Propoietic protoporphyria and X-link protoporphyria

0
29

GIỚI THIỆU

– Viêm da nguyên bào nuôi (EPP) là một bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin da di truyền, đặc trưng bởi nhạy cảm ánh sáng đau đớn, không rộp da thường được ghi nhận lần đầu tiên ở thời thơ ấu và xảy ra sau khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời nhưng để lại ít tổn thương da. Kiểu hình da có thể là kết quả của hoạt động thay đổi của một trong hai enzym trong con đường sinh tổng hợp heme, hoặc là sự thiếu hụt men ferrochelatase (FECH), nguyên nhân gây ra BPTNMT; hoặc đột biến tăng chức năng của dạng hồng cầu đặc hiệu của axit tổng hợp delta-aminolevulinic (ALAS2), gây ra bệnh phản vệ liên kết X (XLP). Một dạng BPTNMT khởi phát ở người lớn cũng đã được mô tả, trong đó một bản sao của các tế bào có FECH đột biến mở rộng trong bối cảnh của hội chứng tăng sinh tủy hoặc rối loạn sinh tủy. Thuật ngữ “protoporphyria” bao gồm cả BPTNMT và XLP.

Cơ chế bệnh sinh, đặc điểm lâm sàng và cách điều trị BPTNMT và XLP sẽ được thảo luận tại đây.

Các bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin da khác, cũng như tổng quan chung, được trình bày riêng:

● Tổng quan – (Xem “Porphyrias: Tổng quan”.)

● Chẩn đoán PCT và HEP – (Xem “Porphyria cutanea tarda và hepatoerythropoietic porphyria: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán “.)

● Quản lý PCT và HEP – (Xem” Porphyria cutanea tarda và rối loạn chuyển hóa porphyrin gan: Xử trí và tiên lượng “.)

● CEP – ( Xem phần “Rối loạn chuyển hóa porphyrin bẩm sinh”.)

● HCP – (Xem phần “Chứng rối loạn chuyển hóa sinh dục do di truyền”.)

● VP – (Xem phần “Bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin”.)

BỆNH THƯỜNG GẶP

– BPTNMT và XLP là kết quả của sự tích tụ protoporphyrin, ban đầu trong tủy xương, sau đó trong hồng cầu và huyết tương, dẫn đến hiện tượng nhạy cảm ánh sáng ở da.

Khuyết tật di truyền

– Ph kiểu hình có thể là do đột biến mất chức năng trong gen cho ferrochelatase ( FECH ), gây ra EPP, hoặc ít phổ biến hơn, tạo ra đột biến tăng chức năng trong gen cho dạng hồng cầu của axit tổng hợp delta-aminolevulinic ( ALAS2 ), gây ra XLP (hình 1) [1,2]. FECH xúc tác đưa sắt vào protoporphyrin để tạo thành heme, và chèn kẽm vào hầu hết một lượng nhỏ protoporphyrin còn lại. (Xem “Porphyrias: Tổng quan”, phần “Enzyme và các chất trung gian”.)

● Trong hầu hết các họ protoporphyria, bệnh là BPTNMT (OMIM # 177) và do khiếm khuyết trong FECH , mã hóa enzyme cuối cùng trong con đường sinh tổng hợp heme. Sự di truyền là tính trạng lặn của NST thường vì các thay đổi mất chức năng sinh học được yêu cầu để gây ra bệnh.

● Ít phổ biến hơn, kiểu hình lâm sàng có thể xảy ra với các đột biến tăng chức năng trong ALAS2 , mã hóa enzym ban đầu của con đường sinh tổng hợp heme trong việc phát triển các tế bào hồng cầu. Dạng nguyên sinh này được gọi là bệnh nguyên sinh liên kết X (XLP) hoặc bệnh nguyên sinh hồng cầu liên kết X (XLEPP; OMIM # 3752) vì ALAS2 nằm trên nhiễm sắc thể X. Thừa kế có liên kết X.

● Một báo cáo trường hợp đã mô tả BPTNMT trong một gia đình có đột biến ở CLPX , mã hóa một chaperone ty thể điều chỉnh sự phong phú của ALAS2 [3]. Một đột biến hoạt động chủ yếu trong CLPX can thiệp vào hoạt động ATP-ase của nó khiến ALAS2 được ổn định và hoạt động của nó tăng lên, với việc sản xuất quá mức axit delta-aminolevulinic (ALA) và tích tụ protoporphyrin.

● Hiếm khi, người lớn có thể phát triển BPTNMT mới khởi phát trong bối cảnh bệnh ung thư tăng sinh tủy hoặc hội chứng loạn sản tủy, trong đó một bản sao của tế bào tiền thân hồng cầu mang đột biến FECH mở rộng và chịu trách nhiệm về một phần đáng kể của quá trình tạo máu [4,5].

BPTNMT do khiếm khuyết FECH

– BPTNMT là kết quả của việc giảm hoạt động FECH xuống ít hơn hơn khoảng 3 phần trăm so với bình thường, do các biến thể mất chức năng ảnh hưởng đến cả hai alen FECH . Thông thường, một alen bị đột biến FECH nghiêm trọng được kết đôi với một alen biến thể biểu hiện thấp phổ biến (còn được gọi là biến thể giảm hình), bản thân nó không có kiểu hình. Nhiều đột biến FECH mất chức năng nghiêm trọng đã được mô tả, bao gồm các đột biến và loại bỏ vị trí sai sót, vô nghĩa và mối nối dẫn đến không có hoặc giảm đáng kể hoạt động của enzym. Thiếu hụt FECH làm suy yếu sự hình thành kẽm protoporphyrin cũng như tổng hợp heme trong tiền chất tế bào hồng cầu của tủy xương (erythroblasts và hồng cầu lưới); kết quả là protoporphyrin tích tụ hầu hết ở dạng không có kim loại trong BPTNMT.

● Cơ sở phân tử phổ biến nhất cho BPTNMT là dị hợp tử hợp chất đối với đột biến FECH nghiêm trọng được di truyền từ cha hoặc mẹ. và một đột biến giảm hình, IVS3-48T / C, được di truyền từ cha mẹ khác [6]. Biến thể IVS3-48T / C dẫn đến việc tăng cường sử dụng vị trí mối nối không ổn định và sản xuất mRNA dễ bị thoái hóa hơn, dẫn đến giảm lượng enzyme FECH. Alen này được ước tính xảy ra ở khoảng 1 phần trăm dân số da trắng; nó phổ biến hơn ở Nhật Bản và Trung Quốc, và rất hiếm ở người châu Phi [6-9]. Đồng hợp tử đối với alen IVS3-48T / C không gây bệnh lâm sàng.

● Hiếm gặp, BPTNMT là do đột biến nghiêm trọng ảnh hưởng đến cả hai alen FECH ; nhưng ít nhất một alen phải có khả năng tạo ra một lượng nhỏ enzyme FECH hoạt động [1-14].

Những phát hiện này giải thích sự di truyền của EPP do FECH khuyết tật, đó là tính trạng lặn trên NST thường. Trước khi phát hiện ra biến thể FECH hypomorphic IVS3-48T / C, sự di truyền của BPTNMT thường được mô tả là trội thể nhiễm trùng với sự xâm nhập không hoàn toàn. Việc chỉ định sai lầm này xảy ra do các đột biến FECH nghiêm trọng đã được xác định, nhưng biến thể FECH siêu hình thường chưa được phát hiện.

XLP do tăng ALAS2 đột biến -of-chức năng – XLP được công nhận khi một số gia đình có kiểu hình BPTNMT được ghi nhận là thiếu đột biến FECH , để có nồng độ kẽm protoporphyrin trong hồng cầu cao hơn so với bệnh nhân BPTNMT do Đột biến FECH và có kiểu di truyền liên kết X. Những quan sát này đã dẫn đến việc xác định được một đột biến trong gen sinh tổng hợp heme duy nhất nằm trên nhiễm sắc thể X, dạng hồng cầu của delta-aminolevulinic acid synthase ( ALAS2 ) [15]. Các họ này được phân loại là có XLP, còn được gọi là EPP liên kết X (XLEPP).

ALAS là enzym ban đầu trong con đường sinh tổng hợp heme (hình 1) và ALAS2 đột biến chịu trách nhiệm cho XLP gây ra sự xóa đầu cuối C dẫn đến sự đạt được chức năng của enzym. ALA và các chất trung gian của con đường heme xuôi dòng được sản xuất quá mức. Kết quả là protoporphyrin dư thừa trong nguyên bào hồng cầu tủy xương và hồng cầu lưới vượt quá lượng cần thiết để tổng hợp heme, và vì FECH không bị thiếu, nên nhiều protoporphyrin dư thừa được phối hợp với kẽm hơn trong BPTNMT. (Xem phần ‘Erythrocyte protoporphyrin’ bên dưới.)

ALAS2 chỉ được phiên mã trong nguyên bào hồng cầu tủy xương. Trái ngược với đột biến tăng chức năng trong XLP, đột biến mất chức năng của ALAS2 đã được mô tả trong các trường hợp thiếu máu nguyên bào phụ liên quan đến giới tính. Một dạng ALAS ( ALAS1 ) phổ biến ở khắp mọi nơi được phiên mã trong tất cả các mô bao gồm cả gan. Các đột biến xảy ra tự nhiên của ALAS1 chưa được mô tả.

BPTNMT do đột biến CLPX

– Tiểu đơn vị peptidase chaperone của ma trận phân tử caseinolytic (ClpX) là một thành phần của một enzym ty thể kích hoạt ALAS2 thông qua hoạt động ATPase của nó (một AAA + mở ra). Trong một báo cáo năm 217, một gia đình đã được mô tả mắc bệnh sơ sinh trội thể nhiễm sắc thể liên quan đến đột biến điểm trong gen CLPX , được xác định bằng giải trình tự toàn bộ exome sau khi không có FECH hoặc Các đột biến ALAS2 có thể được phát hiện [3]. Đột biến làm bất hoạt hoạt động ATPase của enzym, do đó dẫn đến sự gia tăng protein ALAS2 và tích tụ ALA và protoporphyrin.

Tích tụ protoporphyrin

– Enzyme FECH tồn tại dưới dạng homodimer ở màng trong ty thể và cần thiết cho bước cuối cùng của quá trình hình thành heme, đó là sự đưa sắt vào vòng protoporphyrin IX (hình 1) [16-18]. FECH cũng xúc tác việc đưa kẽm vào hầu hết một lượng nhỏ protoporphyrin IX còn lại sau khi hoàn thành quá trình tổng hợp heme. Hoạt động FECH không đủ dẫn đến tích tụ quá nhiều protoporphyrin thiếu sắt hoặc các kim loại khác, đặc biệt là kẽm (tức là protoporphyrin không có kim loại). Nguồn chính của protoporphyrin trong huyết tương và hồng cầu dư thừa trong BPTNMT là protoporphyrin không có kim loại được tạo ra bởi các tế bào lưới của tủy xương. Việc sản xuất protoporphyrin bởi tủy xương có thể tăng hơn nữa trong BPTNMT trong điều kiện kích thích tạo hồng cầu, dẫn đến tăng thêm plasma và nồng độ protoporphyrin trong hồng cầu. Gan đã được đề xuất như một nguồn bổ sung protoporphyrin dư thừa, nhưng điều này hiện được coi là không thể xảy ra [19].

Trong XLP, có sự gia tăng tạo ra cơ chất protoporphyrin cho FECH. Enzyme FECH hoạt động có thể sử dụng kẽm để tạo thành protoporphyrin kẽm. Do đó, trong XLP, protoporphyrin kẽm chiếm tỷ lệ protoporphyrin dư thừa nhiều hơn so với BPTNMT. Tuy nhiên, protoporphyrin không chứa kim loại chiếm ưu thế trong hầu hết các trường hợp XLP, cho thấy rằng khả năng hoạt động bình thường của FECH để đưa kẽm vào protoporphyrin bị vượt quá.

