thể được truy cập thông qua quá trình tháo cuộn cục bộ.

Có một số sửa đổi trên histon, bao gồm methyl hóa, acetyl hóa, ubiquitylation, phosphoryl hóa và những người khác [4-6]. Những dấu hiệu này thường được đặt trên “đuôi” đầu cuối amin không có cấu trúc của protein histone (hình 1). Lõi histone bị loại bỏ khỏi DNA trong quá trình phân chia tế bào; khi histon được thay thế sau quá trình phân chia tế bào, các enzym cũng thay thế các biến đổi của histone.

● Quá trình metyl hóa và khử methyl của histone – Quá trình metyl hóa histone liên quan đến việc bổ sung các nhóm metyl (CH 3 ) vào amin axit lysine (ký hiệu là K), thường ở đuôi histone; nhiều hơn một lysine có thể được methyl hóa trên cùng một protein histone. Các enzym xúc tác quá trình methyl hóa histone được gọi là histone methyltransferase; các enzym loại bỏ các nhóm metyl được gọi là histone demethylases.

● Quá trình acetyl hóa và khử oxy hóa histone – Quá trình acetyl hóa histone đề cập đến việc bổ sung nhóm acetyl (CH 3 CO) thành lysine trong protein histone. Các enzym xúc tác quá trình acetyl hóa histone được gọi là histone acetyltransferase (HATs). Các enzym xúc tác loại bỏ nhóm acetyl khỏi histone are được gọi là histone deacetylases (HDACs). Phần lớn, đây là các enzym phụ thuộc kim loại có chứa kẽm ở vị trí xúc tác của chúng [14].

Quá trình khử histone thường gặp ở một số bệnh lý ác tính và ức chế HDAC được sử dụng trong một số liệu pháp điều trị ung thư. (Xem ‘Liệu pháp ung thư’ bên dưới.)

Các sửa đổi histone có thể làm thay đổi ái lực của các protein histone đối với DNA hoặc chúng có thể dẫn đến việc tuyển dụng các protein khác ảnh hưởng đến sự nén nhiễm sắc. Hậu quả của các sửa đổi histone đối với quá trình phiên mã phụ thuộc vào sự kết hợp cụ thể của các sửa đổi. Các sửa đổi được đặt tên bằng cách chỉ định tiểu đơn vị histone, axit amin cụ thể được sửa đổi và loại sửa đổi. Ví dụ như:

● Sự thay đổi liên quan đến phiên mã hoạt động bao gồm methyl hóa histone 3 lysine 4 (H3K4me3), acetyl hóa histone 3 lysine 9 (H3K9ac), methyl hóa histone 3 lysine 36 (H3K36me3), methyl hóa histone 3 lysine 79 ( H3K79me), và quá trình acetyl hóa histone 4 lysine 2 (H4K2ac).

● Các biến đổi liên quan đến im lặng và ức chế bao gồm methyl hóa histone 3 lysine 27 (H3K27me3) và methyl hóa histone 3 lysine 9 ( H3K9me3).

Các biến đổi chất nhiễm sắc bậc cao – Chất nhiễm sắc là một cấu trúc phức tạp của DNA, RNA và các protein điều hòa liên kết, tất cả đều được đóng gói nhỏ gọn để tạo ra các cấu trúc bậc cao. Các biến đổi biểu sinh ảnh hưởng đến các vùng topo lớn hơn của chất nhiễm sắc có thể ảnh hưởng đến sự biểu hiện của nhiều gen đồng thời [3]. Ví dụ về các loại cấu trúc nhiễm sắc bậc cao này bao gồm các phần DNA được đóng gói xung quanh các thể nhân với số lượng lớn các histon chứa các lysine dimethyl hóa, được gọi là LOCKs (biến đổi chromatin có tổ chức lớn [K] -9) và các vùng DNA liên kết với lamina hạt nhân dạng sợi, được gọi là LAD (miền liên kết với lamina) [15,16]. Những thay đổi ảnh hưởng đến các vùng nhiễm sắc bậc cao này đã được quan sát thấy trong quá trình biệt hóa (ví dụ: chuyển đổi từ tế bào gốc phôi sang tế bào soma chuyên biệt) và trong một số bệnh ung thư.

Các loại quá trình được điều chỉnh

– Không giống như thông tin di truyền, là không đổi trong hầu hết mọi tế bào (ngoại trừ tế bào lympho trải qua quá trình sắp xếp lại VDJ) trong suốt cuộc đời của cá thể (trừ khi xảy ra đột biến soma), thông tin biểu sinh có tính dẻo rất lớn và có thể bị thay đổi tùy thuộc vào loại tế bào và giai đoạn phát triển. Kết quả là, các sửa đổi biểu sinh làm trung gian cho sự biệt hóa của các tế bào và áp dụng các số lượng tế bào khác nhau, điều này cuối cùng cho phép sự phức tạp cần thiết cho hoạt động bình thường.

