Rối loạn chuyển hóa porphyrin bẩm sinh

0
27

GIỚI THIỆU

– Rối loạn chuyển hóa porphyrin là những rối loạn chuyển hóa do thay đổi hoạt động của các enzym trong con đường sinh tổng hợp heme. Rối loạn chuyển hóa porphyrin hồng cầu bẩm sinh (CEP; OMIM # 2637, còn được gọi là bệnh Günther) là một bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin lặn ở thể nhiễm sắc hiếm gặp.

Sinh lý bệnh, chẩn đoán và quản lý CEP sẽ được xem xét tại đây [1]. Tổng quan chung về rối loạn chuyển hóa porphyrin và các thảo luận chi tiết về các rối loạn chuyển hóa porphyrin da khác được trình bày riêng biệt. (Xem “Porphyrias: Tổng quan” và “Prorythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria” và “Porphyria cutanea tarda và hepatoerythropoietic porphyria: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

BỆNH NHÂN THẬN MẠNH

Khiếm khuyết về enzyme

– CEP là kết quả của sự thiếu hụt di truyền của enzyme sinh tổng hợp heme uroporphyrinogen III synthase (UROS; EC 4.2.1.75, hydroxymethylbilane hydrolase [cyclizing]; trước đây được gọi là uroporphyrinogen III cosynthase) [2-4].

Ở bệnh nhân CEP, tiền chất hồng cầu đang phát triển tổng hợp hemoglobin đã làm giảm hoạt động của UROS, gây tích tụ porphyrin gây bệnh (uroporphyrin I và coproporphyrin I). Những porphyrin này không phải là chất sinh lý vì chúng không thể chuyển hóa thành heme. Porphyrin cũng tăng cao trong các tế bào hồng cầu trưởng thành, huyết tương, lá lách, phân, răng và xương. Những porphyrin tích tụ này gây ra thiếu máu tan máu và nhạy cảm da nghiêm trọng. Ngoài ra, răng, xương và nước tiểu của những người bị ảnh hưởng thường có màu đỏ hoặc nâu và phát huỳnh quang khi tiếp xúc với ánh sáng, đặc biệt là với bước sóng từ 4 đến 42 nm.

Trong con đường sinh tổng hợp heme, UROS là enzym thứ tư trong con đường. Nó xúc tác quá trình chuyển đổi hydroxymethylbilane tetrapyrrole tuyến tính (HMB) thành uroporphyrinogen tetrapyrrole III (hình 1). Điều này xảy ra với sự đảo ngược của một trong bốn pyrrole, vòng này trở thành vòng D của sản phẩm uroporphyrinogen III [5]. Bệnh nhân rối loạn chuyển hóa hồng cầu bẩm sinh (CEP) thiếu hoạt động bình thường của UROS, và kết quả là chất trung gian HMB tích tụ quá mức trong tiền chất hồng cầu (RBC) của tủy xương, vốn tích cực tổng hợp hemoglobin. HMB không tích lũy trong gan hoặc các mô khác để tổng hợp heme.

HMB dư thừa được chuyển đổi không phải enzym (bằng cách đóng vòng tự phát mà không đảo ngược vòng pyrrole D) thành đồng phân porphyrin không sinh lý là uroporphyrinogen I, một số trong số đó được chuyển hóa bằng enzym bởi uroporphyrinogen decarboxylase (enzym thứ năm trong con đường) thành coproporphyrinogen I. Coproporphyrinogen I không thể được chuyển hóa thêm nữa, bởi vì enzym tiếp theo, coproporphyrinogen oxidase, là đặc hiệu nổi đối với đồng phân coproporphyrinogen III. Các porphyrin dư thừa tích tụ trong CEP bị oxy hóa không theo enzym thành các porphyrin tương ứng, chủ yếu là uroporphyrin I và coproporphyrin I, chúng tăng cao rõ rệt và có thể đo dễ dàng trong hồng cầu tuần hoàn, huyết tương, nước tiểu và phân. Những porphyrin này cũng được lắng đọng trong răng và xương.