Protoporphyrin toàn phần, không chứa kim loại và kẽm được đo thuận tiện nhất trong tuần hoàn hồng cầu. Protoporphyrin trong huyết tương là một nhóm riêng biệt và mức độ của nó có thể phản ánh cả quá trình sản xuất tủy xương và gan hấp thu protoporphyrin. (Xem phần ‘Đánh giá chẩn đoán’ bên dưới.)

● Tích lũy protoporphyrin không chứa kim loại (> 85% tổng số protoporphyrin hồng cầu) là một đặc điểm khác biệt của BPTNMT và do thiếu hụt FECH. Trong EPP, <15 phần trăm tổng số protoporphyrin ở dạng protoporphyrin kẽm.

● Sự tích tụ protoporphyrin không chứa kim loại cũng là đặc điểm của XLP. Tuy nhiên, tỷ lệ kẽm protoporphyrin lớn hơn (15 đến 5 phần trăm tổng số protoporphyrin hồng cầu) là đặc điểm của XLP do đột biến tăng chức năng của ALAS2 .

● Protoporphyrin tích tụ trong các rối loạn hồng cầu khác, chẳng hạn như thiếu sắt, nhiễm độc chì và thiếu máu của bệnh mãn tính, chủ yếu là protoporphyrin kẽm, vì hoạt động của FECH không giảm đáng kể so với lượng chất nền sẵn có (protoporphyrin) trong các điều kiện.

Protoporphyrin không có kim loại trong hồng cầu liên kết với hemoglobin và chiếu xạ ánh sáng có thể thúc đẩy sự giải phóng nó khỏi hemoglobin (và từ hồng cầu), có thể do đó làm tăng mức porphyrin huyết tương và nhạy cảm với ánh sáng [2]. Protoporphyrin không chứa kim loại khuếch tán từ các hồng cầu đang lưu thông vào huyết tương dễ dàng hơn protoporphyrin kẽm, hầu hết các chất này vẫn tồn tại trong hồng cầu trong suốt thời gian tồn tại [21]. Cũng có khả năng là các tế bào lưới của tủy xương đóng góp protoporphyrin trực tiếp vào nhóm huyết tương.

Do sự khuếch tán của porphyrin không chứa kim loại từ hồng cầu khi chúng già đi, tổng hàm lượng protoporphyrin của hồng cầu giảm khi lượng hồng cầu tăng lên. tuổi tế bào trong BPTNMT và “tế bào fluo” nhìn thấy trên lam máu ngoại vi bằng kính hiển vi huỳnh quang là những hồng cầu trẻ hơn có chứa một lượng lớn protoporphyrin không chứa kim loại [1,21-23].

Lượng protoporphyrin dư thừa trong huyết tương ở EPP và XLP liên kết với albumin và được gan hấp thụ để bài tiết vào mật, đây là cơ chế duy nhất để loại bỏ dicarboxyl porphyrin không tan trong nước này khỏi cơ thể (bảng 1) [2,22,24].

Sắt trong BPTNMT và XLP

– Bệnh nhân BPTNMT hoặc XLP thường bị thiếu sắt ở ngưỡng giới hạn và người ta cho rằng việc dư thừa protoporphyrin trong BPTNMT có thể điều chỉnh sự hấp thu sắt hoặc dẫn đến sự phân phối lại sắt các cửa hàng [25-27]. Mặc dù sự hấp thu sắt được coi là bị suy giảm [25,26], sự hấp thụ sắt nguyên tố được phát hiện là bình thường và nồng độ hepcidin thấp thích hợp ở những bệnh nhân này. Ví dụ: một nghiên cứu đánh giá sự hấp thụ sắt ở 8 người bị BPTNMT so với 9 người đối chứng không tìm thấy bằng chứng về việc suy giảm hấp thu sắt hoặc tăng mức hepcidin ở những người bị BPTNMT [28].

Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy rằng tình trạng sắt có thể điều chỉnh sự tích tụ porphyrin trong EPP và XLP. Ví dụ, sắt rất quan trọng đối với sự hình thành cụm sắt-lưu huỳnh không xúc tác trong FECH và do đó có thể tăng cường độ ổn định sau dịch mã của protein FECH [29]. Do đó, thiếu sắt có thể làm giảm sự ổn định của FECH. Hơn nữa, vì sắt là chất nền cho FECH, sự thiếu hụt của nó trong BPTNMT, cũng như ở các trạng thái thiếu sắt khác, có thể làm tăng sự tích tụ protoporphyrin. Tuy nhiên, ngược lại, sắt có thể điều chỉnh ALAS2 và có thể làm tăng sản xuất protoporphyrin [3]. Do đó, vẫn chưa rõ liệu thiếu sắt có hại hay có lợi ở bệnh nhân BPTNMT hoặc XLP. (Xem phần ‘Sắt’ bên dưới.)

Tác dụng đối với da

– Protoporphyrin kỵ nước và lắng đọng trong các lớp lipid như màng tế bào; do đó, sự phân bố mô và dưới tế bào của nó có thể khác với các porphyrin ưa nước tích tụ và gây raCác biểu hiện phồng rộp ở các rối loạn chuyển hóa porphyrin ở da khác [31].

Porphyrin có hoạt tính quang và hấp thụ ánh sáng và chuyển sang trạng thái năng lượng kích thích, còn được gọi là dạng bộ ba [32]. Sau đó, chúng có thể truyền năng lượng cho oxy hòa tan để tạo thành ion superoxide (O 2 ), do đó có thể tạo thành ion hydroxyl (OH ). Các loại oxy có tính oxy hóa cao này có thể tương tác với nhiều phân tử sinh học, chẳng hạn như protein, lipid và DNA, và có thể tạo thành các sản phẩm cộng với liên kết đôi carbon-carbon [31,33,34]. Porphyrin hấp thụ các bước sóng ánh sáng đặc biệt là trong phạm vi 4 đến 42 nm (tức là đỉnh Soret đối với porphyrin), nằm trong dải ánh sáng nhìn thấy và gần với phạm vi ánh sáng tử ngoại bước sóng dài (tức là, UVA; dải từ 315 đến 4 nm ). Bệnh nhân BPTNMT và rối loạn chuyển hóa porphyrin ở da khác nhạy cảm với ánh sáng mặt trời và ở một mức độ nào đó là đèn huỳnh quang và thậm chí cả đèn sợi đốt trong nhà. Kính cửa sổ truyền ánh sáng này (nhưng không phải ánh sáng cực tím sóng ngắn [tức là UVB]) và do đó không có tác dụng bảo vệ. Hoạt tính quang của porphyrin gây ra tổn thương mô thông qua quá trình peroxy hóa lipid, quá trình oxy hóa axit nucleic và polypeptit, hoạt hóa bổ thể và làm suy giảm tế bào mast [33,35-38].

Tổn thương gan

– Như đã lưu ý dưới đây, bệnh gan là một biến chứng hiếm gặp nhưng có khả năng nghiêm trọng của BPTNMT, ảnh hưởng đến ít hơn 5 phần trăm bệnh nhân. (Xem phần ‘Bệnh gan’ bên dưới.)

Không rõ điều gì khiến một số bệnh nhân chứ không phải những bệnh nhân khác có khuynh hướng phát triển bệnh gan. Trong một số trường hợp, bệnh gan nguyên sinh do một nguyên nhân khác gây ra bệnh gan, chẳng hạn như uống quá nhiều rượu hoặc viêm gan siêu vi [39,4]. Thiếu sắt cũng có thể góp phần làm suy giảm quá trình chuyển đổi protoporphyrin thành heme trong tủy xương, dẫn đến lượng protoporphyrin lưu thông đến gan ngày càng tăng. Tuy nhiên, khả năng này vẫn chưa được nghiên cứu rõ ràng.

Khi nó xảy ra, bệnh gan là kết quả của sự tích tụ protoporphyrin trong gan với số lượng gây tổn hại đến tế bào gan và tế bào mật [41]. Điều này dẫn đến giảm bài tiết protoporphyrin qua mật và tăng dần sự tích tụ protoporphyrin trong gan, huyết tương và hồng cầu. Protoporphyrin đã được chứng minh là gây ứ mật ở mô hình động vật [42]. Bệnh gan phát triển liên quan đến đột biến FECH nặng và cả ở những bệnh nhân có đột biến ALAS2 , nhưng không tìm thấy mối liên hệ rõ ràng với các đột biến cụ thể [43,44]. Trong mô hình chuột bị thiếu hụt FECH di truyền, sự phát triển của bệnh gan bị ảnh hưởng bởi nền tảng di truyền, nhưng các gen điều chỉnh quan trọng vẫn chưa được xác định [45].

Khi gan bị tổn thương và suy giảm tiến độ bài tiết mật, mức protoporphyrin trong huyết tương, hồng cầu và gan tăng hơn nữa, gây nhạy cảm với ánh sáng nghiêm trọng hơn và tổn thương gan thêm [46]. Khả năng sống sót của tế bào máu giảm do lách to, có thể kích thích tạo hồng cầu và tăng sản xuất quá mức protoporphyrin của tủy [1,47]. Một vòng luẩn quẩn là kết quả của việc bệnh gan trở nên trầm trọng hơn và tăng sản xuất và lưu giữ protoporphyrin.

DỊCH TỄ HỌC

– BPTNMT lần đầu tiên được mô tả toàn diện vào năm 1961 [48]. Kể từ mô tả ban đầu này, BPTNMT đã được báo cáo trên toàn thế giới [49,5]. Hiện nay nó được công nhận là rối loạn chuyển hóa porphyrin phổ biến nhất ở trẻ em và phổ biến thứ ba ở người lớn, sau rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp và rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính từng đợt [51]. Tỷ lệ mắc bệnh tương tự nhau ở nam và nữ. Ước tính tỷ lệ hiện mắc cho dân số chung dựa trên các cuộc điều tra đã dao động từ 1:75, ở Hà Lan đến 1: 2, ở Wales [52,53]. BPTNMT rất hiếm ở châu Phi và phổ biến hơn ở các quần thể Đông Á hơn là ở các quần thể người Da trắng.

Ban đầu XLP được mô tả là một dạng biến thể của BPTNMT không có đột biến FECH và được đặc trưng về mặt di truyền trong 28; XLP bao gồm tới 1% những người có kiểu hình protoporphyria [15,54].

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Tổng quan về các đặc điểm lâm sàng

– BPTNMT và XLP thường xuất hiện ở thời thơ ấu với chứng nhạy cảm ánh sáng gây đau đớn, mặc dù nguyên nhân của chứng nhạy cảm ánh sáng mà những bệnh nhân này thường bị bỏ qua cho đến sau này trong cuộc đời. Trong một cuộc xem xét hơn 1 trường hợp ở Hoa Kỳ, độ tuổi trung bình đến trình diện là dưới bốn tuổi [51]. Biểu hiện giống nhau ở nam và nữ.

Trẻ em có thể bị chẩn đoán nhầm là bị phản ứng dị ứng hoặc phù mạch nguyên phát. Trong một serie lớnđến từ Vương quốc Anh (UK), tuổi trung bình lúc khởi phát và chẩn đoán lần lượt là 1 và 12 tuổi [55]. Khi xem xét hơn 1 trường hợp ở Hoa Kỳ, thời gian chậm trễ trung bình giữa việc xuất hiện các triệu chứng và chẩn đoán cuối cùng về BPTNMT là 13 năm [51]. Gần 4% đã gặp ít nhất năm bác sĩ trước khi chẩn đoán được đưa ra; 22% đã từng gặp hơn 1 bác sĩ.

Biểu hiện lâm sàng chủ yếu trong BPTNMT và XLP là nhạy cảm ánh sáng da đau đớn, không rộp, khác hẳn với biểu hiện da phồng rộp, mãn tính của các bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin da khác. (Xem phần ‘Phát hiện về da’ bên dưới.)

Các biến chứng về gan mật bao gồm sỏi mật chứa protoporphyrin và trong ít hơn 5% trường hợp là suy gan nặng. (Xem phần ‘Biểu hiện gan mật’ bên dưới.)