Một số ví dụ sinh lý về điều hòa biểu sinh trong quá trình sống bao gồm những điều sau đây :

● Bất hoạt nhiễm sắc thể X – Các gen trên nhiễm sắc thể X có hai bản sao ở nữ và một bản ở nam. Ở nữ, tế bào xôma trải qua quá trình bất hoạt nhiễm sắc thể X (còn gọi là quá trình bất hoạt hoặc quá trình lyonization X); việc lựa chọn nhiễm sắc thể X bị bất hoạt (có nguồn gốc từ mẹ hoặc có nguồn gốc từ cha) là ngẫu nhiên. Sự bất hoạt X bị xiên là nguyên nhân gây ra các bệnh lý khác nhau ở phụ nữ dị hợp tử với một số đột biến nhất định (ví dụ, bệnh ưa chảy máu, viêm thận di truyền, bệnh u hạt mãn tính). Các cơ chế gây bất hoạt nhiễm sắc thể X bao gồm làm im lặng bởi RNA dài không mã hóa (lncRNA) Xist và quá trình metyl hóa [17,18].

Nhiễm sắc thể X bị bất hoạt trở thành cơ thể Barr từ mà một số ít hoặc không có gen nào được biểu hiện (xem “Di truyền học: Bảng chú giải thuật ngữ”, phần “Bất hoạt X”). Thể Barr có thể nhìn thấy với một tỷ lệ nhỏ bạch cầu trung tính trên lam máu ngoại vi của phụ nữ.

● Sự biệt hóa tế bào – Các tế bào phân hóa sau quá trình thụ tinh để kiểm soát sự phát triển phôi thai thông qua các bước được kiểm soát chặt chẽ trong quy định biểu sinh. Những thay đổi biểu sinh đóng một vai trò trong việc lập trình tế bào gốc cũng như sự biệt hóa của tế bào xôma thành các tế bào chuyên biệt của cơ quan mà chúng cư trú.

● Phản ứng với môi trường – Trong một số trường hợp thay đổi môi trường dẫn đến thay đổi biểu sinh thích nghi. Ví dụ bao gồm lượng calo, căng thẳng và phơi nhiễm độc tố [12]. Những phản ứng này được ví như trí nhớ miễn dịch, trong đó cả hai quá trình đều có thể được tạo ra, có thể tồn tại trong nhiều năm đến nhiều thập kỷ, có thể trải qua áp lực chọn lọc và khuếch đại, và có thể thích nghi hoặc không thích ứng, tùy thuộc vào đặc điểm của môi trường trong tương lai.urê [12]. Như một ví dụ lý thuyết, phản ứng biểu sinh đối với nạn đói có thể cải thiện cơ hội sống sót trong môi trường nghèo tài nguyên nhưng có thể dẫn đến béo phì và các rối loạn liên quan trong môi trường không hạn chế được lượng calo. (Xem phần ‘Ảnh hưởng của môi trường đối với sức khỏe’ bên dưới.)

Bọ ngựa là một họ protein điều hòa tuổi thọ, có lẽ được trung gian bởi lượng calo. Trong số các chức năng khác, các protein này hoạt động như HDAC, và các biến đổi histone cụ thể đã được mô tả [19]. Hợp chất resveratrol có thể hoạt động một phần bằng cách tăng ái lực của sirtuin SIRT1 đối với các mục tiêu khử oxy hóa [19]. Thông tin bổ sung về cơ sở phân tử của quá trình lão hóa được trình bày riêng. (Xem phần “Lão hóa bình thường”.)

Nghiên cứu bổ sung về sinh học của các quá trình được điều chỉnh biểu sinh có thể được tạo điều kiện thuận lợi bằng cách tham khảo các epigenome của con người, chẳng hạn như các gen được tạo ra thông qua Viện Y tế Quốc gia (NIH ) Roadmap Epigenomics Consortium [2].

VAI TRÒ CỦA CÁC THAY ĐỔI DI TRUYỀN TRONG BỆNH

– Các dấu hiệu biểu sinh cũng có thể góp phần vào các rối loạn phát triển và mắc phải [2]. Sự hiểu biết về những tác động này đang ngày càng phát triển, và tác động đầy đủ của những thay đổi biểu sinh đối với bệnh tật ở người vẫn chưa được hiểu rõ. Tác động biểu sinh đối với bệnh tật có thể là một thách thức để nghiên cứu vì nhiều gen có thể bị ảnh hưởng và rất khó để xác định tác động nào là nguyên nhân. Ngoài ra, các tác động có thể mất nhiều năm để phát triển, đòi hỏi dữ liệu theo chiều dọc chất lượng cao.

Rối loạn phát triển

– Như đã nói ở trên, hội chứng Prader-Willi (PWS) và hội chứng Angelman ( AS) cung cấp một ví dụ cổ điển về các rối loạn bị ảnh hưởng bởi các gen có dấu ấn của cha mẹ (xem ‘Thuật ngữ và các khái niệm cơ bản’ ở trên). Các ví dụ khác, thậm chí hiếm hơn, bao gồm hội chứng Russell-Silver và bệnh dị tật không cha mẹ trên toàn bộ bộ gen [21]. Người ta cũng gợi ý rằng các tác động có nguồn gốc từ cha mẹ có thể áp dụng cho các rối loạn phức tạp như tự kỷ hoặc tâm thần phân liệt [11]. Các công nghệ hỗ trợ sinh sản có thể có ảnh hưởng nhỏ đến các dấu hiệu biểu sinh toàn cầu, mặc dù các tác động có ý nghĩa lâm sàng chưa được chứng minh [21].

