Phù mạch di truyền: Cơ chế bệnh sinh và chẩn đoán

0
40

GIỚI THIỆU

– Phù mạch di truyền (HAE) là một bệnh đặc trưng bởi các đợt phù mạch tái phát, không có mày đay hoặc ngứa, thường ảnh hưởng đến da hoặc các mô niêm mạc của đường hô hấp trên và đường tiêu hóa các vùng. Mặc dù vết sưng có thể tự giới hạn và tự khỏi sau hai đến năm ngày mà không cần điều trị, nhưng sự ảnh hưởng của thanh quản có thể gây ra ngạt thở gây tử vong.

Cơ chế bệnh sinh và chẩn đoán các dạng phù mạch di truyền sẽ được xem xét ở đây. Các đặc điểm lâm sàng, các yếu tố kết tủa và điều trị rối loạn này được thảo luận ở những nơi khác. (Xem “Phù mạch di truyền: Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng, các yếu tố trầm trọng và tiên lượng” và “Phù mạch di truyền: Điều trị cấp tính các cơn phù mạch” và “Phù mạch di truyền (do thiếu hụt chất ức chế C1): Chăm sóc chung và dự phòng lâu dài”.)

TAI BIẾN

– Sưng (tức là phù mạch, đôi khi được gọi là sưng “khổng lồ”) xảy ra trong HAE là kết quả của việc sản xuất quá nhiều bradykinin, một chất trung gian làm giãn mạch mạnh. Bradykinin cũng có tác dụng tăng cường tính thấm thành mạch quan trọng. Trong các đợt phù mạch ở bệnh nhân HAE, nồng độ bradykinin trong huyết tương được chứng minh là cao gấp bảy lần so với bình thường [1]. Trong phù mạch qua trung gian bradykinin, histamine và các chất trung gian tế bào mast khác không liên quan trực tiếp, điều này giải thích sự thiếu đáp ứng với thuốc kháng histamine và phân biệt dạng phù mạch này với phù mạch qua trung gian histamine được thấy trong các phản ứng dị ứng và mày đay.

Các dạng HAE đặc trưng nhất phát sinh do sự thiếu hụt hoặc rối loạn chức năng của chất ức chế C1 (C1INH). Tuy nhiên, có những dạng HAE khác trong đó C1INH là bình thường. Một số lượng nhỏ nhưng ngày càng tăng các biến thể gây bệnh nghi ngờ trong gen của các protein khác đã được xác định để giải thích bệnh ở một số gia đình, trong khi cơ chế bệnh sinh ở các gia đình khác vẫn chưa rõ ràng.

Chức năng của chất ức chế C1

– Chất ức chế C1 (C1INH) là chất phản ứng giai đoạn cấp tính và là thành viên của siêu họ “serpin” của chất ức chế serine protease. C1INH ức chế các bước trong con đường bổ thể cổ điển và lectin, cũng như các con đường đông máu nội tại (hệ thống tiếp xúc), tiêu sợi huyết [2], và con đường tạo kinin. Trong những con đường khác nhau này, C1INH ức chế một số protease huyết tương: C1r và C1s, protease serine liên kết với lectin gắn với mannose (MASP1 và MASP2), yếu tố đông máu XII (yếu tố Hageman), yếu tố đông máu XI, kallikrein huyết tương và plasmin [3-6 ]. Chức năng của C1INH trong con đường tạo kinin có liên quan trực tiếp nhất đến cơ chế bệnh sinh của HAE (hình 1) [7-9].

Các sự kiện phân tử dẫn đến phù mạch

– các sự kiện phân tử ban đầu trong nguồn gốc của một cuộc tấn công không được hiểu hoàn toàn. Sự hoạt hóa cục bộ của hệ thống tiếp xúc protease yếu tố XII và prekallikrein huyết tương trên bề mặt tế bào nội mô là rất quan trọng trong quá trình khởi đầu. Sự hoạt hóa của yếu tố XII, có thể do phospholipid giải phóng từ các tế bào bị tổn thương, được cho là một cơ chế hàng đầu [1]. Protein sốc nhiệt 9 được tạo ra trong quá trình căng thẳng tế bào có thể tăng cường kích hoạt hệ thống tiếp xúc. Yếu tố XII được hoạt hóa (yếu tố XIIa) và kallikrein xúc tác sự phân cắt kininogen trọng lượng phân tử cao (HMWK) bởi kallikrein, với sự giải phóng bradykinin. C1INH thường đóng vai trò hạn chế sản xuất bradykinin bằng cách ức chế cả kallikrein và yếu tố hoạt động XII, vì vậy khi C1INH bị thiếu hoặc rối loạn chức năng, việc sản xuất bradykinin tương đối không được kiểm soát (hình 1) [9,11,12]. Prekallikrein huyết tương đã được báo cáo là có khả năng xúc tác từ từ sự phân cắt HMWK độc lập với yếu tố XII. Tuy nhiên, mức độ liên quan về mặt lâm sàng của điều này là không rõ ràng [13,14].

Cơ chế bệnh lý của bệnh này đã được chứng minh là khó nghiên cứu. Một mô hình động vật của HAE được tạo ra trên chuột loại trực tiếp [15]. Tuy nhiên, mặc dù thiếu C1INH do khiếm khuyết gen đồng hợp tử, những con chuột không phát triển các đợt phù mạch tự phát. Thay vào đó, các vết sưng cục bộ nhỏ có thể được gây ra bằng thực nghiệm bằng cách bôi dầu mù tạt (một chất gây kích ứng) lên da động vật. Để đối phó với điều này, động vật phát triển sự gia tăng bất thường về tính thấm thành mạch, có thể được đảo ngược bằng cách sử dụng C1INH, ngăn chặn kallikrein hoặc ngăn chặn thụ thể bradykinin B 2 .