Nhiều bệnh nhân BPTNMT sẽ có kết quả bình thường khi xét nghiệm trong phòng thí nghiệm thường quy, ngoại trừ trường hợp thiếu máu vi hồng cầu giảm sắc tố nhẹ, kèm theo ferritin huyết thanh thấp và độ bão hòa transferrin thấp. (Xem phần ‘Thiếu máu’ bên dưới.)

Biểu hiện trong phòng thí nghiệm xác định của BPTNMT là sự gia tăng rõ rệt của tổng số protoporphyrin trong hồng cầu mà hầu hết là không có kim loại (85 đến 1% protoporphyrin không có kim loại); phát hiện xác định trong XLP là sự nâng cao rõ rệt của tổng số protoporphyrin hồng cầu, xấp xỉ 5 đến 85% protoporphyrin không chứa kim loại. (Xem phần ‘Đánh giá chẩn đoán’ bên dưới.)

Các phát hiện về da

– Trong hầu hết các trường hợp, nhạy cảm với ánh sáng lần đầu tiên xuất hiện ở trẻ sơ sinh hoặc thời thơ ấu [48,49,55,56]. Các bệnh nhân báo cáo rằng ngay sau khi tiếp xúc với ánh sáng mặt trời (thường trong vòng vài phút), họ bị đau dữ dội, được mô tả như bỏng, châm chích, ngứa ran hoặc cảm giác châm chích có thể kèm theo hoặc sau đó là mẩn đỏ, sưng tấy hoặc trắng bệch, kéo dài từ vài phút đến vài ngày ban 2). Các nốt sần có thể hình thành khi tiếp xúc lâu. Trong một loạt trường hợp, thời gian trung bình để bắt đầu các triệu chứng và dấu hiệu (sưng, đỏ) sau khi phơi nắng là 2 phút, và thời gian trung bình để giải quyết các triệu chứng là ba ngày [55]. Ngoài ánh sáng mặt trời, bao gồm cả ánh sáng mặt trời xuyên qua kính cửa sổ hoặc kính chắn gió ô tô, các triệu chứng cũng có thể gây ra do tiếp xúc với ánh nắng mặt trời như đèn huỳnh quang và đèn phòng mổ.

Khi những triệu chứng này thuyên giảm, chỉ có rất ít hoặc không để lại sẹo. Do đó, các phát hiện vật lý khi khám thường không có, hoặc có thể có những phát hiện tinh vi như da ở mu bàn tay dày lên như đá cuội hoặc vôi hóa da, đặc biệt là trên các khớp ngón tay và mặt, hoặc kết cấu dạng sáp hoặc da, cùng với mất lunulae của móng tay, chấm xuất huyết, đốm đỏ và sẹo nhỏ trên mặt và rãnh dọc của môi (hình 1 và hình 2) [57-59]. Những thay đổi này phát triển do tiếp xúc nhiều lần với ánh sáng và thường thấy ở những bệnh nhân tiếp xúc với ánh nắng nhiều hơn (ví dụ như trẻ em). Các nốt sần, mụn nước và vảy tiết, thường gặp ở bệnh porphyria cutanea tarda (PCT), không phổ biến trong BPTNMT [41].

Sự khác nhau về mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng giữa các cá thể khác nhau một phần liên quan đến mức protoporphyrin của hồng cầu (xem ‘Erythrocyte protoporphyrin’ bên dưới) và những khác biệt cố hữu về sắc tố (ví dụ: loại da Fitzpatrick). Các triệu chứng ít thay đổi theo tuổi. Giảm nồng độ porphyrin không giải thích được và các triệu chứng có thể xảy ra trong thai kỳ [55]. Các biểu hiện da thay đổi theo thời gian chủ yếu liên quan đến mức độ tiếp xúc với ánh nắng mặt trời (ví dụ: các triệu chứng nhẹ hơn vào mùa đông). Mồi (các triệu chứng rõ rệt hơn sau lần thứ hai của hai lần tiếp xúc với ánh sáng mặt trời) đã được báo cáo là phổ biến [55].

Biểu hiện gan mật

Sỏi mật

– Nguy cơ sỏi mật tăng lên ở bệnh nhân BPTNMT và XLP; biểu hiện tương tự như bệnh nhân không có phản vệ [48,6]. Sỏi mật được ghi nhận ở 8% bệnh nhân trong một loạt [55]. Protoporphyria nên được coi là nguyên nhân có thể gây sỏi mật ở trẻ em [41]. Sự phát triển của sỏi có chứa protoporphyrin có liên quan đến việc sản xuất quá mức porphyrin không tan trong nước này và sự bài tiết của nó chỉ qua mật [61].

Bệnh gan

– Một dạng bệnh gan ứ mật, được gọi là bệnh gan nguyên sinh, là biến chứng nghiêm trọng nhất của BPTNMT và XLP. Biến chứng này rất hiếm, xảy ra ở ít hơn 5 phần trăm bệnh nhân [52,55]. Tỷ lệ phổ biến cao hơn trong một số chuỗi có thể phản ánh sự thiên vị giới thiệu hoặc có thể kết thúcgiám sát er và phát hiện sớm hơn. Ngược lại, hầu hết bệnh nhân BPTNMT không biến chứng có xét nghiệm chức năng gan bình thường, và mặc dù dữ liệu còn hạn chế, nồng độ protoporphyrin gan tăng ít hoặc không tăng. Bệnh gan có thể dễ xảy ra hơn ở những người có mức protoporphyrin cao hơn; tuy nhiên, dữ liệu tương lai để hỗ trợ ấn tượng này hiếm khi có sẵn.

Bệnh gan tiền sản thường biểu hiện như một dạng bệnh gan tiến triển nhanh và cấp tính với đau dữ dội hạ sườn phải, vàng da, buồn nôn và nôn [6,62 ]. Các xét nghiệm chức năng gan tăng đáng kể. Đau bụng có thể bị nhầm với sỏi mật, có thể có nhưng không có triệu chứng. Những bệnh nhân này có thể đã mắc bệnh gan mãn tính tiềm ẩn hoặc xơ gan kèm theo lách to và các bằng chứng khác của tăng áp lực tĩnh mạch cửa [47,63]. Bệnh gan nặng có thể dẫn đến chẩn đoán ban đầu là BPTNMT ở một bệnh nhân có tiền sử nhạy cảm ánh sáng không giải thích được từ lâu. Như đã lưu ý ở trên, bệnh gan cũng có thể dẫn đến các phát hiện về da xấu đi, do lượng porphyrin tích tụ nhiều hơn. (Xem phần ‘Tổn thương gan’ ở trên.)

Bệnh gan mãn tính dẫn đến kết quả xét nghiệm chức năng gan tăng liên tục, nhưng cần loại trừ các nguyên nhân khác. Ý nghĩa của việc tăng aminotransferase gan (transaminase) nhẹ, thoáng qua là không chắc chắn.

Bệnh thần kinh ngoại biên

– Bệnh thần kinh ngoại biên giống như trong bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính có thể phát triển trong giai đoạn muộn của bệnh gan phản ứng và có thể tiến triển thành suy hô hấp [64,65]. Theo hiểu biết của chúng tôi, bệnh lý thần kinh ngoại vi chỉ được báo cáo một lần khi không có suy gan, mặc dù chẩn đoán BPTNMT trong trường hợp đó không thuyết phục [66]. (Xem “Rối loạn chuyển hóa porphyrin từng đợt cấp: Sinh bệnh học, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Bệnh thần kinh ngoại biên’.)

Thiếu vitamin D và loãng xương

– Bệnh nhân BPTNMT hoặc XLP là Dễ bị thiếu vitamin D do tránh nắng, có thể dẫn đến loãng xương [67,68]. Một nghiên cứu của Hà Lan cho thấy tỷ lệ thiếu vitamin D cao ở những người bị BPTNMT (46%); thiếu vitamin D phổ biến hơn ở nam giới và tương quan với mức độ nghiêm trọng của BPTNMT [67]. Nên bổ sung vitamin D. (Xem phần ‘Theo dõi và can thiệp định kỳ’ bên dưới.)

Thiếu máu

– Một số bệnh nhân BPTNMT hoặc XLP bị thiếu máu vi hồng cầu giảm sắc tố nhẹ. Điều này thường đi kèm với nồng độ ferritin huyết thanh thấp hoặc giới hạn và giảm độ bão hòa transferrin [69]. Những đặc điểm này cho thấy sự hiện diện của thiếu sắt mà không mất máu, và thường có phản ứng kém không giải thích được với việc uống sắt. (Xem phần ‘Theo dõi định kỳ và các biện pháp can thiệp’ bên dưới.)

Một số người bị BPTNMT hoặc XLP có nguyên bào phụ dạng vòng trên lam hút tủy xương nhuộm sắt, dấu hiệu của bệnh thiếu máu nguyên bào phụ. (Xem “Thiếu máu nguyên bào bên: Chẩn đoán và quản lý”, phần “Các dạng lặn trong tử cung”.)

Mang thai

– Vì những lý do không rõ ràng, mang thai có thể liên quan đến việc giảm mức protoporphyrin và cải thiện độ nhạy ánh sáng ở bệnh nhân BPTNMT hoặc XLP [55,7,71]. Điều này đã được chứng minh trong một loạt 32 trường hợp mang thai ở 19 phụ nữ Thụy Điển bị BPTNMT; độ nhạy ánh sáng trong thời kỳ mang thai đã giảm, không thay đổi hoặc tăng lên lần lượt là 53, 44 và 3% [72]. Thời kỳ hậu sản có liên quan đến việc giảm độ nhạy ánh sáng ở một phần ba và không thay đổi ở hai phần ba. Tất cả trẻ sơ sinh đều khỏe mạnh, với một lần chẩn đoán BPTNMT sau đó.

ĐÁNH GIÁ CHẨN ĐOÁN

– Sự chậm trễ trong chẩn đoán đặc biệt liên quan đến BPTNMT và XLP; những sự chậm trễ này có thể lớn hơn bất kỳ loại rối loạn chuyển hóa porphyrin nào khác [55]. Chỉ số nghi ngờ BPTNMT và XLP thường thấp vì có nhiều nguyên nhân gây ra cảm quang (bảng 2). Hơn nữa, trái ngược với các rối loạn chuyển hóa porphyrin ở da khác, các dấu hiệu về da thường rất ít và thoáng qua. Sự chậm trễ cũng có thể là do đo porphyrin nước tiểu (không tăng) chứ không phải là protoporphyrin toàn bộ hồng cầu.

Việc chẩn đoán chứng phản vệ (EPP hoặc XLP) nên được xem xét ở bất kỳ bệnh nhân nào có nhạy cảm với ánh sáng, chủ yếu là cấp tính và không nổi mụn nước . Chẩn đoán được xác định dễ dàng hoặc loại trừ bằng cách đo tổng số protoporphyrin hồng cầu (sau đó là phân đoạn, nếu tăng). Chẩn đoán đúng cung cấp lời giải thích cho nhiều năm đau đớn không rõ nguyên nhân và giảm chất lượngity of life. Việc dễ dàng chẩn đoán và tác động thuận lợi của việc chẩn đoán và tư vấn di truyền phù hợp làm cho tầm quan trọng của việc xem xét chẩn đoán BPTNMT và XLP trở nên đặc biệt hấp dẫn.

Cũng như các bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin khác, phương pháp chẩn đoán của chúng tôi là thực hiện xét nghiệm sàng lọc nhạy cảm đầu tiên, trong trường hợp này là protoporphyrin toàn phần hồng cầu, tiếp theo là phân đoạn (thành protoporphyrin không chứa kim loại và kẽm) nếu kết quả ban đầu là dương tính (thuật toán 1). Tổng số porphyrin huyết tương được gửi đồng thời. Nếu xét nghiệm sinh hóa xác nhận chẩn đoán EPP hoặc XLP, chúng tôi sẽ thực hiện xét nghiệm di truyền ở tất cả bệnh nhân.

Xét nghiệm porphyrin trong nước tiểu và phân không bắt buộc trong quá trình đánh giá EPP hoặc XLP. Nếu được thực hiện, tổng số porphyrin trong phân có thể bình thường hoặc tăng nhẹ và bao gồm chủ yếu là protoporphyrin (bảng 1). Porphyrin niệu, axit delta-aminolevulinic (ALA) và porphobilinogen (PBG) là bình thường, ngoại trừ những bệnh nhân bị bệnh gan nguyên sinh, trong đó porphyrin tiết niệu, đặc biệt là coproporphyrin, có thể tăng lên, xảy ra ở bệnh gan do bất kỳ nguyên nhân nào.