Một ví dụ về các gen cụ thể được nhắm mục tiêu trong PWS và AS như sau:

● PWS là kết quả của sự thiếu hụt của người cha đối với cụm SNORD116-1 RNA nucleolar nhỏ (snoRNA)

● AS là kết quả do không có bản sao được di truyền từ mẹ của gen UBE3A

Chi tiết về các hội chứng này và các rối loạn phát triển khác trong đó những thay đổi biểu sinh đóng một vai trò nổi bật sẽ được thảo luận trong các bài đánh giá chủ đề UpToDate riêng biệt. (Xem “Dịch tễ học và di truyền của hội chứng Prader-Willi” và “Hội chứng tăng sinh vi mô (nhiễm sắc thể 12 đến 22)”, phần về ‘hội chứng mất đoạn 15q11-13 ở mẹ (hội chứng Angelman)’.)

Nghiên cứu về Ảnh hưởng của môi trường trước khi sinh đến sự phát triển của một số tình trạng như béo phì đang diễn ra. (Xem phần ‘Ảnh hưởng của môi trường đối với sức khỏe’ bên dưới.)

Ảnh hưởng của môi trường đối với sức khỏe

– Như đã nói ở trên, những thay đổi biểu sinh để đáp ứng với một số tiếp xúc với môi trường nhất định có thể có liên quan đến các tình trạng sức khỏe bất lợi (xem ‘Các loại quy trình được quy định’ ở trên), mặc dù vai trò gây bệnh chưa được xác định rõ ràng. Những hiện tượng này có thể xảy ra trước khi sinh hoặc sau khi sinh và thời gian ảnh hưởng của chúng có thể kéo dài hàng thập kỷ hoặc thậm chí đến các thế hệ tiếp theo.

● Đói, tiểu đường và béo phì – Sự cung cấp đầy đủ chất dinh dưỡng cho bà mẹ trong quá trình phát triển trước khi sinh gây ra những thay đổi biểu sinh riêng biệt. Các cá nhân sinh ra trong thời kỳ đói kém cũng được quan sát thấy có những thay đổi rõ rệt trong các mẫu methyl hóa DNA và các sửa đổi histone. Chúng được gọi là hiệu ứng chuyển thế hệ. Một nghiên cứu trên 4 bộ ba mẹ – bố – con cũng cho thấy béo phì ở người mẹ trong thời gian thụ thai có thể ảnh hưởng đến trọng lượng sơ sinh và mô hình methyl hóa DNA ở trẻ em, mặc dù ảnh hưởng là nhỏ [22].

Những thay đổi này có thể xảy ra để phản ứng với các chất điều hòa biểu sinh tự nhiên như butyrat được tạo ra trong quá trình đói [23]. Một mục tiêu của những thay đổi này là yếu tố tăng trưởng giống insulin 2 gen e>), có dấu ấn của người mẹ. Trong một nghiên cứu liên quan đến 6 cá thể được thụ thai trong Mùa đông đói ở Hà Lan trong Thế chiến thứ hai và được nghiên cứu 6 năm sau đó, quá trình methyl hóa CpG đã giảm so với đối chứng anh chị em phù hợp giới tính [24]. Nhiều nghiên cứu trên động vật ủng hộ vai trò của calorie avakhả năng sống trong tử cung về các tác động trao đổi chất tiếp theo ở con cái. Những thay đổi biểu sinh do đói gây ra đã được đề xuất là dẫn đến “tái lập trình trao đổi chất” là nguyên nhân gây ra bệnh béo phì sau này [25-27]. (Xem “Định nghĩa, dịch tễ học và căn nguyên của bệnh béo phì ở trẻ em và thanh thiếu niên”, phần “Lập trình trao đổi chất”.)

Ngược lại, trong tử cung tiếp xúc với mức glucose cao hơn bình thường (ví dụ: do béo phì ở người mẹ hoặc bệnh tiểu đường) cũng có thể dẫn đến sự methyl hóa DNA bị thay đổi khiến con cái phát triển bệnh tiểu đường và / hoặc béo phì [28].

Hai nạn đói lớn có liên quan với tỷ lệ mắc bệnh tâm thần phân liệt gia tăng ở tuổi trưởng thành đối với những người tiếp xúc với điều kiện đói kém trong tử cung (trong ba tháng đầu của thai kỳ) [3].

Một số chất điều chỉnh biểu sinh yêu cầu chất dinh dưỡng trong chế độ ăn với tư cách là người đồng yếu tố. Ví dụ bao gồm axit folic, sắt và vitamin C. Việc cạn kiệt các chất dinh dưỡng này do hạn chế chế độ ăn uống hoặc các phương tiện khác có thể dẫn đến thay đổi quy định biểu sinh, mặc dù hậu quả lâm sàng chính xác của việc thiếu hụt chất dinh dưỡng cụ thể đối với biểu hiện gen vẫn chưa được xác định.