Tán huyết

– Nồng độ porphyrin cao trong hồng cầu được cho là nguyên nhân gây ra chứng tan máu trong CEP. Để bù đắp cho sự tan máu và tạo hồng cầu kém hiệu quả, sự tổng hợp heme và hemoglobin thực sự được tăng lên, mặc dù sự thiếu hụt trầm trọng của UROS. Tán huyết trong các trường hợp nặng của CEP thường liên quan đến thiếu máu, do tủy xương không thể bù đắp đầy đủ cho quá trình tạo hồng cầu kém hiệu quả và / hoặc tốc độ phá hủy hồng cầu tuần hoàn nhanh chóng. Mặc dù mức độ tan máu có thể không đổi theo thời gian, tình trạng thiếu máu có thể trầm trọng hơn do thiếu hụt chất dinh dưỡng hoặc trong các bệnh khác. (Xem “Chẩn đoán thiếu máu tan máu ở người lớn”, phần ‘Trình bày không điển hình’.)

Tính nhạy cảm với ánh sáng

– porphyrin đồng phân I được tạo ra trong các tế bào hồng cầu đang phát triển trong CEP được giải phóng vào tuần hoàn ở huyết tương và hồng cầu trưởng thành. Hiện tượng nhạy cảm với ánh sáng xảy ra do những porphyrin này lưu thông đến da và tạo ra các gốc tự do khi tiếp xúc với ánh sáng. Porphyrin hấp thụ các bước sóng ánh sáng đặc biệt là trong phạm vi 4 đến 42 nm (tức là dải Soret cho porphyrin), là ánh sáng nhìn thấy gần với phạm vi của ánh sáng tử ngoại bước sóng dài (tức là, UVA; dải từ 315 đến 4 nm). Bệnh nhân mắc CEP và các rối loạn chuyển hóa porphyrin da khác nhạy cảm với ánh sáng mặt trời và ở một mức độ nào đó là đèn huỳnh quang và thậm chí cả đèn sợi đốt trong nhà. Cửa sổ glass truyền ánh sáng này (nhưng không phải ánh sáng cực tím sóng ngắn [tức là UVB]) và do đó không có tác dụng bảo vệ. Porphyrin được kích hoạt bởi ánh sáng tạo ra các gốc oxy tự do gây tổn hại đến các tế bào và mô, khiến da bị xơ xác và phồng rộp. Nếu nghiêm trọng và liên tục, tổn thương tích tụ trên da có thể dẫn đến sẹo và cắt xén. Nhiễm trùng do vi khuẩn chồng chất góp phần vào việc cắt xén. (Xem ‘Phát hiện lâm sàng’ bên dưới.)

Đột biến gen

– Lỗi enzym trong CEP hầu như luôn luôn do đột biến gen UROS hoặc hiếm khi trong các gen khác ảnh hưởng đến biểu hiện gen UROS . Một loạt các đột biến trong gen UROS đã được xác định ở những bệnh nhân mắc CEP. Chúng bao gồm đột biến sai và vô nghĩa, xóa và chèn lớn và nhỏ, khuyết tật nối, và đột biến điểm nhánh nội tâm [6-17]. Phần lớn bệnh nhân mắc CEP là dị bào tử (tức là dị hợp tử hợp chất) đối với các đột biến UROS . Hầu hết những người đồng tính về một đột biến UROS đơn lẻ đều có cha mẹ cùng quan hệ. Vai trò của đột biến UROS trong CEP đã được chứng minh thêm bằng các mô hình chuột, trong đó các đột biến UROS ở người xuất hiện tạo ra các phát hiện đặc trưng của bệnh ở người [18,19].

Trong một nghiên cứu, đột biến phổ biến nhất, C73R, được tìm thấy ở khoảng 33% các alen được nghiên cứu [11]. Các đột biến phổ biến tiếp theo là L4F và T228M (lần lượt là 7 và 6%). Ngoại trừ các đột biến trên, hầu hết các đột biến khác chỉ được phát hiện trong một hoặc một vài họ CEP.