Protoporphyrin hồng cầu

– Xét nghiệm chính trong phòng thí nghiệm đối với BPTNMT và XLP là phép đo tổng số protoporphyrin của hồng cầu, thường dao động lên đến khoảng 8 mcg / dL (thuật toán 1). Các xét nghiệm đáng tin cậy nhất chiết xuất và đo lường tất cả các porphyrin hồng cầu bằng phương pháp đo flo và biểu thị tổng số dưới dạng protoporphyrin. Các porphyrin của hồng cầu trong tình trạng sức khỏe và bệnh tật hầu như hoàn toàn là protoporphyrin, ngoại trừ những bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin hồng cầu bẩm sinh (xem phần “Rối loạn chuyển hóa porphyrin hồng cầu bẩm sinh”). Giới hạn trên của mức bình thường thay đổi theo tuổi và giữa các phòng xét nghiệm, nhưng điều này không có vấn đề gì đối với chẩn đoán BPTNMT hoặc XLP, vì các giá trị ở những bệnh nhân này tăng cao rõ rệt, khoảng 3 đến 8 mcg / dL (bảng 3).

Nếu tổng số protoporphyrin trong hồng cầu tăng cao, điều cần thiết là phân chia tổng số và báo cáo tỷ lệ tương đối (hoặc số lượng) của protoporphyrin kẽm so với protoporphyrin không chứa kim loại. Tăng protoporphyrin toàn phần hồng cầu là một phát hiện không đặc hiệu có thể xảy ra trong nhiều tình trạng, bao gồm thiếu sắt, nhiễm độc chì, thiếu máu của bệnh mãn tính và rối loạn tan máu [73,74]. Tuy nhiên, trong các điều kiện khác với BPTNMT và XLP, phần thừa chủ yếu là protoporphyrin kẽm, trong khi trong BPTNMT và hầu hết các trường hợp XLP, nó chủ yếu là protoporphyrin không có kim loại. Trong một số trường hợp XLP, tỷ lệ protoporphyrin kẽm có thể vượt quá protoporphyrin không chứa kim loại [75]; trong những trường hợp như vậy, nên loại trừ các nguyên nhân khác làm tăng protoporphyrin kẽm trong hồng cầu và dựa vào giải trình tự gen ALAS2 để chẩn đoán XLP. (Xem phần ‘Thử nghiệm phân tử / di truyền’ bên dưới.)

● BPTNMT – Trong BPTNMT do khiếm khuyết của FECH , protoporphyrin dư thừa trong hồng cầu hầu như luôn> 85% protoporphyrin không có kim loại và <15 phần trăm kẽm protoporphyrin.

● XLP – Trong XLP do đột biến tăng chức năng của ALAS2 , ưu thế của protoporphyrin không chứa kim loại cũng thường thấy, nhưng tỷ lệ kẽm protoporphyrin thường cao từ 15 đến 5 phần trăm hoặc cao hơn. Lượng protoporphyrin kẽm dồi dào hơn này hầu như luôn có thể phân biệt XLP với BPTNMT, nhưng việc xác nhận bằng các nghiên cứu DNA được khuyến cáo.

Sự nhầm lẫn giữa các phòng thí nghiệm về thuật ngữ và phương pháp đo porphyrin hồng cầu có thể phức tạp kiểm tra EPP và XLP [76]. Điều này xảy ra bởi vì một số phòng thí nghiệm lớn không tập trung vào chẩn đoán bệnh nguyên sinh sử dụng một dụng cụ huỳnh quang cụ thể (hematofluorometer) để đo protoporphyrin hồng cầu ban đầu được phát triển để tầm soát ngộ độc chì và được điều chỉnh để chỉ đo protoporphyrin kẽm; tuy nhiên, các phòng thí nghiệm này có thể báo cáo sai kết quả là “protoporphyrin hồng cầu” (ngụ ý rằng tổng số protoporphyrin hồng cầu đã được đo) hoặc “protoporphyrin hồng cầu tự do” (ngụ ý protoporphyrin không có kim loại nhưng trên thực tế biểu thị protoporphyrin không chứa sắt nhưng không nhất thiết phải có kẽm). Do đó, người ta phải chọn một phòng thí nghiệm đo protoporphyrin tổng số hồng cầu và sau đó có thể phân đoạn protoporphyrin không chứa kim loại và kẽm. Các phòng thí nghiệm được chứng nhận ở Hoa Kỳ có thể thực hiện phân đoạn này bao gồm Phòng thí nghiệm Porphyria tại Chi nhánh Y tế Đại học Texas tại Galveston, và Phòng thí nghiệm Y tế Mayo [77-79]. Các phòng thí nghiệm thích hợp tại các trung tâm chuyên khoaở Châu Âu có thể được truy cập thông qua trang web của Mạng lưới Porphyria Châu Âu (EPNET).

porphyrin huyết tương

– porphyrin huyết tương thường được đo đồng thời với protoporphyrin hồng cầu để tránh chậm trễ trong chẩn đoán. Nồng độ porphyrin toàn phần trong huyết tương tăng ở hầu hết bệnh nhân BPTNMT và XLP, nhưng ít hơn ở các bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin ở da khác, và có thể bình thường trong những trường hợp nhẹ hơn. Ngoài ra, porphyrin huyết tương trong EPP và XLP đặc biệt nhạy cảm với ánh sáng và có thể phân hủy nhanh chóng trong quá trình xử lý mẫu [8]. Do đó, phép đo porphyrin huyết tương rất hữu ích trong việc chẩn đoán BPTNMT hoặc XLP nhưng không thể dựa vào xét nghiệm ban đầu hoặc chỉ được sử dụng làm xét nghiệm sàng lọc ban đầu cho bệnh nguyên sinh.

Ngoài ra, còn thực hiện quét huỳnh quang của huyết tương. đo porphyrin huyết tương; nó có thể được thực hiện trên cùng một mẫu huyết tương. Trong EPP hoặc XLP, huỳnh quang của huyết tương (pha loãng ở pH trung tính) cho thấy một đỉnh ở bước sóng xấp xỉ 634 nm. Tuy nhiên, điều này có thể không có trong trường hợp nhẹ. Đỉnh huỳnh quang gần 634 nm này khác với các rối loạn chuyển hóa porphyrin khác (ví dụ, đỉnh gần 626 nm ở bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin [VP], đỉnh gần 62 nm ở bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin [PCT] và rối loạn chuyển hóa porphyrin bẩm sinh [CEP]) (bảng 3) [52] .

Ở những người bị BPTNMT và XLP, nồng độ porphyrin trong huyết tương tương quan gần đúng với nồng độ protoporphyrin toàn phần của hồng cầu. Sau này được cho là không đổi trong suốt cuộc đời. Dữ liệu dọc hạn chế gợi ý rằng sự thay đổi trong tổng số protoporphyrin hồng cầu xấp xỉ 25 phần trăm theo thời gian có thể không đáng quan tâm; nồng độ protoporphyrin trong huyết tương thay đổi nhiều hơn [81]. Điều này có thể là do nhóm protoporphyrin trong huyết tương chuyển hóa nhanh hơn. Porphyrin huyết tương cũng có khả năng là nguồn hấp thu protoporphyrin của gan. Do đó, nồng độ huyết tương cao hơn có thể cho thấy nguy cơ biến chứng gan cao hơn. (Xem ‘Biểu hiện gan mật’ ở trên.)

Chẩn đoán

– Chẩn đoán nguyên sinh (BPTNMT và XLP) được thực hiện bằng cách chứng minh cả hai điều sau (bảng 4 và thuật toán 1):

● Tăng protoporphyrin toàn phần hồng cầu (thường từ 3 đến 8 mcg / dL; bình thường <8 mcg / dL)

● Tăng tỷ lệ protoporphyrin không chứa kim loại hồng cầu thay vì protoporphyrin kẽm

Trong BPTNMT, protoporphyrin không chứa kim loại thường chiếm> 85% tổng số porphyrin. Trong XLP, protoporphyrin không chứa kim loại thường đại diện cho 5 đến 85% tổng số porphyrin.

Sự phân biệt giữa EPP và XLP bằng cách sử dụng xét nghiệm phân tử (di truyền) là không cần thiết để chẩn đoán hoặc điều trị, nhưng điều quan trọng là cần xác nhận và nên được thực hiện trên tất cả các bệnh nhân để xác định đặc điểm của bệnh và thông báo tư vấn và xét nghiệm di truyền của các thành viên trong gia đình. (Xem phần ‘Xét nghiệm phân tử / di truyền’ bên dưới.)

Xét nghiệm phân tử / di truyền – Các nghiên cứu về DNA quan trọng hơn trong BPTNMT và XLP so với hầu hết các bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin khác vì những bệnh này không đồng nhất về mặt di truyền và xác định đột biến mang tính gia đình (các) sẽ vừa xác nhận chẩn đoán vừa cho phép tư vấn di truyền (bảng 4). Hơn nữa, trong hầu hết các gia đình, BPTNMT phát triển với đột biến FECH nghiêm trọng, nhưng chỉ với sự hiện diện bổ sung của alen FECH siêu hình phổ biến trong quần thể nói chung nhưng bản thân nó không có kiểu hình. Do đó, rủi ro cho các thế hệ tương lai phụ thuộc vào việc truyền đột biến nghiêm trọng cũng như việc vận chuyển alen giảm hình phổ biến của vợ / chồng hiện tại và tương lai.

Chúng tôi thực hiện xét nghiệm di truyền ở tất cả các bệnh nhân để hỗ trợ chẩn đoán và tư vấn di truyền . (Xem phần ‘Chẩn đoán’ ở trên.)

Xét nghiệm di truyền cho các đột biến FECH hiện có tại Trung tâm Porphyria tại Trung tâm Y tế Mount Sinai (212-659-678 hoặc 866-322-7968 ) và Phòng thí nghiệm Y tế Mayo. Trung tâm Mount Sinai cũng cung cấp thử nghiệm cho các đột biến ALAS2 CLPX . Bạn có thể truy cập các phòng thí nghiệm thích hợp tại các trung tâm chuyên khoa ở Châu Âu thông qua trang web của Mạng lưới Porphyria Châu Âu (EPNET).

Tư vấn di truyền phù hợp đặc biệt đối với những người có tiềm năng sinh đẻ. (Xem phần ‘Tư vấn và xét nghiệm di truyền của các thành viên trong gia đình’ bên dưới.)

Sinh thiết mô

– Sinh thiết hiếm khi được yêu cầu trong đánh giá BPTNMT hoặc XLP, ngoại trừ sinh thiết gan để xác nhận chẩn đoán bệnh gan tiền vệ và loại trừ các nguyên nhân khác của bệnh gan. The follCó thể thấy những phát hiện còn lại nếu sinh thiết được thực hiện:

● Da – Ở da, phản ứng viêm cấp tính có thể được nhìn thấy dưới kính hiển vi với sự thoát mạch của các tế bào hồng cầu, lắng đọng vật liệu PAS dương tính trong các khoảng quanh mạch và sự tăng sinh của lớp nền biểu bì [36,56,82-85]. Hóa mô miễn dịch cho thấy lắng đọng các globulin miễn dịch và bổ thể [86]. Những thay đổi này không đặc hiệu cho BPTNMT và ngoại trừ trường hợp không có mụn nước dưới biểu bì, có thể không phân biệt được với những thay đổi đã thấy ở các rối loạn chuyển hóa porphyrin ở da khác.