• Axit folic là nguồn cung cấp các nhóm metyl được sử dụng để tạo thành S-adenosylmethionine (SAM), chất cho metyl chính để metyl hóa DNA [12]. Sự thay đổi theo mùa trong lượng axit folic đã được đề xuất để thay đổi mô hình methyl hóa trong việc phát triển bào thai tương quan với mùa mà chúng được thụ thai [12].

• Sự thải sắt bằng fluoroquinolones có đã được đề xuất để giải thích cho việc tái lập trình biểu sinh, dẫn đến ảnh hưởng đến collagen có thể giải thích cho việc tăng nguy cơ đứt gân Achilles [29].

● Các chất gây rối loạn nội tiết – Các mối liên hệ đã được quan sát thấy giữa ăn phải các phân tử từ nhiều nguồn khác nhau (ví dụ, thuốc trừ sâu, nhựa, chất chống cháy, mỹ phẩm) gây trở ngại cho hoạt động bình thường của hormone và kết quả là có thể có tác động xấu đến sự trưởng thành bình thường, sức khỏe sinh sản và một số bệnh ung thư phụ thuộc vào hormone. Những phân tử này được gọi là chất gây rối loạn nội tiết. Việc tiếp xúc với một số hợp chất này đã được chứng minh là gây ra sự biến đổi bất thường của DNA và biến đổi histone, và bằng chứng từ các mô hình động vật cho thấy mối liên hệ tiềm ẩn đến các tác động sinh sản khác nhau và tăng nguy cơ mắc một số bệnh ung thư [3,31]. Cần có thêm nhiều nghiên cứu về mối liên hệ nhân quả với bệnh tật ở người. Thông tin bổ sung về nguồn của các hợp chất gây rối loạn nội tiết và tác dụng lâm sàng của chúng được trình bày riêng. (Xem “Rủi ro nghề nghiệp và môi trường đối với sinh sản ở phụ nữ: Tiếp xúc và tác động cụ thể”, phần “Bisphenol A và các phenol khác” và “Các hóa chất gây rối loạn nội tiết”.)

● Khói và ô nhiễm không khí – Khói thuốc lá gây ra nhiều thay đổi biểu sinh, một số thay đổi trong số đó đã được giả thuyết là góp phần vào các tình trạng liên quan đến hút thuốc bao gồm hen suyễn, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính và ung thư phổi [32-34]. Một tác động nhất quán liên quan đến bệnh tim mạch và ung thư phổi liên quan đến việc tiếp xúc với khói thuốc là quá trình methyl hóa gen F2RL3 [35-37].

The Kinston Nhóm thuần tập sinh dị ứng bao gồm 56 cá nhân được tuyển chọn trước khi giải phẫu, những người có thể được đánh giá về kết quả hô hấp liên quan đến một số phơi nhiễm nhất định, bao gồm khói thuốc lá, chất làm mát không khí và nấm mốc trong nhà [38]. Các nghiên cứu khác đã đo lường những thay đổi biểu sinh liên quan đến việc tiếp xúc với vật chất dạng hạt từ phương tiện giao thông, mặc dù ý nghĩa của những dấu hiệu biểu sinh này đối với việc chẩn đoán hoặc điều trị các rối loạn liên quan đến ô nhiễm là chưa rõ [39].

● Căng thẳng – Các nghiên cứu trên động vật cho thấy những trải nghiệm căng thẳng có thể tạo ra những thay đổi biểu sinh [12].

● Hệ vi sinh vật – Vai trò của hệ vi sinh vật trong các thay đổi biểu sinh đang được điều tra.

Những thay đổi này có thể hiệp đồng hoặc chống lại những thay đổi di truyền liên quan và / hoặc những thay đổi trong tín hiệu tế bào cũng do phơi nhiễm.

Ung thư

Nguyên tắc chung về những thay đổi biểu sinh trong ung thư

– Tất cả các bệnh ung thư đều bất thường về mặt biểu sinh và một số bệnh ung thư có chung các dấu hiệu biểu sinh. Cũng giống như các dấu hiệu biểu sinh có thể cung cấp cho tế bào gốc hoặc tế bào tiền thân ban đầu một kiểu hình chưa trưởng thành với tiềm năng mở rộng để tồn tại và tái tạo, những thay đổi biểu sinh trong tế bào ung thư có thể thúc đẩy các đặc tính tương tự, bao gồm sự non nớt, khả năng chống chết tế bào và khả năng tái tạo cao. Những thay đổi biểu sinh có thể bao gồmảnh hưởng đến quá trình hypomethyl hóa toàn cầu và / hoặc quá trình hypermethyl hóa promoter cụ thể gen, cũng như những thay đổi trong quá trình methyl hóa và acetyl hóa histone [4,41]. Các dạng bất thường biểu sinh có thể khác nhau và chưa được xác định trong mọi trường hợp. Một số chuyên gia, bao gồm cả tác giả này, gợi ý rằng những thay đổi trong biểu mô là đặc điểm trung tâm của bệnh ung thư bắt nguồn từ các mô khác nhau [3].