C1INH thiếu hụt hoặc rối loạn chức năng dẫn đến mức độ thấp của thành phần bổ thể 4 (C4) vìphức hợp C1 thường phân cắt C4 như một phần của con đường bổ thể cổ điển, và điều này được phóng đại nếu thiếu C1INH (hình 2). C1INH là một chất ức chế cực kỳ mạnh đối với C1r và C1s (bảng 1), so với các protease khác mà nó ức chế, do đó, kết quả của sự thiếu hụt C1INH có thể được phát hiện dễ dàng trong con đường này là mức C4 thấp. Do đó, C4 thấp không được cho là có liên quan trực tiếp đến cơ chế bệnh sinh của HAE mà chỉ là một xét nghiệm sàng lọc nhạy cảm đối với sự thiếu hụt C1INH.

Các loại phụ và di truyền

– Có một số loại của HAE [16]. Hai dạng rối loạn phát sinh do sự thiếu hụt hoặc rối loạn chức năng của C1INH (tương ứng là loại I và II) và có thể được phát hiện bằng mức protein bổ sung bất thường [5,17,18]. Các loại phù mạch gia đình khác được đặc trưng bởi C1INH bình thường và nghiên cứu bổ thể bình thường. Bệnh nhân HAE với C1INH bình thường có thể là một nhóm không đồng nhất (hình 3). Một số bệnh nhân có các biến thể có thể xác định được trong yếu tố XII. Năm 217, hai biến thể bổ sung được coi là nguyên nhân tiềm ẩn của HAE với C1INH bình thường: một trong gen cho angiopoietin-1 ( ANGPT1 ) [19] và một trong gen cho plasminogen [2]. Căn nguyên của phù mạch ở những bệnh nhân còn lại chưa được biết rõ. Cơ chế bệnh sinh của HAE với C1INH bình thường được thảo luận chi tiết hơn một cách riêng biệt. (Xem phần “Phù mạch di truyền với chất ức chế C1 bình thường”.)

Những bệnh nhân mắc các dạng phù mạch di truyền có những dị tật này từ khi sinh ra và thường có biểu hiện phù mạch tái phát khi trẻ em hoặc thanh niên. Ngoài ra còn có một dạng thiếu hụt C1INH mắc phải xuất hiện ở những bệnh nhân lớn tuổi (tức là> 4 tuổi) không có tiền sử gia đình bị phù mạch và có liên quan đến các rối loạn cơ bản hoặc tự kháng thể trong hầu hết các trường hợp. Thiếu hụt C1INH mắc phải được xem xét chi tiết hơn một cách riêng biệt. (Xem “Thiếu hụt chất ức chế C1 mắc phải: Biểu hiện lâm sàng, dịch tễ học, bệnh sinh và chẩn đoán” và “Thiếu hụt chất ức chế C1 mắc phải: Xử trí và tiên lượng”.)

HAE có thiếu hụt / rối loạn chức năng ức chế C1 – HAE loại I là do thiếu chất ức chế C1 (C1INH), và loại II là do rối loạn chức năng C1INH. Hai chứng rối loạn này được gọi là HAE với sự thiếu hụt C1INH (C1INH-HAE) (MIM # 161).

● HAE loại I chiếm 85% các loại C1INH-HAE và được đặc trưng bởi sự giảm tiết của Protein C1INH. Khi xét nghiệm, nồng độ protein huyết tương (kháng nguyên) và C1INH chức năng đều thấp và nằm trong khoảng từ không thể phát hiện đến dưới 3% mức bình thường ở hầu hết bệnh nhân, mặc dù mức độ này đôi khi có thể từ 3 đến 5% bình thường. Ví dụ, nếu giới hạn dưới của mức protein bình thường là 18 mg / dL, thì bệnh nhân mắc bệnh HAE loại I thường sẽ có mức độ <6 mg / dL. Những sự giảm sút này lớn hơn dự đoán với một alen bình thường nguyên vẹn, mặc dù rối loạn hầu như luôn luôn là dị hợp tử. Các giải thích có thể xảy ra cho điều này bao gồm tăng quá trình dị hóa cơ bản hoặc giảm sự biểu hiện của sản phẩm alen bình thường [21,22].

● HAE loại II là kết quả của sự hiện diện của protein C1INH bị rối loạn chức năng, ở mức bình thường hoặc số lượng cao. Loại HAE này được tìm thấy trong khoảng 15 phần trăm các gia đình bị ảnh hưởng. Khi kiểm tra, chức năng C1INH thấp, nhưng mức protein vẫn bình thường hoặc tăng cao. Nồng độ protein có thể tăng lên vì C1INH bị lỗi không thể tạo phức với protease, dẫn đến tăng thời gian bán hủy trong huyết tương [22].

Các kiểu kế thừa

– Sự di truyền HAE týp I và II là di truyền trội trên NST thường nên đa số bệnh nhân bị ảnh hưởng đến người nhà. Tuy nhiên, khoảng 25 phần trăm các trường hợp là do đột biến de novo, do đó không cần tiền sử gia đình dương tính để chẩn đoán [21,23]. Gần như tất cả các bệnh nhân bị ảnh hưởng là dị hợp tử với một alen bất thường, mặc dù một số bệnh nhân bị thiếu đồng hợp tử đã được báo cáo [24,25].