● Gan – Ở những bệnh nhân bị bệnh gan , tổn thương mô học có thể nhẹ ở giai đoạn đầu, nhưng hàm lượng protoporphyrin tăng lên trong gan ở tất cả các giai đoạn của biến chứng này [87]. Với bệnh tiến triển, gan có màu đen khi khám tổng thể do sự lắng đọng rõ rệt của protoporphyrin và bilirubin [46]. Về mặt mô học, thường có xơ gan dạng hạt nhỏ với các đặc điểm ứ mật và sự lắng đọng rõ rệt của protoporphyrin được xem là sắc tố màu nâu sẫm tạo thành các thể vùi có dạng lưỡng chiết trên kính hiển vi phân cực với hình dạng “chữ thập Maltese” [88-9]. Bằng kính hiển vi điện tử, protoporphyrin xuất hiện dưới dạng tinh thể lắng đọng chủ yếu ở tế bào gan mà còn ở tế bào Kupffer và ống mật, kèm theo tổn thương siêu cấu trúc lưới nội chất, ty thể và màng tế bào [87,88,91-93]. Có rất ít thông tin về mô học gan và hàm lượng protoporphyrin ở phần lớn bệnh nhân BPTNMT không có bất thường trong xét nghiệm chức năng gan.

● Tủy xương – Trong tủy xương, huỳnh quang có thể được xem là kết quả của sự tích tụ protoporphyrin trong tiền chất erythroid. Sự phát huỳnh quang này là cực đại trong các tế bào lưới [7,8,66].

CHẨN ĐOÁN KHÁC BIỆT

– Chẩn đoán phân biệt BPTNMT và XLP rất rộng (bảng 2 ). Trước khi chẩn đoán thường bị trì hoãn, hầu hết những người bị EPP hoặc XLP được coi là nhạy cảm với ánh sáng mặt trời mà không rõ nguyên nhân.

● Phun trào ánh sáng đa định hình – Sự phun trào ánh sáng đa hình (PMLE; đôi khi được gọi là “ngộ độc ánh nắng” hoặc “dị ứng với ánh nắng mặt trời”) là một chứng bệnh photodermatosis phổ biến thường xảy ra trong ba thập kỷ đầu tiên của cuộc đời. Giống như EPP hoặc XLP, các triệu chứng xảy ra trên các khu vực tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và các thành viên trong gia đình có thể có các triệu chứng tương tự. Không giống như EPP hoặc XLP, những người bị PMLE thường có các tổn thương rời rạc như sẩn ngứa, sẩn hoặc mảng, và các tổn thương phát triển muộn hơn EPP hoặc XLP (vài giờ đến vài ngày chứ không phải vài phút); những người bị PMLE không có mức tăng tổng số protoporphyrin trong hồng cầu như được đo bởi một phòng thí nghiệm đáng tin cậy (xem phần ‘Đánh giá chẩn đoán’ ở trên). (Xem phần “Sự phun trào ánh sáng đa hình”.)

● Nổi mề đay do năng lượng mặt trời – Nổi mề đay do năng lượng mặt trời là tình trạng tiếp xúc với ánh sáng mặt trời gây nổi mề đay. Giống như EPP và XLP, các triệu chứng thường phát triển trong vòng vài phút. Không giống như EPP và XLP, các triệu chứng của mày đay do năng lượng mặt trời thường ngứa hơn là đau. Không giống như EPP và XLP, những người bị nổi mề đay do năng lượng mặt trời không tăng tổng số protoporphyrin trong hồng cầu. (Xem “Các dạng nổi mề đay vật lý (có thể gây ra)”, phần “Nổi mề đay do năng lượng mặt trời”.)

● Cảm quang do thuốc – Cảm quang do thuốc, còn được gọi là độc tính với ánh sáng, kết quả khi chất gây mẫn cảm đã được uống hoặc bôi lên da. Giống như EPP hoặc XLP, bệnh nhân có thể bị ban đỏ đau ngay sau khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, thường trong vòng vài phút. Không giống như EPP hoặc XLP, các phản ứng độc với ánh sáng có liên quan đến việc sử dụng chất cảm quang và protoporphyrin hồng cầu không tăng cao. (Xem “Rối loạn nhạy cảm với ánh sáng (photodermatoses): Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị”, phần “Độc tính với ánh sáng” và “Bùng nổ do thuốc”, phần “Phản ứng nhạy cảm với ánh sáng”.)

● Cháy nắng – Cháy nắng là một phản ứng viêm da nhất thời đối với bức xạ tia cực tím từ ánh sáng mặt trời hoặc các nguồn nhân tạo. Cháy nắng có thể xảy ra ở những người không có bệnh lý da liễu cơ bản, với độ nhạy cảm phụ thuộc vào mức độ sắc tố da, tóc và màu mắt. Giống như EPP hoặc XLP, cháy nắng là một phản ứng ban đỏ thoáng qua, đau đớn, thường không gây phồng rộp hoặc sẹo và các thành viên trong gia đình có thể có những nhạy cảm tương tự. Không giống như EPP hoặc XLP, hầu hết mọi người, ngay cả những người dễ bị cháy nắng, không phát triển các triệu chứng khi tiếp xúc với ánh nắng bình thường hàng ngày. Không giống như EPP hoặc XLP, những người bị cháy nắng không có sự gia tăng của protoporphyri hồng cầun. (Xem phần “Cháy nắng”.)

Các cuộc thảo luận bổ sung về cách tiếp cận chung đối với bệnh nhân nhạy cảm với ánh sáng được trình bày riêng. (Xem “Tổng quan về cảm quang da: Quang sinh học, đánh giá bệnh nhân và bảo vệ quang” và “Rối loạn cảm quang (photodermatoses): Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị”.)

QUẢN LÝ

– Không có cách nào hiệu quả để giảm mức porphyrin lưu hành ở những người bị BPTNMT hoặc XLP. Bệnh nhân học cách tránh ánh sáng mặt trời hoặc ánh sáng huỳnh quang càng nhiều càng tốt. Tuy nhiên, những hành vi bù trừ này làm giảm đáng kể các hoạt động hàng ngày và chất lượng cuộc sống. Cha mẹ của trẻ bị BPTNMT và XLP cũng học cách bảo vệ trẻ khỏi ánh nắng mặt trời. Điều này đòi hỏi những điều chỉnh đáng kể trong lối sống và có thể hạn chế các cơ hội giáo dục và việc làm. Các hình thức bảo vệ quang khác và các biện pháp can thiệp khác được thảo luận dưới đây.

Bảo vệ quang

Tránh ánh nắng mặt trời và tia UV

– Bảo vệ khỏi ánh sáng mặt trời là một nền tảng của quản lý BPTNMT. Việc sử dụng quần áo bảo hộ và mũ là điều cần thiết đối với hầu hết bệnh nhân khi ra ngoài trời. Bệnh nhân tìm kiếm những khu vực có bóng râm khi ở ngoài trời và tự gọi mình là “người nhảy trong bóng tối”. Các chế phẩm chống nắng phổ rộng có chỉ số chống nắng cao (SPF) có một số lợi ích. Cũng như các bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin da khác, kính cửa sổ không được bảo vệ khi ở trong nhà (hoặc trên xe), và cửa sổ nhà và xe hơi nên được trang bị kính màu bảo vệ. Bệnh nhân có thể yêu cầu giấy phép của bác sĩ để được nhà nước cho phép sử dụng kính đủ màu trong ô tô của họ. Nhiều bệnh nhân cũng thấy cần tránh ánh sáng trong nhà. (Xem phần “Lựa chọn kem chống nắng và các biện pháp bảo vệ khỏi ánh nắng”.)

Các nguồn tia cực tím sóng dài (UVA) và ánh sáng nhìn thấy khác như đèn phòng mổ cũng có thể gây ra phản ứng độc quang [94]. Bảo vệ khỏi ánh sáng trong quá trình phẫu thuật bằng cách sử dụng kính lọc ánh sáng đã được nghiên cứu tốt nhất trong quá trình ghép gan, một ca phẫu thuật kéo dài ở những bệnh nhân bị bệnh gan và mức độ porphyrin đặc biệt cao [95] (xem ‘Ghép gan’ bên dưới). Các biến chứng ở những bệnh nhân không mắc bệnh gan đang trải qua các thủ thuật phẫu thuật thông thường khác là không phổ biến.

Chúng tôi không sử dụng tại chỗ dihydroxyacetone và Lawson (naphthoquinone), vì lo ngại về tác dụng phụ có hại cho mỹ phẩm và khả năng gây ung thư khi sử dụng lâu dài [96-98].

Mặc dù tránh ánh sáng rất có lợi trong việc ngăn ngừa các triệu chứng của BPTNMT và XLP, nhưng điều này hạn chế đáng kể các lựa chọn về việc làm và ngăn cản sự tham gia vào nhiều hoạt động vui vẻ ngoài trời với gia đình và bạn bè, do đó làm giảm đáng kể chất lượng của cuộc sống. Vì vậy, điều quan trọng là phải xem xét các liệu pháp khác có thể tăng khả năng chịu ánh sáng và cho phép bệnh nhân có lối sống bình thường hơn.

Afamelanotide

– Afamelanotide là một chất tương tự tổng hợp của hormone kích thích tế bào hắc tố alpha. (alpha-MSH), một loại hormone sản sinh tự nhiên làm tăng sắc tố da bằng cách tăng sản xuất melanin và giảm sự hình thành gốc tự do và sản xuất cytokine [99,1]. Afamelanotide làm tăng khả năng chịu ánh sáng mặt trời ở EPP và XLP, bằng các cơ chế này và có thể là các cơ chế khác [11]. Đối với người lớn bị EPP hoặc XLP, chúng tôi khuyên bạn nên dùng afamelanotide, trừ khi nhu cầu về lối sống và / hoặc việc làm của họ không yêu cầu khả năng chịu ánh nắng nhiều hơn. Việc sử dụng cho trẻ em chưa được đánh giá và không có sẵn các liều cấy ghép cho trẻ em. Afamelanotide có mặt tại các khu vực của Châu Âu vào năm 29 và được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt vào tháng 10 năm 219 [12,13].

Afamelanotide được sử dụng dưới dạng thuốc cấy 16 mg phóng thích có kiểm soát được tiêm dưới da mỗi vào tháng khác và có thể được sử dụng cho những tháng mùa hè.

Bằng chứng về hiệu quả của afamelanotide bao gồm những điều sau:

● Hai thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm ở những người từ 18 tuổi trở lên bị EPP hoặc XLP nhận thấy rằng afamelanotide làm giảm đáng kể độ nhạy ánh sáng và cải thiện khả năng chịu ánh sáng mặt trời [1]. Trong thử nghiệm ở châu Âu (74 bệnh nhân được theo dõi trong 9 tháng), thời gian không bị đau dưới ánh sáng mặt trời trực tiếp lâu hơn với afamelanotide so với giả dược (trung bình 6 so với 8 giờ) và số lượng phản ứng độc với ánh sáng thấp hơn ở nhóm afamelanotide (77 so với 146). Trong thử nghiệm ở Hoa Kỳ (Hoa Kỳ) (94 bệnh nhân được theo dõi trong sáu tháng) thời gian không bị đau dưới ánh nắng trực tiếp lâu hơn ở afamelnhóm anot (trung bình 69,4 so với 4,8 giờ); số giờ nhiều hơn trong thử nghiệm ở Hoa Kỳ phản ánh một phần dài hơn trong ngày mà khả năng chịu ánh sáng mặt trời được đánh giá. Trong cả hai thử nghiệm, chất lượng cuộc sống được cải thiện với liệu pháp afamelanotide. Một số người tham gia mô tả phương pháp điều trị này là ‘thay đổi cuộc sống’ về các hoạt động mà họ có thể tham gia trong quá trình điều trị, điều mà trước đây họ không thể thực hiện được.

● Ngoài ra, trong một nghiên cứu hồi cứu về 115 cá nhân bị BPTNMT đã nhận afamelanotide tại một trong hai trung tâm rối loạn chuyển hóa porphyrin trong tối đa sáu năm, 74% nhận thấy liệu pháp này có hiệu quả [14]. Trong số những người còn lại, 23% phải ngừng điều trị vì lý do mang thai hoặc tài chính, và 3% nhận thấy liệu pháp này không hiệu quả. Điểm chất lượng cuộc sống trung bình của nhóm tăng từ 32 lên 74% trong sáu tháng đầu điều trị và duy trì ở mức cao (69 đến 91%) trong suốt thời gian nghiên cứu. Mật độ melanin cũng tăng lên nhưng còn nhiều khó khăn để giải thích do giảm liệu pháp điều trị trong mùa đông và tăng phơi nắng với liệu pháp hiệu quả ở một số bệnh nhân. Những lý do thường xuyên nhất để ngưng thuốc là do hạn chế về tài chính và mang thai. Dân số nghiên cứu này đại diện cho 2/3 tất cả các cá nhân bị BPTNMT tại các trung tâm này.