● Sự giảm methyl hóa toàn cầu có thể dẫn đến việc kích hoạt các tế bào sinh ung thư. Ví dụ, hypomethyl hóa chất sinh ung thư RAS trong nhiều khối u rắn là bất thường methyl hóa DNA đầu tiên được mô tả trong bệnh ung thư [42].

● Promotor methyl hóa được thấy ở hầu hết mọi loại khối u và nó ảnh hưởng đến nhiều gen hơn là bị ảnh hưởng bởi đột biến gen (hàng trăm đến hàng nghìn gen trên mỗi khối u). Promotor hypermethylation có thể dẫn đến sự im lặng không hoạt động của các gen ức chế khối u. Ví dụ: p16 thường bị hypermethyl hóa trong ung thư ruột kết.

● Mất dấu ấn (LOI) trên một gen thường im lặng cũng có thể xảy ra (xem phần ‘Thuật ngữ và khái niệm cơ bản’ ở trên ). Ví dụ, LOI của gen yếu tố tăng trưởng 2 giống insulin ( IGF2 ) thường gặp trong khối u Wilms [4]. (Xem “Trình bày, chẩn đoán và phân chia giai đoạn của khối u Wilms”, phần “Di truyền”.)

Các bất thường biểu sinh là dấu hiệu của bệnh ung thư, nhưng từng loại ung thư (và loại phụ ) được đặc trưng bởi các kiểu thay đổi cụ thể trong các dấu hiệu biểu sinh, góp phần xác định kiểu hình sinh học.

Các khối u ác tính huyết học

– Những thay đổi biểu sinh trong các khối u ác tính huyết học đã được nghiên cứu kỹ lưỡng, và một số gen thường bị đột biến trong các tế bào tạo máu có chức năng kiểm soát các dấu hiệu biểu sinh. Các ví dụ bao gồm:

● Các đột biến trong các gen kiểm soát các sửa đổi histone, chẳng hạn như MLL , EZH2 , UTX ASXL1

● Đột biến trong các gen kiểm soát quá trình methyl hóa DNA, chẳng hạn như TET2 , IDH1 , IDH2 em > và DNMT3

● Đột biến trong các gen kiểm soát vị trí nucleosome, chẳng hạn như SNF5 , ARID1A PBRM1

Những đột biến này có thể được nhìn thấy trong cả khối u ác tính dòng tủy và lympho, cũng như trong quá trình tạo máu vô tính có tiềm năng không xác định. Trong một số trường hợp, chúng có thể đóng vai trò là dấu ấn sinh học hữu ích về tiên lượng và đáp ứng với liệu pháp [1,43,44]. (Xem “Di truyền phân tử của bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính” và “Di truyền tế bào và di truyền phân tử của hội chứng rối loạn sinh tủy” và “Tạo máu vô tính có tiềm năng không xác định (CHIP) và các rối loạn liên quan của quá trình tạo máu vô tính”.)

Rắn khối u

– Những thay đổi biểu sinh cũng có thể được nhìn thấy trong các tổn thương tiền ác tính và / hoặc có ý nghĩa điều trị hoặc tiên lượng trong các khối u rắn.

Ví dụ:

● Những thay đổi trong quá trình methyl hóa DNA có cho thấy ý nghĩa tiên lượng trong ung thư phổi [45]. Trong một nhóm thuần tập gồm những người hút thuốc, sự tăng methyl hóa promotor trong một số gen có trước sự phát triển của ung thư phổi từ nhiều tháng đến nhiều năm và dự báo sự phát triển của ung thư [46,47].

● Các đột biến ảnh hưởng đến gen isocitrate dehydrogenase 1 và 2 ( IDH1 IDH2 ) đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh của u thần kinh đệm ác tính; những đột biến này, liên quan đến tăng methyl hóa DNA, mang lại thời gian sống sót tổng thể lâu hơn so với u thần kinh đệm không đột biến IDH [48-5]. Ở u thần kinh đệm cấp cao (glioblastomas), quá trình siêu methyl hóa gen sửa chữa DNA MGMT (O6-methylguanine-DNA methyltransferase) được dự đoán là gây nhạy cảm với hóa chất [51]. (Xem “Phân loại và chẩn đoán bệnh lý của u thần kinh đệm” và “Điều trị ban đầu và tiên lượng của u nguyên bào thần kinh đệm mới được chẩn đoán ở người lớn”, phần “Tình trạng methyl hóa MGMT”.)

● Tăng methyl hóa kiểu hình đã được xác định trong một số bệnh ung thư đại trực tràng. (Xem “Di truyền phân tử của ung thư đại trực tràng”, phần về ‘Con đường kiểu hình siêu methyl hóa (CIMP +)’ và “Di truyền phân tử của ung thư đại trực tràng”, phần về ‘Các thay đổi biểu sinh ảnh hưởng đến gen sửa chữa không phù hợp’.)

● Các mô hình sửa đổi histone toàn cầu đã được chứng minh để dự đoán sự tái phát của ung thư tuyến tiền liệt [52].