Đáng chú ý, khoảng 12% các alen đột biến không được phát hiện bằng cách giải trình tự toàn bộ UROS vùng mã hóa và ranh giới intron-exon, cho thấy các đột biến không được phát hiện bằng trình tự sắp xếp hoặc các vị trí khác cho các đột biến tồn tại. Ở ba nam giới không liên quan mắc CEP, beta-thalassemia và giảm tiểu cầu, gen mã hóa yếu tố phiên mã GATA1, ảnh hưởng đến sự biểu hiện của UROS , được phát hiện là bị đột biến, chứ không phải là UROS bản thân gen [4,2].

Tương quan kiểu hình kiểu gen

– Mức độ biểu hiện của UROS thay đổi đáng kể tùy thuộc vào vị trí đột biến, từ không thể phát hiện đến khoảng 35 phần trăm hoạt động của enzym bình thường [7,21-23]. Đồng nhất gen đối với alen phổ biến nhất, C73R, có tương quan với kiểu hình nghiêm trọng nhất, dẫn đến thai nhi hydrops không miễn dịch và / hoặc phụ thuộc truyền máu từ khi sinh ra. Đột biến C73R ảnh hưởng đến sự ổn định của protein UROS hơn là hoạt động enzym của nó và enzym đột biến có thể bị phân hủy sớm qua proteosome, cho thấy rằng chất ức chế proteasome hoặc chaperones phân tử có thể đại diện cho các phương pháp điều trị mới [24,25].

Dị loại gen đối với C73R và đột biến biểu hiện ít hoạt động còn sót lại, chẳng hạn như P53L, cũng dẫn đến kiểu hình nghiêm trọng hoặc vừa phải. Bệnh nhân dị tinh thể đối với các đột biến biểu hiện hoạt động còn lại nhiều hơn, chẳng hạn như V82F (35% hoạt động bình thường), A14V (7,7% hoạt động bình thường) và A66V (14,5% hoạt động bình thường) có dạng CEP nhẹ hơn, ngay cả khi alen khác là C73R hoặc một đột biến khác thể hiện rất ít hoặc không có hoạt động có thể phát hiện được. Ví dụ: một cậu thiếu niên có kiểu gen là C73R / A66V chỉ bị tổn thương nhẹ ở da [26].

Có những ngoại lệ đáng chú ý trong mối tương quan kiểu gen-kiểu hình cho thấy rằng các yếu tố sửa đổi bổ sung đóng một vai trò trong mức độ nghiêm trọng của bệnh, như được minh họa bằng các ví dụ sau:

● Trong một gia đình người Palestine có năm anh chị em đều được chứng minh là đồng hợp tử với một đột biến S47P mới làm giảm rõ rệt hoạt động của UROS, bốn người bị ảnh hưởng lâm sàng và một người hoàn toàn không có triệu chứng [ 27].

● Trong một loạt 29 bệnh nhân mắc CEP, hai cá thể không liên quan có cùng kiểu gen CEP có kiểu hình lâm sàng khác nhau rõ rệt [28].

● Trong một nghiên cứu về bốn bệnh nhân Tây Ban Nha có cùng đột biến UROS , cá thể có kiểu hình nghiêm trọng nhất được phát hiện có thêm đột biến tăng chức năng trong dạng đặc hiệu của erythroid của 5-aminolevulinate synthase 2 (ALAS2), enzym đầu tiên của con đường sinh tổng hợp heme [29]. Do đó, những đột biến ALAS2 như vậy, ngoài việc gây ra bệnh nguyên sinh liên kết X (xem “Nguyên sinh chất gây dị ứng và nguyên sinh chất liên kết X”) có thể sửa đổi đột biến cho CEP.

DỊCH TỄ HỌC

– Conrối loạn chuyển hóa porphyrin sinh dục (CEP) là rất hiếm, chỉ có khoảng 2 trường hợp được báo cáo trong y văn [28,3,31]. Sự lây truyền là gen lặn trên NST thường. Các cá thể chỉ bị đột biến ở một alen của gen uroporphyrinogen III synthase ( UROS ) là người mang gen không có triệu chứng. Một số, nhưng không phải tất cả, các trường hợp CEP đồng nhất có liên quan đến tình trạng liên đới [27,32-34]. Ngoại trừ một số trường hợp ngoại lệ hiếm gặp [27], các thể dị hợp tử và đồng hợp tử mang đột biến UROS gây bệnh đã biết sẽ biểu hiện CEP.