Độc tính của afamelanotide dường như ở mức tối thiểu; các tác dụng phụ chính là buồn nôn và nhức đầu [1,14]. Dự kiến ​​sẽ có hiện tượng sạm da tạm thời [15]. Tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế. Thông tin về sản phẩm của Châu Âu cho afamelanotide nói rằng nó không được sử dụng trong thời kỳ mang thai hoặc ở những người bị suy gan hoặc suy thận, vì không có dữ liệu lâu dài về tính an toàn [15]. Mặc dù hiệu ứng rám nắng khiến bệnh nhân hoặc bác sĩ lâm sàng khó điều trị mù hoàn toàn, các triệu chứng được cải thiện đã xảy ra ở một số nhóm dùng giả dược.

Mặc dù afamelanotide cải thiện khả năng chịu nắng, nhưng nó không ảnh hưởng đến sản xuất porphyrin hoặc thay đổi cơ địa Quá trình bệnh. (Xem phần ‘Sự tích lũy protoporphyrin’ ở trên.)

Beta-caroten – Một số bệnh nhân lưu ý tăng khả năng chịu ánh nắng khi sử dụng beta-caroten, đặc biệt là vào mùa hè [16]. Cơ chế bảo vệ được đề xuất là dập tắt các gốc oxy tự do bằng beta-carotene.

Đối với hầu hết bệnh nhân bị BPTNMT hoặc XLP, chúng tôi khuyên bạn nên sử dụng beta carotene đường uống. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân không thấy liệu pháp này mang lại nhiều lợi ích, và nhiều bệnh nhân muốn tránh các chi phí liên quan hoặc đổi màu da đã chọn ngừng điều trị. Một số bệnh nhân tin rằng họ có lợi và tiết kiệm chi phí bằng cách dùng beta-carotene chủ yếu vào mùa xuân và mùa hè, cho phép tiếp xúc nhiều hơn với ánh sáng mặt trời và thu được cây an xoa giúp bảo vệ ánh sáng mặt trời hơn nữa.

Bằng chứng hỗ trợ hiệu quả của beta -carotene bao gồm một số nghiên cứu nhỏ và loạt trường hợp [17-115]. Trong loạt lớn nhất với 133 bệnh nhân, 22 người báo cáo không có tác dụng và 111 người báo cáo cải thiện mức độ chịu ánh nắng từ trung bình đến đáng kể. Một thử nghiệm chéo ngẫu nhiên duy nhất thu nhận 14 trẻ em; điều này cho thấy rằng so với giả dược, những người dùng beta-carotene có thời gian ở ngoài trời tăng lên một chút (tương đương khoảng 13 phút mỗi ngày) nhưng không có sự khác biệt lớn về các triệu chứng được báo cáo trong nhật ký [116].

Khi chúng tôi quản lý beta-carotene, chúng tôi sử dụng thuốc cấp dược phẩm (tên thương hiệu, Lumitene) được phát triển đặc biệt để điều trị BPTNMT. Ban đầu nó được bán theo toa nhưng hiện đã có bán trên quầy. Đối với người lớn, chúng tôi sử dụng liều uống từ 3 đến 3 mg (1 đến 1 viên) mỗi ngày và điều chỉnh để duy trì nồng độ caroten huyết thanh trong khoảng 6 đến 8 mcg / dL hoặc mức độ sắc tố da vàng có thể chấp nhận được, nổi bật nhất trên lòng bàn tay. Mức độ Caroten có thể được đánh giá từ ba đến bốn tuần sau khi thay đổi liều lượng. Liều ở trẻ em nằm trong khoảng từ 3 đến 15 mg / ngày (1 đến 5 viên). Có thể mở viên nang và trộn nội dung vào nước cam hoặc cà chua để hỗ trợ việc quản lý. Nếu bệnh nhân không giảm các triệu chứng với mức caroten thích hợp sau ba tháng, thì có thể ngừng điều trị. Hầu hết các cá nhân nhận thấy tác dụng bảo vệ trong vòng một đến ba tháng. Việc bổ sung beta-carotene liều cao có thể làm tăng nguy cơ ung thư phổi ở những người hút thuốc hiện nay [117].

Mức protoporphyrin trong huyết tương và hồng cầu không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng beta carotene. (Xem ‘Sự tích lũy protoporphyrin’ ở trên.)

Nhẹ, liềuSự đổi màu da liên quan đến điện tử, đặc biệt là ở lòng bàn tay, được mong đợi vì liều lượng hiệu quả có liên quan đến chứng caroten máu.

Các tác nhân khác

– Một số phương pháp bảo vệ ánh sáng khác có đã được sử dụng, với nhiều thành công khác nhau.

● Đèn chiếu tia UVB dải hẹp cung cấp khả năng tiếp xúc với tia UVB trong phạm vi 311 đến 313 nm, kích thích sự hình thành melanin nhưng không kích hoạt porphyrin, được mô tả là có lợi [ 118]. (Xem “Liệu pháp tia UVB (băng rộng và băng hẹp)”.)

● Cysteine ​​uống, có sẵn dưới dạng chất bổ sung dinh dưỡng, có thể cải thiện khả năng chịu ánh sáng trong BPTNMT bằng cách dập tắt các loại oxy kích thích với liều 5 mg x 2 lần / ngày [119,12]. Tuy nhiên, kinh nghiệm còn hạn chế nên chúng tôi chưa sử dụng phương pháp này. N-acetylcysteine, một sản phẩm có liên quan chặt chẽ đã được chứng minh là không có hiệu quả trong hai thử nghiệm mù đôi đối chứng với giả dược bắt chéo nhau [121,122].

Chúng tôi không sử dụng vitamin C để điều trị BPTNMT, vì nó không cho thấy lợi ích trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên mù đôi [123], và do đó không được khuyến cáo.

Chúng tôi cũng không khuyến nghị dùng cimetidine đường uống, đã được sử dụng trong bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính ở gan, nhưng trong không có bằng chứng về hiệu quả và an toàn. Cimetidine ức chế enzym cytochrom P45 ở gan, và do đó cải thiện chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin ở mô hình động vật (loài gặm nhấm được điều trị bằng hóa chất được kích hoạt bởi các enzym này). Tuy nhiên, cimetidin không ức chế trực tiếp hoặc không điều hòa ALAS1 ở gan, đây là cơ sở để điều trị hiệu quả chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp bằng hemin. Trong một báo cáo 216, sự giảm nhạy cảm ánh sáng khi đáp ứng với cimetidine đường uống đã được mô tả ở ba trẻ bị BPTNMT [124]. Tuy nhiên, đây không phải là một nghiên cứu hoặc thử nghiệm thí điểm chính thức, và sự giảm nồng độ protoporphyrin không được ghi nhận. Không có bằng chứng hoặc kỳ vọng rằng cimetidine có thể, như đã được công bố, làm giảm ALAS2 erythroid trong nguyên bào hồng cầu tủy xương và hồng cầu lưới.

Sắt

– Việc bổ sung sắt ở bệnh nhân BPTNMT và XLP còn nhiều tranh cãi. Như đã nói ở trên, người ta không hiểu lý do thiếu sắt nhẹ thường thấy ở những bệnh nhân này. Trong một nghiên cứu năm 215, bệnh nhân có thể hấp thụ tốt sắt qua đường tiêu hóa và không có mức hepcidin cao không phù hợp [28]. (Xem phần ‘Sắt trong EPP và XLP’ ở trên.)

Một số cơ quan chức năng cho rằng vì sắt có thể điều chỉnh ALAS2, thiếu sắt có thể được bảo vệ và chống chỉ định bổ sung sắt [3]. Một số bệnh nhân đã trở nên tồi tệ hơn không giải thích được nhạy cảm với ánh sáng khi điều trị bằng sắt, mặc dù sự gia tăng nồng độ porphyrin không được ghi nhận [125-128]. Trong những trường hợp như vậy, việc điều chỉnh tình trạng thiếu sắt có thể làm tăng hồng cầu tạm thời, dẫn đến tăng sản xuất protoporphyrin trong thời gian ngắn. Tuy nhiên, ở một bệnh nhân bị BPTNMT, sucrose sắt tiêm tĩnh mạch làm giảm mức porphyrin và cải thiện khả năng chịu ánh nắng [129]. Một bệnh nhân bị XLP cũng được hưởng lợi từ việc thay thế sắt [75]. Cần có các nghiên cứu có hệ thống về liệu pháp điều trị bằng sắt ở số lượng bệnh nhân lớn hơn.

Cho đến khi có thêm dữ liệu, chúng tôi sử dụng phương pháp bổ sung sắt (ví dụ: sắt sulfat 325 mg một đến ba lần mỗi ngày) ở những bệnh nhân có mức ferritin huyết thanh (tức là, ít hơn khoảng 15 đến 2 ng / mL). Mục đích là để điều trị thiếu máu, cải thiện tình trạng mệt mỏi và suy giảm nhận thức tinh tế có thể do thiếu sắt gây ra [13], và có thể để giảm tích tụ porphyrin [13]. Các nghiên cứu có hệ thống trong tương lai có thể thay đổi phương pháp này.

Thuốc kiểm soát đau / chống viêm – Các triệu chứng cấp tính trên da thường tự khỏi trong vài giờ hoặc vài ngày, nhưng trước khi giải quyết, bệnh nhân có thể bị đau dữ dội và các triệu chứng toàn thân và có thể phải nằm liệt giường. Điều trị bằng thuốc chống viêm không steroid (NSAID) và thậm chí cả opioid có thể giúp giảm nhẹ. Chườm lạnh có thể hữu ích. (Xem “Cháy nắng”.)

Theo dõi và can thiệp định kỳ

– Những người bị BPTNMT và XLP nên được theo dõi các xét nghiệm chức năng gan, công thức máu toàn bộ (CBC) và ít nhất là ferritin mỗi năm một lần. Điều này có thể giúp phát hiện sớm bệnh gan nguyên sinh và bệnh thiếu máu. Ngoài ra, việc theo dõi chức năng gan có thể giúp xác định các nguyên nhân khác có thể gây ra bệnh gan có thể dẫn đến bệnh gan tiền vệ. Tuy nhiên, thực hành này vẫn chưa được nghiên cứu tiền cứu và vẫn chưa thể xác định những bệnh nhân có nguy cơ phát triển protoporpbệnh gan liên quan đến hyria.

Nên đo nồng độ porphyrin trong tế bào máu và huyết tương hàng năm để phát hiện sớm sự gia tăng nồng độ do bệnh gan hoặc thay đổi tình trạng sắt. Lưu ý, trung bình, mức porphyrin trong XLP cao hơn trong BPTNMT, và những người có mức porphyrin toàn bộ hồng cầu cao hơn có nguy cơ mắc bệnh gan cao hơn. Bệnh nhân nên được khuyến khích đăng ký tham gia các nghiên cứu dọc do Hiệp hội Porphyrias ở Hoa Kỳ và EPNET ở Châu Âu tiến hành để có kiến ​​thức và phát triển các hướng dẫn tốt hơn để quản lý lâu dài.

Nếu xét nghiệm chức năng gan bất thường, đánh giá nên loại trừ các nguyên nhân khác của bệnh gan bao gồm cả tắc mật. Cần xác định và điều trị bất kỳ nguyên nhân có thể hồi phục nào của rối loạn chức năng gan có thể dẫn đến bệnh gan. Không có mối liên quan của BPTNMT với nhiễm vi rút viêm gan C (HCV); tuy nhiên, việc tầm soát HCV là thích hợp nếu một người bị BPTNMT có xét nghiệm chức năng gan tăng. Sinh thiết gan thường được yêu cầu để chẩn đoán bệnh gan nguyên sinh và loại trừ các bệnh gan khác, đồng thời lập kế hoạch xử trí tiếp theo nhằm ngăn ngừa sự tiến triển thành suy gan [131].