Các mô hình biểu sinh cũng có thể được sử dụng để dự đoán phản ứng với các loại cụ thể của liệu pháp điều trị ung thư, chẳng hạn như giảm nhạy cảm với hóa chất của u thần kinh đệm cấp cao với MGMT

CÔNG DỤNG ĐIỀU TRỊ

– Epigenome là mục tiêu điều trị trong bệnh ung thư và các điều kiện. Một trong những lợi thế của việc nhắm mục tiêu epinhững thay đổi di truyền khác với những thay đổi di truyền là khả năng đảo ngược của các dấu biểu sinh, dẫn đến tiềm năng tái lập trình lớn hơn.

Một số liệu pháp y tế đã được phát triển để thay đổi các loại dấu biểu sinh khác nhau và có thể hữu ích về mặt điều trị để điều khiển sự biểu hiện gen. Hầu hết các ứng dụng điều trị và nghiên cứu đang diễn ra đều tập trung vào điều trị ung thư [14]. Tuy nhiên, các nghiên cứu thử nghiệm đang điều tra các vai trò có thể có trong các điều kiện khác, như được mô tả bên dưới.

Ngoài các loại thuốc nhắm mục tiêu vào các enzym tạo hoặc loại bỏ các dấu hiệu biểu sinh, các loại thuốc thường được biết đến là hoạt động theo cơ chế không biểu sinh một thành phần biểu sinh. Ví dụ, một số nghiên cứu về cơ chế hoạt động của glucocorticoid đã chứng minh rằng việc ức chế viêm có thể được thực hiện một phần nhờ histone deacetylase HDAC2, như đã thảo luận riêng. (Xem “Tác dụng phân tử của liệu pháp glucocorticoid dạng hít trong bệnh hen suyễn”, phần “Chuyển đổi gen gây viêm”.)

Các nhóm thuốc

Hypomethylating tác nhân

– Thuốc ức chế DNA methyltransferase (DNMTs) dẫn đến giảm sự methyl hóa DNA. Ví dụ bao gồm các chất tương tự nucleoside, 5-azacytidine và decitabine. Vì những loại thuốc này được kết hợp vào DNA trong quá trình sao chép, chúng cũng có thể kích hoạt phản ứng tổn thương DNA, đặc biệt là khi sử dụng ở liều cao hơn.

Thuốc ức chế histone deacetylase

– Ngược lại với quá trình methyl hóa histone , có thể kìm hãm hoặc kích hoạt, tùy thuộc vào sự biến đổi của lysine, quá trình acetyl hóa histone luôn kích hoạt. Thuốc ức chế histone deacetylases (HDACs) dẫn đến tăng acetyl hóa histone, dẫn đến tăng biểu hiện gen. Cấu trúc của chúng rất đa dạng và bao gồm các phân tử không peptit và peptit; một số peptit là chu kỳ [14]. Đáng quan tâm, một số HDAC trong sử dụng lâm sàng được phân lập từ vi khuẩn, cho thấy rằng chúng có khả năng có chức năng sinh học ở những vi sinh vật này.

Các chất ức chế HDAC có sẵn để sử dụng trong lâm sàng bao gồm:

● Axit butyric (còn gọi là butyrate) là một axit béo chuỗi ngắn (SCFA) là hợp chất đầu tiên được xác định là chất ức chế HDAC [53]. Butyrate và các hợp chất liên quan có thể là nguyên nhân gây ra một số thay đổi biểu sinh do chết đói. (Xem phần ‘Ảnh hưởng của môi trường đến sức khỏe’ ở trên.)

● Trichostatin A (TSA) là một sản phẩm tự nhiên thu được bằng quá trình lên men vi sinh vật. TSA đang được điều tra về các rối loạn liên quan đến tăng sinh tế bào như xơ cứng bì toàn thân (xơ cứng bì).

● Romidepsin (còn gọi là depsipeptide) là một sản phẩm tự nhiên, chất ức chế HDAC được phân lập từ quá trình lên men vi khuẩn của Chromobacterium violaceum [14]. Romidepsin được sử dụng trong điều trị u lympho tế bào T.

● Axit valproic (thuốc chống co giật) ức chế HDAC ngoài các vai trò khác của nó trong điều hòa dẫn truyền thần kinh [53] . Axit valproic đã được đánh giá trong các khối u rắn khác nhau và bệnh hồng cầu hình liềm (SCD).

● Panobinostat và vorinostat là những chất ức chế HDAC có nguồn gốc từ axit hydroxamic [54,55]. Panobinostat và vorinostat được sử dụng trong điều trị đa u tủy và u lympho tế bào T ở da.

Một số chất ức chế HDAC khác đang trong các giai đoạn phát triển khác nhau [1,14]. Một đặc điểm quan trọng của các chất ức chế HDAC có sẵn trên lâm sàng là chúng không đặc hiệu cho các deacetylase histone; chúng cũng ức chế các deacetylase protein khác (tức là, các enzym hủy các protein không phải histone như tubulin). Tuy nhiên, các liệu pháp này thường có vẻ được dung nạp tốt mặc dù có tác dụng tiềm tàng trên nhiều hệ cơ quan. (Xem phần ‘Các tác dụng phụ tiềm ẩn’ bên dưới.)