Có alen C1INH bất thường không dẫn đến các triệu chứng phù mạch ở tất cả các cá thể [ 26]. Một nghiên cứu ở Tây Ban Nha mô tả việc thành lập cơ quan đăng ký bệnh HAE đã minh họa hiện tượng này [27]. Các bệnh nhân bị HAE đã được xác định trên khắp cả nước, và việc sàng lọc đã được thực hiện để phát hiện các thành viên trong gia đình bị ảnh hưởng. Có tới 1% cá nhân mang gen khiếm khuyết không có triệu chứng, mặc dù con số này bao gồm những đối tượng trẻ tuổi có thể trở thành triệu chứng sau này trong cuộc đời. Dưới 5 phần trăm bệnh nhân C1INH-HAE trên 2 tuổituổi không có triệu chứng [26].

Gen C1INH nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 11 [23,28-3]. Gần 3 biến thể gây bệnh đã được báo cáo ở những bệnh nhân không liên quan với HAE týp I và II [28,31-33]. Có sẵn cơ sở dữ liệu điện tử về các biến thể [34]. Lỗi phổ biến nhất là đột biến cặp bazơ đơn, có thể xảy ra trên toàn bộ gen. Sự sắp xếp lại gen lớn hơn, bao gồm xóa một phần gen và sao chép, chiếm 2% khác của các khiếm khuyết gen.

HAE với chất ức chế C1 bình thường

– Các dạng HAE khác tồn tại trong đó các nghiên cứu bổ sung bình thường, bao gồm mức protein C4, chất ức chế C1 (C1INH) và chức năng C1INH. Đánh giá được mô tả dưới đây cũng áp dụng cho các rối loạn này, với việc xem xét bổ sung xét nghiệm di truyền để xác định một trong các biến thể của các protein khác đã được xác định trong nhóm bệnh nhân này. HAE với C1INH bình thường được xem xét chi tiết hơn một cách riêng biệt. (Xem phần “Phù mạch di truyền với chất ức chế C1 bình thường”.)

ĐÁNH GIÁ

Khi nghi ngờ HAE

– HAE nên được xem xét ở những bệnh nhân có một hoặc nhiều biểu hiện sau:

● Các đợt phù mạch tái phát mà không có mày đay hoặc ngứa, kéo dài từ hai đến năm ngày (không cần điều trị).

● Các cơn đau bụng tái phát không rõ nguyên nhân, tự giới hạn (thường kéo dài từ một đến ba ngày), đặc biệt ở những bệnh nhân đã từng bị phù mạch ở da.

● Không giải thích được phù thanh quản (ngay cả một đợt duy nhất).

● Các đợt phù mạch khi không dùng thuốc ức chế men chuyển (ACE), thuốc chống viêm không steroid (NSAID) hoặc tiền sử để gợi ý nguyên nhân dị ứng.

● Tiền sử gia đình bị phù mạch.

● Thành phần bổ sung thấp 4 (C4) mức độ ở một bệnh nhân bị phù mạch. Các nguyên nhân khác của C4 thấp được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Mức C4 thấp’ bên dưới.)

Các dấu hiệu và triệu chứng của HAE được xem xét chi tiết hơn một cách riêng biệt. (Xem phần “Phù mạch di truyền: Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng, các yếu tố trầm trọng và tiên lượng”.)

Thử nghiệm thuốc kháng histamine liều cao – Bệnh nhân HAE không đáp ứng với liệu pháp kháng histamine. Hầu hết bệnh nhân bị HAE đã được dùng thuốc kháng histamine và glucocorticoid nhiều lần trong quá khứ mà không có lợi. Tuy nhiên, nếu thử nghiệm điều trị bằng thuốc kháng histamine liều cao chưa được thực hiện, điều này nên được thực hiện nếu C4 bình thường và không có tiền sử gia đình, trước khi chỉ định các xét nghiệm bổ sung mở rộng (đặc biệt nếu nguồn lực để thực hiện các nghiên cứu bổ sung chính xác bị hạn chế. ). Thuốc kháng histamine H1 không cần thiết (ví dụ, cetirizine, levocetirizine, loratadine, desloratadine, hoặc fexofenadine) nên được sử dụng trong ít nhất một tháng hoặc trong một khoảng thời gian đủ để đánh giá sự thay đổi, tùy thuộc vào tần suất các đợt phù mạch của bệnh nhân. Chúng tôi bắt đầu với liều gấp đôi thông thường (ví dụ, cetirizine 1 mg hai lần mỗi ngày). Nếu không có cải thiện, chúng tôi tăng lên gấp bốn lần liều thông thường hoặc thêm tác nhân thứ hai với liều gấp đôi thông thường. Nếu điều này không ngăn ngừa các đợt phù mạch, thì việc đánh giá HAE có thể tiếp tục [35]. Nếu liệu pháp kháng histamine liều cao không ngăn được các đợt phù mạch tiếp theo, thì bệnh nhân bị phù mạch mắc phải do histaminergic, phổ biến hơn nhiều so với HAE (hình 3). Nếu không tìm được nguyên nhân, chẩn đoán là phù mạch mắc phải histaminergic vô căn (IH-AAE, còn gọi là phù mạch vô căn). (Xem “Tổng quan về phù mạch: Đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và xử trí”, phần ‘Phù mạch tái phát, vô căn’.)