Ngoài ra, bệnh nhân nên tránh tiếp xúc quá mức với rượu và thuốc gây độc cho gan, thuốc hoặc chế phẩm hormone làm suy giảm chức năng bài tiết của gan và hạn chế calo; Nên tiêm phòng viêm gan A và B.

Bệnh nhân BPTNMT rất dễ bị thiếu vitamin D vì tránh ánh sáng mặt trời. Các phép đo 25-hydroxy vitamin D trong huyết thanh được thực hiện hàng năm và chúng tôi đảm bảo rằng bệnh nhân được cung cấp hàng ngày 8 đơn vị quốc tế vitamin D và 1 mg canxi; Thông thường, điều này cần bổ sung vitamin D vì việc tránh ánh sáng mặt trời là cực kỳ nghiêm trọng. Những người bị thiếu vitamin D mặc dù lượng này có thể cần liều lượng vitamin D. cao hơn.

Tiêm phòng để ngăn ngừa viêm gan A và B là rất quan trọng trong EPP hoặc XLP, vì viêm gan do virus có thể gây ra những hậu quả đặc biệt nghiêm trọng ở những người có gan tiềm ẩn bệnh. (Xem phần “Tiêm chủng cho bệnh nhân mắc bệnh gan mãn tính”.)

Điều trị sỏi mật và bệnh gan sơ sinh

Sỏi mật

– Xử trí của sỏi mật giống như ở bệnh nhân không có BPTNMT. Cắt túi mật có thể cần thiết trong thời thơ ấu. (Xem “Phương pháp tiếp cận để kiểm soát sỏi mật”.)

Xử trí bệnh gan

– Các phương pháp điều trị kết hợp thường được áp dụng cho bệnh nhân bệnh gan mất bù. Không có điều nào trong số này đã được xác nhận trong các thử nghiệm có đối chứng, do mức độ hiếm và mức độ nghiêm trọng của rối loạn. Mục đích là giảm lượng protoporphyrin đi vào huyết tương và đưa đến gan, đồng thời cải thiện tác dụng độc hại của nó, cho phép gan có cơ hội phục hồi [132]. Cách tiếp cận này thường xuyên hơn giúp tạo cầu nối cho bệnh nhân đến việc ghép gan.

Một phác đồ dành cho bệnh nhân bị bệnh gan nặng và tiến triển nhanh có thể bao gồm tất cả những điều sau [133]:

● Hemin tiêm tĩnh mạch có được phát hiện là làm giảm nồng độ porphyrin huyết tương có lẽ bằng cách giảm sản xuất protoporphyrin của tủy, nhưng cơ chế chưa được thiết lập [134-137]. Hemin được dùng với liều 4 mg / kg thể trọng hàng ngày trong ít nhất bốn ngày, như được thảo luận chi tiết hơn. (Xem “Rối loạn chuyển hóa porphyrin từng đợt cấp tính: Xử trí”, phần ‘Chỉ định và cơ chế tác dụng’.)

● Điện di huyết tương có thể làm giảm nồng độ porphyrin huyết tương đến 4% và do đó làm giảm gan hấp thu protoporphyrin từ ngăn huyết tương, điều này rất quan trọng vì gan hấp thu từ huyết tương [138,139]. Trao đổi hồng cầu cũng đã được sử dụng vì lượng protoporphyrin trong hồng cầu vượt quá nhiều so với trong huyết tương [14]. Tuy nhiên, điều này có thể ít thành công hơn vì mục đích trong điều trị bệnh gan là làm giảm mức độ protoporphyrin huyết tương, chất này chuyển hóa nhanh chóng và có khả năng xuất phát chủ yếu từ tủy chứ không phải từ hồng cầu tuần hoàn.

● Điều quan trọng là phải điều chỉnh tình trạng thiếu máu bằng cách truyền hồng cầu vì, ngay cả khi được dung nạp tốt, thiếu máu có thể kích thích tạo hồng cầu và có thể làm tăng sản xuất quá mức protoporphyrin bởi tủy xương [135,141]. Nồng độ hemoglobin tăng lên sau khi truyền hồng cầu (ví dụ:> 1 g / dL) có thể làm giảm nồng độ erythropoietin và giảm tạo hồng cầu. Đáp ứng có thể ít hơn ở bệnh nhânthời gian sống của hồng cầu bị rút ngắn do lách to [142].

● Axit ursodeoxycholic (UDCA) có thể làm tăng bài tiết protoporphyrin qua mật. Nên tránh dùng axit chenodeoxycholic vì có thể gây độc cho gan [143,144]. UDCA được dùng với liều 1 mg / kg mỗi ngày, chia làm hai lần.

● Cholestyramine với liều 4 gam một đến hai lần mỗi ngày có thể được sử dụng để làm gián đoạn tuần hoàn gan ruột của protoporphyrin và do đó làm giảm nồng độ protoporphyrin trong huyết tương [145,146].

● Có thể sử dụng vitamin E 4 đơn vị quốc tế qua đường uống hàng ngày để giảm tổn thương oxy hóa đối với tế bào gan [147].

Các phương pháp điều trị này được thực hiện đồng thời dựa trên kinh nghiệm ở bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển, đây là biểu hiện phổ biến nhất. Một số bệnh nhân hồi phục sau đợt cấp tính hoặc được bắc cầu để ghép gan. Tuy nhiên, các nghiên cứu ghi nhận hiệu quả của các phương pháp điều trị đơn lẻ hoặc kết hợp này còn thiếu do tính hiếm và biểu hiện cấp tính, đe dọa tính mạng của biến chứng gan này.

Ghép gan

– Bất kỳ Bệnh nhân BPTNMT phát triển thành xơ gan hoặc bệnh gan nặng phải được chuyển đến để đánh giá khả năng ghép gan. (Xem “Ghép gan ở người lớn: Lựa chọn bệnh nhân và đánh giá trước khi cấy ghép”.)

Ghép gan để điều trị bệnh gan sơ sinh được báo cáo lần đầu tiên vào năm 198; kinh nghiệm sau đó đã mở rộng đến hơn 4 trường hợp [148,149]. Tổng hợp các trường hợp tại Hoa Kỳ và các cơ quan đăng ký ghép tạng ở Châu Âu đã chỉ ra rằng mặc dù bệnh gan thường tái phát, tỷ lệ sống sót tổng thể có thể so sánh với tỷ lệ sống sót của những bệnh nhân được cấy ghép cho các bệnh gan khác [134,15-152]. Ví dụ, ở Hoa Kỳ, tỷ lệ sống sót của những người trưởng thành được ghép gan vì BPTNMT là 85% sau một năm và 69% sau 5 năm [151]. Các biến chứng về mật xảy ra ở 45% bệnh nhân, cao hơn so với những người ghép gan khác. Điều này được cho là do lượng protoporphyrin trong mật cao và tác động gây hại của “mật độc” lên các tế bào mật. Do đó, việc xây dựng một vòng Roux để vận chuyển “mật độc” an toàn hơn đã được khuyến cáo ưu tiên cho việc nối ống dẫn sữa [134,15,151].

Quá trình chu phẫu ở những bệnh nhân này thường phức tạp bởi bệnh thần kinh vận động nặng [65]. Điều này có thể được ngăn ngừa hoặc giảm bớt mức độ nghiêm trọng khi sử dụng hemin tĩnh mạch và huyết tương trước khi ghép gan, mặc dù còn thiếu các nghiên cứu có kiểm soát. Liều lượng hemin tương tự như liều dùng trong bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính (ví dụ: 4 mg / kg thể trọng mỗi ngày). (Xem “Rối loạn chuyển hóa porphyrin từng đợt cấp tính: Xử trí”, phần ‘Chỉ định và cơ chế tác dụng’.)

Vì những bệnh nhân này có nồng độ porphyrin trong huyết tương và hồng cầu rất cao tại thời điểm phẫu thuật, nên có nguy cơ độc tính nghiêm trọng đối với da và bề mặt nội tạng từ ánh sáng phẫu thuật. Các bộ lọc bảo vệ có thể ngăn chặn độc tính quang học này. Ba loại bộ lọc đã được nghiên cứu: CLS-2-X và TA-81 từ Madico Inc. và 6111 từ Reflective SA. CLS-2-X có độ méo hình ảnh ít nhất, trong khi TA-81 và 6111 cung cấp khả năng bảo vệ tốt hơn. Các tác giả này đã khuyến nghị bộ lọc 6111 là sự thỏa hiệp tốt nhất giữa sự biến dạng hình ảnh cho bác sĩ phẫu thuật và bảo vệ ánh sáng [95].

Ghép gan phục hồi chức năng gan bình thường, bao gồm cả việc bài tiết protoporphyrin ở gan, nhưng nó không khắc phục được sự bất thường về chuyển hóa trong tủy xương, nơi tiếp tục sản xuất quá nhiều protoporphyrin. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ để tránh thiếu máu, thiếu sắt rõ rệt, và các yếu tố khác có thể khiến tủy xương sản xuất ra một lượng protoporphyrin lớn hơn. Bệnh gan tái phát đã được báo cáo sớm nhất là tám tháng sau khi cấy ghép. Có bằng chứng cho thấy phương pháp ghép tế bào mãn tính và máu tĩnh mạch có thể ổn định và cải thiện bệnh gan nguyên sinh tái phát sau khi ghép gan [153].

Bệnh nhân bị bệnh gan tái phát nên được đánh giá để ghép tế bào tạo máu để tránh mất gan ghép [ 134,154]. (Xem ‘Cấy ghép tế bào tạo máu’ bên dưới.)

Cấy ghép tế bào tạo máu

– Các chỉ định ghép tế bào tạo máu (HCT) trong BPTNMT rất phức tạp, một phần là do thiếu các yếu tố dự báo phát triển bệnh gan [152,155]. Ở những bệnh nhân bị bệnh gan sơ cấp,Ghép gan al và HCT có thể phù hợp để ngăn ngừa tổn thương gan allograft trong tương lai, nếu có sẵn người hiến HCT phù hợp [154]. Ở những bệnh nhân hồi phục sau bệnh gan và có mức độ xơ hóa tối thiểu hoặc không, HCT có thể được thực hiện mà không cần ghép gan, nếu thành công về cơ bản sẽ chữa khỏi BPTNMT hoặc XLP và ngăn ngừa tái phát bệnh gan [67,152].

HCT là lần đầu tiên được thực hiện ở một bệnh nhân bị BPTNMT mắc phải trong bối cảnh bệnh bạch cầu và dẫn đến phân giải kiểu hình BPTNMT [156]. Sau đó, các trường hợp bổ sung đã được báo cáo ở những người mắc bệnh tiền sản, những người bị ứ mật nặng, với nhiều tài liệu đã giải quyết được căn bệnh này, mặc dù một số người không trải qua quá trình hình thành tế bào tạo máu [132,151,154,157].

Không thể xảy ra với dữ liệu sẵn có để dự đoán bệnh nhân BPTNMT nào có nguy cơ mắc bệnh gan ứ mật cao nhất, đối tượng nào HCT sẽ phù hợp [155]. Các quyết định về việc lựa chọn người hiến tặng là do trung tâm cấy ghép quyết định.

Tư vấn và xét nghiệm di truyền của các thành viên trong gia đình

– Một chẩn đoán di truyền được xác nhận về EPP hoặc XLP cung cấp cơ sở hợp lý cho tư vấn di truyền. Các chi tiết của tư vấn và xét nghiệm di truyền khác nhau tùy thuộc vào gen nào bị ảnh hưởng:

● BPTNMT – Sự di truyền của BPTNMT (do đột biến FECH ) là gen lặn trên NST thường. (Xem ‘BPTNMT do khiếm khuyết FECH’ ở trên.)