Mục tiêu bệnh

Liệu pháp điều trị ung thư

– Như đã thảo luận ở trên, các thay đổi biểu sinh là một dấu hiệu của bệnh ung thư. (Xem phần ‘Ung thư’ ở trên.)

Một số khối u ác tính huyết học được điều trị bằng các liệu pháp kết hợp DNMT và / hoặc chất ức chế HDAC [41,56]. Ví dụ:

● Các chất khử methyl hóa được sử dụng trong hội chứng rối loạn sinh tủy và hội chứng chồng chéo tăng sinh myelodysplastic / myeloproliferative. (Xem “Điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy có nguy cơ thấp hơn (MDS)”, phần ‘Các tác nhân gây hypomethyl hóa’ và “Điều trị các hội chứng loạn sản tủy có nguy cơ cao hoặc rất cao”, phần về ‘Các tác nhân gây giảm methyl hóa’.)

● Các chất ức chế HDAC được sử dụng ở một số người mắc bệnh ác tính hệ bạch huyết bao gồm đa u tủy vàHội chứng sezary. (Xem “Điều trị hội chứng Sézary”, phần “Chất ức chế histone deacetylase”.)

Các nghiên cứu đang được tiến hành đối với các khối u đặc và khối u ác tính huyết học khác, như được thảo luận trong các đánh giá chủ đề riêng biệt. (Xem “Phân biệt ung thư tuyến giáp khó điều trị với điều trị tiêu chuẩn: Liệu pháp toàn thân”, phần ‘Thuốc ức chế histone deacetylase’.)

Bệnh lý huyết sắc tố

– Trong bệnh hồng cầu hình liềm (SCD) và bệnh beta thalassemia chính, các liệu pháp làm thay đổi tỷ lệ biểu hiện gen từ gen beta globin (mang đột biến hemoglobin hình liềm hoặc biến thể thalassemic) sang gen gamma globin (thiếu các thay đổi di truyền liên quan đến bệnh và có thể kết hợp với chuỗi alpha để tạo ra hemoglobin bào thai [ HbF]) có thể cải thiện đáng kể kiểu hình bệnh. Một số phương pháp đang được nghiên cứu có thể hoạt động bằng cách tăng biểu hiện gen gamma globin, bao gồm chất ức chế DNMT và chất ức chế HDAC. Bằng chứng về hiệu quả và cơ chế hoạt động của chúng được trình bày riêng. (Xem “Các liệu pháp điều tra cho bệnh hồng cầu hình liềm”, phần “Tăng biểu hiện HbF” và “Quản lý và tiên lượng bệnh thalassemias”, phần “Các liệu pháp điều trị bằng thuốc đang được điều tra”.)

Nhiễm trùng / viêm – Biểu sinh những thay đổi đã được chứng minh là có vai trò trong các bệnh nhiễm trùng do vi rút, bao gồm vi rút herpes ở người 8 (HHV8) và vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV), và các nghiên cứu nhỏ đang thử nghiệm axit valproic như một phương tiện để giảm nhiễm HIV tiềm ẩn ở những người được điều trị bằng thuốc kháng vi rút [53 ] (xem “Vi rút học, dịch tễ học và sự lây truyền nhiễm herpesvirus 8 ở người”, phần ‘Sự nhân lên của Lytic’). Các liệu pháp biểu sinh cũng đã được đề xuất trong các chứng rối loạn viêm và xơ hóa như xơ cứng bì toàn thân (xơ cứng bì) [57].

Rối loạn thần kinh và tâm thần

– Bằng chứng sơ bộ cho thấy một số bệnh thần kinh và tâm thần các rối loạn có thể chịu sự điều chỉnh biểu sinh:

● Các nghiên cứu sinh lý bệnh về các rối loạn tâm thần như nghiện ma túy, trầm cảm và rối loạn lưỡng cực có thể liên quan đến quá trình acetyl hóa histone bất thường. (Xem “Trầm cảm đơn cực ở người lớn: Dịch tễ học, sinh bệnh học và sinh học thần kinh”, phần “Di truyền học” và “Rối loạn lưỡng cực ở người lớn: Dịch tễ học và sinh bệnh học”, phần “Di truyền học”.)

● Một số dữ liệu dịch tễ học cũng cho thấy nguy cơ mắc bệnh Alzheimer có thể có một thành phần biểu sinh. (Xem “Dịch tễ học, bệnh lý học và cơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer”.)

Những quan sát này đã nêu lên khả năng hấp dẫn rằng các chất ức chế HDAC có thể được thử nghiệm như một liệu pháp cho những rối loạn này [58] . Nghiên cứu tiền lâm sàng và các nghiên cứu thí điểm nhỏ đang thử nghiệm tác dụng của việc thêm chất ức chế HDAC vào các liệu pháp điều trị rối loạn tâm thần hiện có bao gồm tâm thần phân liệt và nghiện cocaine.

Tác dụng phụ có thể xảy ra

– Vì hầu hết các loại thuốc hiện có các enzym đích có tác dụng toàn cầu, có thể có các tác dụng phụ liên quan đến những thay đổi trong các hệ cơ quan khác nhau. Tuy nhiên, các loại thuốc này được dung nạp tốt và hai thập kỷ sử dụng cho thấy chúng an toàn với tác dụng phụ tối thiểu. Thông tin sản phẩm về loại thuốc cụ thể nên được tham khảo.