Kiểm tra bổ sung

– C4 (chất nền tự nhiên cho C1 esterase), mức protein C1INH (hoặc “kháng nguyên”) và chức năng C1INH là các xét nghiệm chẩn đoán quan trọng đối với bệnh nhân HAE có thể có kèm theo thiếu hụt chất ức chế C1 (C1INH-HAE). Xác nhận C1INH-HAE yêu cầu C4 thấp cộng với protein hoặc chức năng C1INH giảm. Hai bộ xét nghiệm bổ sung nên được thực hiện, lý tưởng là cách nhau ít nhất một tháng. Các nghiên cứu bổ sung là bình thường về HAE liên quan đến các biến thể của yếu tố XII (FXII-HAE), angiopoietin-1 ( ANGPT1 ), và plasminogen, cũng như HAE không rõ nguồn gốc (U-HAE). Bảng tóm tắt kết quả bổ sung trong các rối loạn phù mạch khác nhau (bảng 2).

Các xét nghiệm bổ sung dễ bị sai sót trong phòng thí nghiệm và phải được thực hiện bởi các phòng thí nghiệm được công nhận đã chứng minh năng lực trong các xét nghiệm này. Ngoài ra, cliniCác bác sĩ nên cảnh giác với các nguồn sai sót khác:

● Các nghiên cứu bổ sung nên được thực hiện với huyết thanh tươi hoặc mới đông lạnh chưa để lâu hơn bốn giờ.

● Mức protein C4 và C1INH tương đối đáng tin cậy. Ngược lại, các xét nghiệm về chức năng C1INH đặc biệt dễ bị sai sót và có thể thấp giả (xét nghiệm sinh sắc tố) hoặc bình thường giả (xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzym [ELISA]). Nếu C4 bình thường và chức năng C1INH thấp, thì lý do có khả năng nhất là do lỗi trong phòng thí nghiệm và nên thử nghiệm lại [36].

● Phạm vi bình thường của C4 là cực kỳ rộng (từ 1 đến 4 mg / dL) và có thể được báo cáo dưới dạng nồng độ, mức tuyệt đối hoặc phần trăm bình thường. Mức dưới 5 phần trăm bình thường gợi ý rõ ràng về sự thiếu hụt C1INH. Nếu mức C4 được trình bày bằng mg mà không có phần trăm, 25 mg sẽ được coi là mức bình thường (1 phần trăm), và mức <1 mg gợi ý rõ ràng về sự thiếu hụt C1INH (bệnh lý). Mức độ từ 1 đến 15 mg có thể là bệnh lý và mức độ> 15 mg không phải là bệnh lý.

● Nghiên cứu bổ sung để chẩn đoán phải được thực hiện khi bệnh nhân không nhận được C1INH cô đặc, bởi vì nó sẽ làm thay đổi kết quả. Nếu nó đã được bắt đầu, nó nên được ngừng trong một tuần trước khi có được các nghiên cứu chẩn đoán bổ thể. Bệnh nhân nhận nội tiết tố androgen thường sẽ vẫn có mức C4 và C1INH thấp, nhưng nếu kết quả bổ sung bình thường, nội tiết tố androgen nên được giữ lại trong một tuần và xét nghiệm lặp lại. Các liệu pháp cho HAE được thảo luận chi tiết ở những nơi khác. (Xem “Phù mạch di truyền: Điều trị cấp tính các cơn phù mạch” và “Phù mạch di truyền (do thiếu chất ức chế C1): Chăm sóc chung và dự phòng lâu dài”.)

Phương pháp tiếp cận theo thuật toán để đánh giá

– Phương pháp đánh giá và xét nghiệm của chúng tôi phụ thuộc vào mức độ nghi ngờ lâm sàng thấp hay cao vì điều này quyết định mức độ rộng rãi của xét nghiệm bổ sung. Khi nghi ngờ lâm sàng cao, việc đánh giá còn bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện hay không có tiền sử gia đình bị phù mạch.

Nghi ngờ lâm sàng thấp

– Nghi ngờ lâm sàng có thể được coi là thấp khi các giai đoạn phù mạch không phải là đặc trưng của HAE (ví dụ: các cơn kéo dài 24 giờ hoặc ít hơn, phù mạch đôi khi kèm theo nổi mề đay hoặc tần suất phù mạch giảm do thuốc kháng histamine) hoặc có một loại thuốc hoặc dị ứng tiềm ẩn có thể gây ra phù mạch. Ở những bệnh nhân này, chỉ cần C4 là một xét nghiệm sàng lọc thích hợp [37].

● Nếu C4 bình thường, HAE do thiếu C1INH khó xảy ra và cần xem xét các nguyên nhân khác của phù mạch. (Xem phần ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

● Nếu C4 thấp, thì nên đo mức protein C1INH và chức năng C1INH vì bệnh nhân có thể bị HAE. Thuật toán dành cho bệnh nhân có tiền sử gia đình tiêu cực (thuật toán 1) nên được tuân theo. Giảm C4 ít nghiêm trọng hơn được thấy trong các bệnh tự miễn dịch (ví dụ, lupus và các bệnh khác) và thiếu C4 di truyền. C3 cũng thường thấp trong bệnh tự miễn và phải bình thường trong HAE. Những rối loạn này được thảo luận riêng. (Xem “Các khiếm khuyết mắc phải của hệ thống bổ thể”, phần “Tăng tiêu thụ bởi các phức hợp miễn dịch” và “Các rối loạn di truyền của hệ thống bổ thể”, phần “Thiếu hụt C4”.)

Nghi ngờ lâm sàng cao

– Nghi ngờ lâm sàng có thể được coi là cao khi tất cả các điều sau đây đều đúng:

● Bệnh nhân xuất hiện các đợt phù mạch tái phát mà không có mày đay kéo dài từ hai đến năm ngày ( không cần điều trị).

● Việc dùng thử thuốc kháng histamine liều cao, nếu thích hợp, không ngăn ngừa được các triệu chứng.

● Bệnh nhân không dùng thuốc ức chế ACE hoặc NSAID.