• Đối với những gia đình có trẻ bị BPTNMT do đột biến FECH nghiêm trọng cộng với alen FECH hypomorphic chẳng hạn như IVS3-48T / C, khả năng có một đứa trẻ khác thừa hưởng đột biến nặng là khoảng 5 phần trăm và có một đứa trẻ bị ảnh hưởng khác (người thừa hưởng cả hai đột biến) là khoảng 25 phần trăm .

• Đối với những bệnh nhân bị BPTNMT (và những người thân không bị ảnh hưởng mang đột biến FECH nặng có tính gia đình), khả năng có con bị ảnh hưởng sẽ phụ thuộc vào liệu bố mẹ còn lại có mang alen IVS3-48T / C siêu hình, thường gặp ở một số quần thể hơn những quần thể khác hay không (xem ‘BPTNMT do khiếm khuyết FECH’ ở trên). Kiểm tra cha mẹ khác có thể xác định khả năng này. Nếu cả hai gen FECH của cha mẹ khác đều bình thường, thì một nửa số con cái sẽ thừa hưởng đột biến FECH nặng (có thể di truyền cho các thế hệ sau); tuy nhiên, chúng sẽ không có EPP vì chúng cũng thừa hưởng một alen FECH bình thường.

● XLP – Thừa kế XLP (do một ALAS2 đột biến tăng chức năng) là liên kết giới tính. Con đực thừa hưởng đột biến bị ảnh hưởng. Ít phổ biến hơn, những phụ nữ thừa hưởng đột biến bị ảnh hưởng nếu quá trình ly giải bị lệch (bất hoạt nhiễm sắc thể X ngẫu nhiên) dẫn đến bất hoạt ưu tiên của nhiễm sắc thể X không bị ảnh hưởng. (Xem ‘XLP do đột biến tăng chức năng ALAS2’ ở trên.)

• Đối với các gia đình có trẻ mắc XLP do ALAS2 đột biến tăng chức năng, mẹ là người mang gen bắt buộc. Khả năng có một đứa trẻ khác thừa hưởng đột biến là khoảng 5 phần trăm; con trai sẽ có XLP và hầu hết con gái sẽ là người mang mầm bệnh. Người bố có alen ALAS2 bình thường sẽ không truyền bệnh.

• Đối với con đực mắc bệnh XLP, đột biến sẽ chỉ truyền cho con gái, vì vậy không có con trai sẽ có XLP. Tất cả các con gái sẽ có một đột biến tăng chức năng ALAS2 (và có thể bị ảnh hưởng hoặc không) và sẽ truyền đột biến này cho một nửa số con của họ, dẫn đến bệnh tật ở trẻ nam thừa hưởng đột biến và tình trạng mang mầm bệnh ở hầu hết trẻ em nữ thừa hưởng đột biến. Một số phụ nữ sẽ bị ảnh hưởng do quá trình ly giải bị lệch.

Thông tin bổ sung về các kiểu di truyền này và các vấn đề tư vấn di truyền cho trẻ em được trình bày riêng. (Xem “Kiểm tra di truyền”, phần “Kiểm tra con cái” và “Các kiểu di truyền của các rối loạn đơn gen (Mendel và không Mendel)”, phần về “Các kiểu thừa kế Mendel”.)

ĐỀ XUẤT

– EPP và XLP trước đây đã được mô tả là những bệnh gây ra sự nhạy cảm với ánh sáng không đe dọa tính mạng có thể được kiểm soát bằng cách tránh ánh sáng mặt trời. Tuổi thọ nói chung là bình thường, trừ khi phát triển bệnh gan chuyển hóa. Tuy nhiên, mặc dù những bệnh này có thể không làm giảm tuổi thọ, nhưng chúng có tác động lớn hơn đến chất lượng cuộc sống so với các bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin ở da khác và các bệnh khác gây nhạy cảm với ánh sáng vì cơn đau trong BPTNMT và XLP cấp tính hơn và dữ dội hơne và cần phải thay đổi lối sống và việc làm [55,158]. Những hậu quả bất lợi này được nhấn mạnh ở trẻ em và người lớn chưa được chẩn đoán và chưa có lời giải thích cho các triệu chứng của họ.

LIÊN KẾT HƯỚNG DẪN XÃ HỘI

– Liên kết đến xã hội và các hướng dẫn do chính phủ tài trợ từ một số lựa chọn các quốc gia và khu vực trên thế giới được cung cấp riêng biệt. (Xem “Liên kết hướng dẫn của Hiệp hội: Porphyria”.)

THÔNG TIN CHO BỆNH NHÂN

– UpToDate cung cấp hai loại tài liệu giáo dục bệnh nhân, “Kiến thức cơ bản” và “Kiến thức cơ bản”. Các phần cơ bản về giáo dục bệnh nhân được viết bằng ngôn ngữ đơn giản, ở cấp độ đọc từ lớp 5 đến lớp 6 và chúng trả lời bốn hoặc năm câu hỏi chính mà bệnh nhân có thể có một điều kiện nhất định. Những bài báo này là tốt nhất cho những bệnh nhân muốn có một cái nhìn tổng quát và những người thích tài liệu ngắn, dễ đọc. Các phần giáo dục bệnh nhân của Beyond the Basics dài hơn, phức tạp hơn và chi tiết hơn. Những bài báo này được viết ở cấp độ đọc từ 1 th đến lớp 12 và phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có thông tin chuyên sâu và hiểu rõ về một số biệt ngữ y tế.

Dưới đây là các bài báo về giáo dục bệnh nhân có liên quan đến chủ đề này. Chúng tôi khuyến khích bạn in hoặc gửi e-mail các chủ đề này cho bệnh nhân của bạn. (Bạn cũng có thể tìm các bài báo về giáo dục bệnh nhân về nhiều chủ đề khác nhau bằng cách tìm kiếm trên “thông tin về bệnh nhân” và (các) từ khóa quan tâm.)

● Các chủ đề cơ bản (xem “Giáo dục bệnh nhân: Bệnh viêm phổi cấp (The Khái niệm cơ bản) “)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

● Kết quả về bệnh nhân sơ sinh Erythropoietic (EPP) và bệnh nguyên sinh liên kết X (XLP) từ sự tích tụ của protoporphyrin trong hồng cầu và huyết tương, dẫn đến hiện tượng nhạy cảm với ánh sáng ở da. Kiểu hình đặc trưng trong BPTNMT là do đột biến mất chức năng trong gen đối với ferrochelatase ( FECH ) (hình 1), hoặc trong điều kiện ít phổ biến hơn là XLP, thành đột biến tăng chức năng. trong gen cho dạng hồng cầu của axit tổng hợp delta-aminolevulinic ( ALAS2 ). Một gia đình duy nhất đã được mô tả mắc chứng loạn sản do đột biến của CLPX , mã hóa protein làm bất hoạt ALAS2. (Xem phần ‘Sinh bệnh học’ ở trên.)

● BPTNMT là chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin phổ biến nhất ở trẻ em và phổ biến thứ ba ở người lớn, sau chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp và rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính từng đợt. Tỷ lệ mắc bệnh tương tự nhau ở nam và nữ. BPTNMT rất hiếm gặp ở châu Phi và phổ biến hơn ở các nhóm dân cư Đông Á hơn so với các nhóm người da trắng. (Xem phần ‘Dịch tễ học’ ở trên.)

● Biểu hiện lâm sàng chủ yếu trong bệnh nguyên sinh là nhạy cảm ánh sáng trên da đau đớn, không phồng rộp xảy ra trong vòng vài phút sau khi phơi nắng. Nổi mụn nước có thể xảy ra sau khi tiếp xúc lâu dài và những thay đổi nhỏ trên da còn sót lại được nhìn thấy khi tiếp xúc nhiều lần trong nhiều tháng hoặc nhiều năm. Hầu hết bệnh nhân tránh ánh sáng mặt trời và không có phát hiện về thể chất. Các biến chứng gan mật bao gồm sỏi mật chứa protoporphyrin và trong ít hơn 5% trường hợp là suy gan nặng. Bệnh nhân có nguy cơ thiếu vitamin D do tránh nắng và một số có thể bị thiếu máu do thiếu sắt nhẹ mà không rõ nguyên nhân. Các triệu chứng có thể cải thiện khi mang thai. (Xem phần ‘Đặc điểm lâm sàng’ ở trên.)

● EPP và XLP nên được xem xét ở bất kỳ bệnh nhân nào bị nhạy cảm ánh sáng cấp tính và chủ yếu là không rộp da; sự chậm trễ trong chẩn đoán là phổ biến. Xét nghiệm sàng lọc chính trong phòng thí nghiệm là đo protoporphyrin toàn phần hồng cầu (hồng cầu); nếu điều này tăng lên, phân đoạn được sử dụng để phân biệt giữa protoporphyrin không có kim loại và kẽm (thuật toán 1 và bảng 4). Chẩn đoán được thực hiện nếu tổng số protoporphyrin trong hồng cầu tăng cao cùng với tỷ lệ phần trăm protoporphyrin không chứa kim loại trong hồng cầu tăng (> 85% trong BPTNMT và 5 đến 85% trong XLP). Xét nghiệm di truyền là xác nhận và quan trọng đối với tư vấn di truyền và được khuyến cáo nhiều nhưng không bắt buộc để chẩn đoán. (Xem phần “Đánh giá chẩn đoán” ở trên.)

● Chẩn đoán phân biệt BPTNMT và XLP bao gồm các rối loạn nhạy cảm ánh sáng khác như phát ban ánh sáng đa dạng, nổi mề đay do năng lượng mặt trời, nhiễm độc ánh sáng do thuốc và cháy nắng (bảng 2). (Xem phần “Chẩn đoán phân biệt” ở trên.)

● Bảo vệ khỏi ánh sáng mặt trời là nền tảng của quản lý BPTNMT. Bệnh nhân học cách tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, nhưng điều này hạn chế các cơ hội nghề nghiệp và giải trí và làm giảm chất lượngy của cuộc sống. Việc sử dụng quần áo bảo hộ, mũ và kính cửa sổ ô tô màu bảo vệ là điều cần thiết đối với hầu hết bệnh nhân khi ra ngoài trời hoặc lái xe. Cần thận trọng khi sử dụng các nguồn ánh sáng mạnh khác bao gồm đèn phòng mổ. Đối với người lớn bị EPP hoặc XLP, chúng tôi khuyên dùng afamelanotide để cải thiện khả năng chịu ánh sáng mặt trời và chất lượng cuộc sống (Lớp 2B). Điều này được thực hiện dưới dạng cấy ghép dưới da cách tháng một lần. Mặc dù ít hiệu quả hơn, chúng tôi cũng đề xuất beta-carotene cho bệnh nhân ở mọi lứa tuổi bị BPTNMT hoặc XLP (Độ 2C). Các liệu pháp này không làm thay đổi mức porphyrin. (Xem phần ‘Bảo vệ Photoprotection’ ở trên.)

● Những người bị BPTNMT và XLP nên được theo dõi nồng độ protoporphyrin trong hồng cầu và huyết tương, xét nghiệm chức năng gan, công thức máu toàn bộ (CBC) và ferritin ít nhất một lần mỗi năm. Thường phải bổ sung vitamin D. Tiêm vắc xin phòng ngừa viêm gan A và B là rất quan trọng. (Xem phần ‘Theo dõi và can thiệp định kỳ’ ở trên.)

● Kết hợp nhiều phương pháp điều trị thường được áp dụng cho những bệnh nhân bị bệnh gan mất bù. Bất kỳ bệnh nhân nào bị BPTNMT phát triển thành xơ gan hoặc bệnh gan tiền vệ nặng nên được giới thiệu để đánh giá khả năng ghép gan. Ở một số người bị bệnh gan nặng, ghép gan tuần tự và ghép tế bào tạo máu có thể phù hợp. (Xem phần ‘Điều trị sỏi mật và bệnh lý gan mật’ ở trên.)

● Tư vấn và xét nghiệm di truyền phù hợp với những người mắc BPTNMT hoặc XLP và những người thân cấp một của họ. (Xem phần ‘Tư vấn và xét nghiệm di truyền của các thành viên trong gia đình’ ở trên.)

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here