CEP xảy ra với tần suất ngang nhau ở nam và nữ. Nó không cho thấy khuynh hướng sắc tộc rõ ràng và đã được mô tả trong các nhóm dân tộc đa dạng bao gồm người da đỏ Cree, người da đen châu Phi, người Nhật Bản và các cá nhân từ khắp châu Âu, tiểu lục địa Ấn Độ và Nam Mỹ [21,3,35,36]. Tuổi khởi phát (hoặc, trong một số trường hợp, xác định chính xác) thường là lúc mới sinh hoặc trong thời thơ ấu, nhưng dao động từ thai nhi bị ngập nước trong tử cung đến các dạng khởi phát muộn nhẹ hơn trong thập kỷ thứ bảy của cuộc đời [28,37,38 ].

KẾT QUẢ LÂM SÀNG

Tổng quan

– Nhiễm độc quang qua da và thiếu máu tán huyết là những phát hiện chủ yếu trong rối loạn chuyển hóa porphyrin bẩm sinh (CEP) . Các triệu chứng thần kinh (tức là đau bụng, biểu hiện tâm thần, co giật, các triệu chứng thần kinh) không phải là thành phần của CEP.

Mô tả các phát hiện lâm sàng trong căn bệnh rất hiếm gặp này nhất thiết phải dựa trên việc xem xét nhiều báo cáo trường hợp, thường thiếu các chi tiết quan trọng, cũng như một vài loạt trường hợp. Trong các báo cáo này, mức độ nghiêm trọng của bệnh này rất khác nhau và được giải thích một phần là do mức độ nghiêm trọng của đột biến uroporphyrinogen III synthase ( UROS ) được tìm thấy trong mỗi trường hợp. Các yếu tố chính ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của bệnh là mức độ hoạt động còn lại của enzym UROS [26] và mức độ dư thừa của porphyrin loại 1. Các yếu tố bổ sung có thể bao gồm mức độ thiếu máu tan máu và hậu quả là kích thích tạo hồng cầu, mức độ tiếp xúc với ánh sáng và dẫn đến ảnh hưởng ánh sáng ở bất kỳ mức độ tăng porphyrin nào cho trước. Một số trường hợp CEP khởi phát ở người lớn nhẹ và có nhiều khả năng biểu hiện thành bệnh ngoài da với ít hoặc không thiếu máu [28]. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 29 bệnh nhân, các phát hiện lâm sàng phổ biến nhất và tần số gần đúng của chúng như sau [28]:

● Độ nhạy cảm quang – 1 phần trăm

● Nước tiểu đỏ – 93 phần trăm

● Thiếu máu – 66 phần trăm

● Chứng thiếu máu – 45 phần trăm

● Chứng tăng âm – 28 phần trăm

● Gan lách to – 21 phần trăm

● Giảm tiểu cầu – 21 phần trăm

Độ tuổi bắt đầu xuất hiện các triệu chứng trong loạt bệnh này rất khác nhau, từ sơ sinh (ở 38 phần trăm bệnh nhân) đến 4 tuổi. Hầu hết các bệnh nhân, và đặc biệt là những bệnh nhân mắc bệnh nặng hơn, xuất hiện từ thời thơ ấu.

Các porphyrin lưu thông và bài tiết qua nước tiểu, lắng đọng trong răng và xương ở bệnh nhân CEP sẽ phát huỳnh quang khi tiếp xúc với tia cực tím (UV ) ánh sáng. Do đó, nước tiểu và răng sẽ phát huỳnh quang khi được chiếu sáng bằng đèn Woods [39]. (Xem “Quy trình chẩn đoán da liễu tại văn phòng”, phần “Kiểm tra đèn Wood (ánh sáng đen)”.)