● Bệnh sử không cho thấy thực phẩm, cao su hoặc nguyên nhân dị ứng khác.

• Một thuật toán cho những bệnh nhân có nghi ngờ lâm sàng cao và tiền sử gia đình dương tính được đưa ra (thuật toán 2). Cần thu được mức protein C4, C1INH và chức năng C1INH. Tại một số trung tâm, nồng độ protein C4 và C1INH được đo đầu tiên vì những mức này đủ để chẩn đoán trong một số trường hợp, và chức năng C1INH chỉ được đo nếu mức protein C1INH bình thường hoặc tăng cao. Các trung tâm khác yêu cầu cả ba xét nghiệm cùng nhau.

• Một thuật toán dành cho những bệnh nhân có nghi ngờ lâm sàng cao và tiền sử gia đình tiêu cực (hoặc tiền sử gia đình không rõ) được cung cấp (thuật toán 1).

Giải thích về tinh hoàn bổ sungts

Ở những bệnh nhân có nghi ngờ lâm sàng cao và có tiền sử gia đình tích cực, các nghiên cứu về bổ thể được giải thích như sau (thuật toán 2):

● Nếu C4 và Mức protein C1INH thấp, bệnh nhân có loại I C1INH-HAE. Mức C4 thường thấp hơn 5% mức bình thường. Mức độ của protein C1INH trong HAE loại I không được điều trị thường nằm trong khoảng từ không thể phát hiện đến dưới 3% bình thường (ví dụ: nếu giới hạn dưới của mức bình thường là 18 mg / dL, thì giá trị điển hình sẽ là <6 mg / dL). Chức năng C1INH thường ít hơn 3% so với bình thường, mặc dù điều này không cần thiết để chẩn đoán HAE loại I.

● Nếu C4 thấp, mức protein C1INH là bình thường hoặc cao, và nếu chức năng C1INH thấp, bệnh nhân có loại II C1INH-HAE. Chức năng C1INH thường dưới 3 phần trăm so với bình thường.

● Nếu mức protein C4, C1INH và chức năng C1INH đều bình thường, bệnh nhân có thể mắc HAE với C1INH bình thường. Nếu một FXII hoặc một biến thể cụ thể khác được xác định, thì chẩn đoán là HAE liên quan đến một biến thể trong protein cụ thể đó. Chẩn đoán U-HAE là một trong những trường hợp loại trừ và cần phải thử nghiệm đầy đủ các thuốc kháng histamine không gây kích ứng liều cao. (Xem phần ‘Thử nghiệm thuốc kháng histamine liều cao’ ở trên.)

Ở 9 phần trăm bệnh nhân mắc C1INH-HAE trở lên, nồng độ C4 trong huyết tương luôn thấp, ngay cả khi không có triệu chứng các tiết [38,39]. Tuy nhiên, vì đây không phải là trường hợp tất cả các bệnh nhân [4,41], mức C4 bình thường ở bệnh nhân không có triệu chứng không hoàn toàn loại trừ bệnh. Nếu nghi ngờ lâm sàng cao và C4 bình thường khi bệnh nhân không có triệu chứng, C4 nên được lặp lại trong giai đoạn phù mạch.

Ở những bệnh nhân có nghi ngờ lâm sàng cao và không có tiền sử gia đình (hoặc tiền sử gia đình chưa biết), các nghiên cứu về bổ thể được diễn giải như sau (thuật toán 1):

● Nếu C4 thấp và mức protein C1INH bình thường, thì nên đo chức năng C1INH. Nếu chức năng cũng thấp, bệnh nhân có C1INH-HAE. Tiền sử gia đình nên được xem xét lại và nếu thực sự âm tính, bệnh nhân có một biến thể gây bệnh mới. Nếu chức năng C1INH bình thường, cần xem xét các nguyên nhân khác của việc tiêu thụ C4. (Xem ‘Mức C4 thấp’ bên dưới.)

● Nếu mức protein C4 và C1INH bình thường, bước tiếp theo trong đánh giá là thử thuốc kháng histamine liều cao hàng ngày, nếu chưa được thực hiện. Ở những bệnh nhân bị phù mạch mắc phải histaminergic vô căn (IH-AAE), những can thiệp này làm giảm đáng kể hoặc chấm dứt hoàn toàn các giai đoạn phù mạch. (Xem phần ‘Thử nghiệm thuốc kháng histamine liều cao’ ở trên.)

Nếu các cơn phù mạch vẫn tiếp tục, bệnh nhân có thể mắc HAE liên quan đến một biến thể cụ thể hoặc phù mạch không histaminergic vô căn, tùy thuộc vào có xác định được biến thể FXII, angiopoietin-1 ( ANGPT1 ) hay plasminogen hay không. FXII-HAE chủ yếu gặp ở phụ nữ mà các triệu chứng chủ yếu liên quan đến estrogen. (Xem “Phù mạch di truyền với chất ức chế C1 bình thường”.)

● Nếu mức protein C4 và C1INH đều thấp, thì nên đo C1q. Mức C1q thấp gợi ý sự thiếu hụt C1INH mắc phải, thường biểu hiện ở những bệnh nhân> 4 tuổi với các rối loạn huyết học hoặc tăng sinh bạch huyết cơ bản. Bất kỳ bệnh nhân nào có C4 thấp, mức protein C1INH thấp và C1q thấp đều nên được đánh giá về rối loạn huyết học hoặc tăng sinh bạch huyết cơ bản. (Xem “Thiếu hụt chất ức chế C1 mắc phải: Xử trí và tiên lượng”, phần “Các rối loạn liên quan”.)