Như đã đề cập, một số chất ức chế HDAC cũng có thể ngăn chặn quá trình khử oxy hóa của các protein khác. Các chất ức chế HDAC đã được báo cáo là gây ra các thay đổi điện tâm đồ (ECG), bao gồm kéo dài khoảng QT đã hiệu chỉnh (QTc) và / hoặc gây ra thiếu máu cục bộ ở tim trong một số nghiên cứu. (Xem “Độc tính trên tim của các tác nhân hóa trị liệu ung thư không phải anthracycline”, phần “Chất ức chế histone deacetylase”.)

TÓM TẮT

● Các thay đổi biểu sinh liên quan đến những thay đổi ( điển hình là việc bổ sung hoặc loại bỏ một nhóm metyl hoặc nhóm phụ khác) vào DNA hoặc các histon làm thay đổi sự biểu hiện của gen mà không làm thay đổi trình tự DNA chính (hình 1). DNA có thể được methyl hóa trên các base cytosine. Các histon có thể trải qua một số thay đổi bao gồm quá trình metyl hóa, axetyl hóa, sự phản ứng hóa học, sự phosphoryl hóa, và những thay đổi khác. Những thay đổi này được truyền từ tế bào này sang tế bào khác (tức là chúng có khả năng di truyền) và có thể được thay đổi theo các dấu hiệu phát triển hoặc tiếp xúc với môi trường. Ví dụ về các quá trình bình thường bị ảnh hưởng bởi những thay đổi biểu sinh bao gồm bất hoạt nhiễm sắc thể X, sự biệt hóa tế bào bình thường và sự thích nghi sinh lý với những thay đổi của môi trường. (Xem ‘Thuật ngữ và các khái niệm cơ bản’ ở trên và ‘Tổng quan về quy định’ ở trên.)

● Prader-Willi và AngeHội chứng lman là một ví dụ điển hình về các rối loạn bị ảnh hưởng bởi các gen có dấu ấn của cha mẹ (tức là các gen bị im lặng bởi các mô hình methyl hóa phụ thuộc vào giới tính của cha mẹ gốc). (Xem phần ‘Rối loạn phát triển’ ở trên.)

● Những thay đổi biểu sinh để phản ứng với sự tiếp xúc với môi trường nhất định có thể liên quan đến tình trạng sức khỏe bất lợi, mặc dù vai trò gây bệnh còn nhiều khó khăn để thiết lập và phần lớn bằng chứng đến từ các nghiên cứu trên động vật. Một số mối liên quan được đặc trưng tốt nhất là với sự hạn chế calo của người mẹ (đói) hoặc dư thừa calo (ví dụ như bệnh tiểu đường) trong thời kỳ mang thai và béo phì ở con cái. Các ví dụ khác bao gồm ăn phải các tác nhân gây rối loạn nội tiết (ví dụ: trong thuốc trừ sâu, nhựa và chất chống cháy) với sức khỏe sinh sản và một số bệnh ung thư phụ thuộc vào hormone, hít phải khói và chất ô nhiễm không khí gây ra các bệnh về đường hô hấp và các tác động có thể có của trải nghiệm căng thẳng. (Xem phần ‘Ảnh hưởng của môi trường đối với sức khỏe’ ở trên.)

● Những thay đổi biểu sinh trong tế bào ung thư hoặc tế bào tiền ác tính có thể thúc đẩy các đặc tính giống tế bào gốc hoặc tế bào tiền thân, bao gồm cả sự non nớt, khả năng kháng tế bào chết và tiềm năng tái tạo cao. Những thay đổi biểu sinh có thể bao gồm quá trình methyl hóa toàn cầu và / hoặc quá trình hypermethyl hóa promoter đặc hiệu gen, cũng như những thay đổi trong quá trình methyl hóa và acetyl hóa histone. Một số khối u ác tính về huyết học và khối u đặc đã được chứng minh là có các thay đổi biểu sinh và / hoặc đột biến gen quy định các thay đổi biểu sinh. (Xem phần ‘Ung thư’ ở trên.)

● Thuốc ức chế DNA methyltransferase hoặc histone deacetylase (tương ứng là chất ức chế DNMT và chất ức chế HDAC) được sử dụng trên lâm sàng trong một số bệnh ung thư. Những loại thuốc này cũng đang được nghiên cứu để điều trị bệnh huyết sắc tố (ví dụ, bệnh hồng cầu hình liềm, bệnh beta thalassemia thể nặng) vì chúng dường như chuyển biểu hiện gen từ beta sang gamma globin và đến lượt nó làm tăng sản xuất hemoglobin bào thai (HbF), thiếu đột biến. Việc sử dụng các loại thuốc này cho các rối loạn khác đang được nghiên cứu. Tác dụng ngoại ý có rất nhiều, nhưng thuốc thường được dung nạp tốt. (Xem ‘Công dụng trị liệu’ ở trên.)

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here