Da

– Trong hầu hết các trường hợp, nhạy cảm ánh sáng da nghiêm trọng bắt đầu sớm giai đoạn sơ sinh và được biểu hiện bằng việc lớp biểu bì trên tay, mặt và các vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời tăng lên. Biểu hiện da phồng rộp của CEP tương tự như ở bệnh porphyria cutanea tarda (PCT), cũng như bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin (VP), chứng coproporphyria di truyền (HCP), và bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin gan (HEP), nhưng trong hầu hết các trường hợp, phản ánh sự gia tăng rõ rệt của porphyrin lưu hành được tìm thấy trong các trường hợp CEP nặng. Da dễ bị bong tróc khiến da dễ bị phồng rộp sau chấn thương nhỏ. Những biểu hiện này chỉ xảy ra ở những vùng da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, phổ biến nhất là bàn tay, mặt, tai, cổ và cẳng tay.

Các nốt sần và mụn nước chứa dịch huyết thanh, dễ bị vỡ và nhiễm trùng. Các khu vực này có thể đóng vảy và tiến triển thành sẹo và dày lên, với các khu vực giảm sắc tố và tăng sắc tố (hình 1). Chứng giãn cơ và dị dạng, thường là kết quả của một phần nhiễm trùng do vi khuẩn, thường gặp trong những trường hợp nặng, mất ngón tay, mí mắt, mũi và tai (hình 1). Bảo vệ khỏi ánh nắng mặt trời và điều trị kháng sinh khi cần thiết là điều cần thiết để ngăn ngừa những hậu quả tiên tiến và phần lớn không thể đảo ngược này. (Xem phần ‘Chăm sóc da và mắt’ bên dưới.)

Các phát hiện khác trên da bao gồm tăng sắc tố ở mặt và tứ chi, và các nốt ban đỏ trên mặt [28]. Tỷ lệ mắc các khối u ác tính trên da dường như không tăng lên, mặc dù một trường hợp ung thư biểu mô tế bào vảy đã được báo cáo [4]. (Xem ‘Tiên lượng’ bên dưới.)

Mặc dù sinh thiết da không thể được sử dụng để chẩn đoán CEP, nhưng nó có thể được thực hiện để loại trừ các bệnh da bóng nước hoặc nhạy cảm ánh sáng khác. Các phát hiện mô học da trong CEP là đặc trưng nhưng không đặc hiệu, do đó không giúp ích nhiều cho việc chẩn đoán. Sinh thiết các tổn thương da có thể thấy mụn nước dưới biểu bì, teo, xơ hóa, lắng đọng hyalin ở da và quanh mạch, và hyalin hóa mô liên kết [41]. (Xem phần ‘Chẩn đoán’ bên dưới.)

Huyết học

– Thiếu máu từ nhẹ đến nặng do tán huyết nội mạch và tạo hồng cầu không hiệu quả có thể là đặc điểm chính của CEP, đặc biệt trong những trường hợp nặng ở trẻ sơ sinh và thời thơ ấu. Thiếu máu tan máu nghiêm trọng trong tử cung có thể gây ra thai nhi hydrops và cổ trướng thai nhi. Thiếu máu huyết tán ở trẻ sơ sinh có thể gây vàng da sơ sinh. Quang trị liệu điều trị tăng bilirubin có thể đẩy nhanh quá trình tổn thương da [42]. Bệnh nhân nặng có thể phụ thuộc vào truyền dịch; trong một nghiên cứu trên 29 bệnh nhân mắc CEP, sáu người phụ thuộc vào truyền máu [28]. Thiếu máu có thể không xuất hiện trong các trường hợp nhẹ của CEP, phản ánh không có tan máu hoặc không đáp ứng đủ bù của tủy xương.

Các phát hiện điển hình trên lam máu ngoại vi trong các trường hợp thiếu máu nặng bao gồm tăng tế bào máu, tăng bạch cầu, đa sắc tố, và basophilic stippling [43]. Các tế bào hồng cầu có nhân cũng có thể được nhìn thấy. Phù hợp với thiếu máu tan máu, số lượng hồng cầu lưới tăng lên; bilirubin không liên hợp có thể tăng cao; haptoglobin có thể thấp hoặc không thể phát hiện được; và nước tiểu và urobilinogen trong phân tăng lên.

Thiếu máu tan máu rất thường đi kèm với lách to thứ phát, do đó có thể làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu, và gây ra giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu (tức là chứng tăng tiết máu). (Xem “Thiếu máu tan máu không do miễn dịch ngoài cơ: tan máu phân mảnh và chứng tăng liệt”, phần ‘Lách to’.)