Nếu C1q bình thường, thì việc đánh giá thêm tùy thuộc vào độ tuổi có các triệu chứng đã bắt đầu. Nếu các triệu chứng bắt đầu trước 3 tuổi, lời giải thích rất có thể là một đột biến mới gây ra C1INH-HAE. Nếu các triệu chứng bắt đầu sau 4 tuổi, thì sự thiếu hụt C1INH mắc phải là lý do chính xác nhất (C1q là bình thường trong 3% trường hợp) và bệnh nhân nên được đánh giá xem có rối loạn huyết học hoặc tăng sinh bạch huyết cơ bản hay không. Bệnh nhân từ 3 đến 4 tuổi có thể bị rối loạn và việc xác định kiểu gen của gen C1INH ( SERPING1 ) nên được xem xét để chẩn đoán xác định.

CHẨN ĐOÁN

– Chẩn đoán HAE týp I và II dựa trên tiền sử lâm sàng gợi ý và các phát hiện thực thể trong các đợt bệnh, kết hợp với kết quả nhất quán từ ít nhất hai bộ nghiên cứu bổ thể. Tốt nhất, chúng nên cách nhau một tháng hoặc hơn. Tiền sử gia đình bị phù mạch hỗ trợ mạnh mẽ cho chẩn đoán, nhưng nó không bắt buộc, vì khoảng một phần tư số bệnh nhân không có suycác đột biến. Xét nghiệm di truyền không cần thiết để xác định chẩn đoán HAE có thiếu chất ức chế C1 (C1INH-HAE) ở người lớn.

Chẩn đoán HAE liên quan đến các biến thể của yếu tố XII (FXII- HAE), angiopoietin-1, hoặc plasminogen dựa trên tiền sử lâm sàng gợi ý và các phát hiện thực thể trong các đợt cấp, nghiên cứu bổ thể bình thường và tiền sử gia đình dương tính. Nghiên cứu di truyền xác nhận chẩn đoán và là cách duy nhất để chẩn đoán xác định nếu tiền sử gia đình âm tính.

Chẩn đoán HAE không rõ nguồn gốc (U-HAE) yêu cầu tiền sử lâm sàng gợi ý và các phát hiện thực thể trong quá trình các đợt, nghiên cứu bổ sung bình thường, tiền sử gia đình dương tính và chứng tỏ không có hiệu quả khi thử nghiệm kéo dài thuốc kháng histamine không gây ngứa liều cao.

XÉT NGHIỆM THÀNH VIÊN TRONG GIA ĐÌNH

– Đã từng được chẩn đoán HAE đã được thực hiện, việc xét nghiệm con cái, cha mẹ và anh chị em của bệnh nhân (nếu cha mẹ mang đột biến) nên được khuyến khích mạnh mẽ. Các nghiên cứu được khuyến nghị cũng giống như các nghiên cứu được sử dụng để sàng lọc: mức độ kháng nguyên của thành phần bổ thể 4 (C4), chất ức chế C1 (C1INH) và mức độ chức năng C1INH.

Ở C1INH-HAE, khoảng 25% trường hợp cho kết quả từ đột biến de novo, vì vậy con cháu bị ảnh hưởng thường nhưng không phải lúc nào cũng được xác định. C1INH-HAE không bỏ qua các thế hệ, mặc dù đôi khi nó có thể xảy ra như vậy nếu những người bị ảnh hưởng không có triệu chứng.

Kiểm tra độ chính xác ở trẻ sơ sinh

– Cả mức độ và chức năng của C1INH đều khó diễn giải ở trẻ em dưới một tuổi vì mức C1INH thường thấp hơn mức người lớn từ 3 đến 5 phần trăm, ngay cả khi không có bệnh. Cả dương tính giả và âm tính giả đều có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh được sàng lọc theo cách được đề xuất cho người lớn [42]. Mức C4 cũng thay đổi ở nhóm tuổi này. Xét nghiệm di truyền đôi khi được thực hiện ở trẻ sơ sinh dưới một tuổi nếu cần chẩn đoán xác định và biết được đột biến gây bệnh trong gia đình. Trong hầu hết các trường hợp, xét nghiệm chỉ được hoãn lại cho đến khi trẻ lớn hơn và chẩn đoán có thể được thực hiện bằng các nghiên cứu bổ thể [5,43].

CHẨN ĐOÁN KHÁC BIỆT

– Một số rối loạn chia sẻ các đặc điểm lâm sàng hoặc xét nghiệm của HAE [44].

Sưng da và / hoặc thanh quản – Sưng da và / hoặc thanh quản mà không có mày đay cũng có thể do các quá trình không qua trung gian bradykinin. Chúng bao gồm những điều sau:

● Phản ứng dị ứng và phản vệ – Các phản ứng dị ứng và phản vệ có thể bao gồm sưng da và thanh quản. Thường có các triệu chứng liên quan ảnh hưởng đến nhiều hệ thống cơ quan đồng thời, chẳng hạn như nổi mày đay, thở khò khè, nôn mửa, tiêu chảy và hạ huyết áp. Sự khởi phát của các phản ứng dị ứng tiến triển nhanh chóng hoặc thậm chí bùng nổ, và bệnh nhân thường có thể xác định một sự kiện sắp xảy ra, chẳng hạn như bữa ăn, vết côn trùng đốt hoặc sử dụng một loại thuốc mới. Do đó, so với các cuộc tấn công của HAE, các phản ứng dị ứng thường khởi phát nhanh hơn, liên quan đến nhiều hệ cơ quan và có thể bao gồm mày đay và thở khò khè (không bao giờ thấy trong các cuộc tấn công của HAE).

Nếu có phù nề thanh quản, việc đánh giá và xử trí đường thở phải luôn được ưu tiên hơn bất kỳ phương pháp điều trị nào khác. Nếu sốc phản vệ là một khả năng chẩn đoán, bệnh nhân nên được tiêm epinephrine ngay lập tức. Nghiên cứu bổ sung và / hoặc nồng độ tryptase huyết thanh nên được thực hiện sau khi bệnh nhân ổn định. Bất kỳ sự gia tăng nào của tryptase huyết thanh đều phù hợp với sốc phản vệ, mặc dù mức độ bình thường không loại trừ nó. (Xem “Sốc phản vệ: Điều trị cấp cứu”.)

● Phù mạch vô căn – Theo định nghĩa, phù mạch vô căn là một chẩn đoán loại trừ. Các nghiên cứu bổ sung là bình thường trong điều kiện này. (Xem “Tổng quan về phù mạch: Đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và xử trí”, phần ‘Phù mạch tái phát, vô căn’.)

● Phù mạch do thuốc – Thuốc đặc biệt Thuốc ức chế men chuyển (ACE) hoặc thuốc chống viêm không steroid (NSAID), có thể liên quan đến phù mạch. Thuốc ức chế men chuyển tạo ra khuynh hướng phù mạch, và bệnh nhân thỉnh thoảng bị các cơn. Ngược lại, NSAID gây ra phù mạch với hầu hết mọi lần sử dụng ở những bệnh nhân dễ bị phù mạch với các loại thuốc này.

Miệng và cổ họng thường bị ảnh hưởng trong bệnh phù mạch do thuốc. Các nghiên cứu bổ sung và mức chất ức chế C1 (C1INH) là bình thường.Phù mạch do thuốc được xem xét chi tiết hơn ở những nơi khác. (Xem “Tổng quan về phù mạch: Bệnh sinh và nguyên nhân”, phần “Nguyên nhân” và “Phù mạch do thuốc ức chế ACE”.)

● Viêm da tiếp xúc dị ứng – Allergic contact skin có thể bị nhầm lẫn với phù mạch ở mặt. Viêm da tiếp xúc có thể gây sưng tấy nghiêm trọng cho da mặt và da quanh mắt khi nó phát triển khi phản ứng với mỹ phẩm hoặc dược phẩm tại chỗ. Vi mô và / hoặc ban đỏ da sâu có thể giúp phân biệt bệnh này với phù mạch qua trung gian bổ thể. Bệnh nhân bị viêm da tiếp xúc có thể kêu đau và rát da. Cây thường xuân độc có thể gây ra bệnh cảnh lâm sàng tương tự, nhưng các mô hình tuyến tính của mụn nước thường có thể phát hiện được và ngứa nổi bật. Viêm da tiếp xúc đáp ứng với glucocorticoid đường uống và không liên quan đến các bất thường về bổ thể. (Xem phần “Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán viêm da tiếp xúc dị ứng”.)

● Tình trạng tự miễn dịch – Phù nề mặt, quanh mắt và đôi khi ở bàn tay có thể gặp trong bệnh lupus toàn thân, viêm đa cơ, viêm da cơ , và hội chứng Sjögren. Giai đoạn đầu của cả phù nề và xơ cứng toàn thân có thể biểu hiện như sưng tấy. Tuy nhiên, sự sưng tấy của những tình trạng này là dai dẳng. Phù nề thường liên quan đến cổ sau, và bệnh xơ cứng toàn thân thường ảnh hưởng đến bàn tay và có thể kèm theo hiện tượng Raynaud [44]. (Xem phần “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh xơ cứng bì toàn thân (xơ cứng bì) ở người lớn”.)

● Rối loạn tuyến giáp – Cả suy giáp và cường giáp đều có thể gây ra các thay đổi trên da có thể bị nhầm với phù mạch nhưng phát triển trong khoảng thời gian vài tuần đến vài tháng và không theo từng đợt. (Xem phần “Biểu hiện lâm sàng của suy giáp” và “Phù cơ trước (bệnh da tuyến giáp) trong bệnh tuyến giáp tự miễn”.)

● Hội chứng và khối u tĩnh mạch chủ trên – Đôi khi, phù nề mặt, cổ hoặc chi trên được quan sát thấy có hội chứng tĩnh mạch chủ trên phát triển nhanh chóng (xem “Hội chứng tĩnh mạch chủ trên liên quan đến bệnh ác tính”). Các khối u vùng đầu cổ và u lympho cũng có thể gây phù nề tại chỗ. Không giống như các rối loạn C1INH, có thể xảy ra tình trạng sưng kéo dài hoặc tiến triển ở những thực thể này.

● Viêm mô hạt (viêm môi Miescher) và hội chứng Melkersson-Rosenthal – Đây là những rối loạn hiếm gặp của môi dai dẳng phù mạch dẫn đến môi mở rộng vĩnh viễn. Hội chứng Melkersson-Rosenthal cũng được đặc trưng bởi liệt mặt, sưng mặt và nứt lưỡi, thường bắt đầu ở tuổi vị thành niên [45]. Các nghiên cứu về bổ sung là bình thường.

● Bệnh Trichinosis – Nhiễm trùng Trichinella twistis có thể gây ra phù quanh ổ mắt và các triệu chứng ở bụng, bao gồm đau bụng, nôn mửa và tiêu chảy. Thường có tăng bạch cầu ái toan. (Xem “Trichinellosis”.)

Mức C4 thấp

– Chẩn đoán phân biệt mức độ thành phần bổ thể 4 (C4) thấp liên tục trong điều kiện mức độ C1INH bình thường và chức năng được xem xét ở nơi khác. (Xem “Tổng quan và đánh giá lâm sàng về hệ thống bổ thể”, phần “Kích hoạt con đường cổ điển” và “Rối loạn di truyền của hệ thống bổ thể”, phần “Thiếu hụt C4”.)

HƯỚNG DẪN XÃ HỘI LIÊN KẾT

– Các liên kết tới xã hội và các hướng dẫn do chính phủ tài trợ từ các quốc gia và khu vực được chọn trên thế giới được cung cấp riêng biệt. (Xem “Các liên kết trong hướng dẫn của hội: Phù mạch di truyền và các dạng khác của phù mạch không histaminergic”.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

● Phù mạch di truyền (HAE) là một tình trạng hiếm gặp đặc trưng bởi các đợt tái phát của phù mạch, không có mày đay hoặc ngứa, thường ảnh hưởng đến da hoặc các mô niêm mạc của đường hô hấp trên và đường tiêu hóa. Nó chủ yếu được trung gian bởi bradykinin, một peptit có tác dụng giãn mạch mạnh, mặc dù các chất trung gian khác có thể tham gia. (Xem ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở trên.)

● Có một số loại HAE:

• Kết quả loại I và II do thiếu hụt hoặc rối loạn chức năng của chất ức chế C1 (C1INH), và được gọi chung là HAE với thiếu hụt C1INH (C1INH-HAE). C1INH có vai trò điều hòa sản xuất bradykinin. Tuy nhiên, cơ chế chính xác mà những khuyết tật này dẫn đến phù mạch từng đợt vẫn chưa được hiểu rõ. Các nghiên cứu bổ sung là bất thường ở C1INH-HAE. Trong ít nhất 9 phần trăm bệnh nhân có C1INH-HAE, nồng độ huyết tương của thành phần bổ thể 4 (C4) là always thấp, ngay cả trong giai đoạn không có triệu chứng và do đó, C4 là một xét nghiệm sàng lọc tốt. Mô hình thừa kế của C1INH-HAE là trội trên NST thường, mặc dù 25% trường hợp là do đột biến de novo và những cá nhân bị ảnh hưởng không thường xuyên có thể không có triệu chứng. (Xem phần ‘HAE với sự thiếu hụt / rối loạn chức năng ức chế C1’ ở trên.)

• Các loại HAE khác được đặc trưng bởi các nghiên cứu về bổ thể bình thường. Ít nhất bốn rối loạn đã được xác định: HAE liên quan đến các biến thể trong gen của yếu tố XII (FXII-HAE), angiopoietin-1 ( ANGPT1 ), hoặc plasminogen và HAE không rõ nguyên nhân (U-HAE) . (Xem phần ‘HAE với chất ức chế C1 bình thường’ ở trên.)

● Các chỉ định để tầm soát HAE bao gồm phù mạch tái phát mà không có mày đay, đau bụng từng cơn tái phát không rõ nguyên nhân, tiền sử gia đình bị phù mạch, bất kỳ đợt phù thanh quản không rõ nguyên nhân và mức C4 thấp. (Xem phần ‘Khi nào nghi ngờ HAE’ ở trên.)

● Bệnh nhân bị HAE (thuộc bất kỳ loại nào) không đáp ứng với liệu pháp kháng histamine. Hầu hết bệnh nhân bị HAE đã được dùng thuốc kháng histamine và glucocorticoid nhiều lần trong quá khứ mà không có lợi. Tuy nhiên, nếu thử nghiệm điều trị bằng thuốc kháng histamine liều cao chưa được đưa ra, điều này nên được thực hiện trong trường hợp không có bằng chứng về sự thiếu hụt hoặc khiếm khuyết ở C1INH và không có tiền sử gia đình gợi ý. (Xem phần ‘Thử nghiệm thuốc kháng histamine liều cao’ ở trên.)

● Phương pháp đánh giá và xét nghiệm của chúng tôi phụ thuộc vào mức độ nghi ngờ lâm sàng thấp hay cao vì điều này quyết định mức độ bổ sung rộng rãi thử nghiệm nên được. Khi nghi ngờ lâm sàng cao, việc đánh giá còn bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện hay không có tiền sử gia đình bị phù mạch. (Xem ‘Cách tiếp cận theo thuật toán để đánh giá’ ở trên.)

• Nếu mức độ nghi ngờ lâm sàng thấp, chỉ C4 là một xét nghiệm sàng lọc thích hợp. (Xem phần ‘Nghi ngờ lâm sàng thấp’ ở trên.)

• Nếu nghi ngờ lâm sàng cao và có tiền sử gia đình mắc bệnh phù mạch, chúng tôi đề xuất một cách tiếp cận (thuật toán 2).

• Nếu nghi ngờ lâm sàng cao và không có tiền sử gia đình, chúng tôi đề xuất một cách tiếp cận hơi khác (thuật toán 1).

● Một khi bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc bệnh HAE, các thành viên trong gia đình nên sàng lọc chứng rối loạn này. (Xem phần ‘Kiểm tra các thành viên trong gia đình’ ở trên.)

● Chẩn đoán phân biệt HAE bao gồm các nguyên nhân khác gây phù mạch, cũng như các tình trạng khác gây ra các bất thường về bổ thể tương tự. (Xem phần ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở trên.)

LỜI CẢM ƠN

– Chúng tôi rất đau buồn trước cái chết của bác sĩ Marco Cicardi, người đã qua đời vào tháng 8 năm 219 . UpToDate mong muốn ghi nhận công việc trước đây của Tiến sĩ Cicardi với tư cách là tác giả cho chủ đề này.

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here