Các phát hiện huyết học bổ sung có thể bao gồm những điều sau:

● Truyền máu thường xuyên để điều trị thiếu máu hoặc ức chế tổng hợp porphyrin có thể tạo ra quá tải sắt. (Xem phần “Thiếu máu” bên dưới và “Phương pháp tiếp cận bệnh nhân nghi ngờ thừa sắt”, phần “Truyền thừa sắt”.)

● Đánh giá tủy xương không phải là chẩn đoán, nhưng đặc trưng cho thấy tăng sản hồng cầu, phát huỳnh quang porphyrin đặc biệt là ở các nguyên bào noãn bào muộn và hồng cầu lưới sớm, và sự gia tăng sắt và heme khác nhau khi nhuộm benzidine.

● Các trường hợp CEP khởi phát ở người lớn cũng đã từng bị liên quan đến các hội chứng loạn sản tủy [37,44]. Một người mang gen dị hợp tử đối với CEP đã phát triển dạng bệnh nhẹ khi không có rối loạn tủy xương, có thể do bệnh khảm mắc phải ảnh hưởng đến gen UROS và sự mở rộng của alen porphyr hoặc mất chức năng bình thường. alen, nhưng không thể xác định được vị trí mô của dòng tế bào giả định (tủy xương so với gan) [45]. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán hội chứng loạn sản tủy (MDS)”.)

Mắt

– Đôi mắt cũng rất nhạy cảm với ảnh hưởng ánh sáng. Liên quan đến mắt có thể bao gồm các thay đổi viêm (ví dụ, viêm bờ mi, viêm củng mạc, viêm kết mạc) và liên quan đến màng cứng, với huỳnh quang màu hồng của củng mạc dưới ánh sáng UV [46-49]. Mí mắt có thể bị phá hủy bởi quá trình quang thông. Sẹo giác mạc có thể dẫn đến mù lòa.

Xương và răng

– Mất xương có thể do sự giãn nở của tủy xương tăng sản [28,32,5,51]. Không rõ lắng đọng porphyrin trong xương có gây mất xương hay không. Thiếu vitamin D cũng có thể góp phần vào quá trình khử khoáng của xương.

Porphyrin lắng đọng trong răng tạo ra màu nâu đỏ trong ánh sáng tự nhiên, được gọi là chứng hồng cầu (hình 1); răng phát huỳnh quang khi tiếp xúc với tia UV bước sóng dài (hình 2 và hình 3) [52]. Men răng mỏng đi rõ rệt cũng có thể xảy ra [52].

Nước tiểu

– Các porphyrin dư thừa đi vào huyết tương từ tủy xương và có thể từ các hồng cầu lưu thông. Bài tiết porphyrin nước tiểu tăng rõ rệt trong trường hợp nặng, làm nước tiểu có màu hồng hoặc đỏ; Màu nâu đỏ của tã đôi khi là dấu hiệu đầu tiên của bệnh ở trẻ sơ sinh. So với bình thường bài tiết porphyrin nước tiểu ít hơnhơn khoảng 0,3 mg mỗi ngày, bệnh nhân CEP nặng có thể bài tiết tới 5 đến 1 mg porphyrin nước tiểu mỗi ngày. Các porphyrin được bài tiết làm cho nước tiểu có màu đỏ huỳnh quang khi tiếp xúc với ánh sáng 4 đến 42 nm (hình 4) [39,53]. Sự tiết porphyrin vào nước ối có thể làm cho chất lỏng chuyển sang màu nâu và porphyrin có thể được xét nghiệm từ dịch chọc dò nước ối [54].

Việc tìm thấy porphyrin dư thừa và thành phần porphyrin trong huyết thanh, nước tiểu và / hoặc phân là quan trọng trong chẩn đoán CEP và để phân biệt với các rối loạn chuyển hóa porphyrin khác. (Xem phần ‘Chẩn đoán’ bên dưới và ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

CHẨN ĐOÁN

Đánh giá

– Rối loạn chuyển hóa porphyrin bẩm sinh (CEP ) là một rối loạn cực kỳ hiếm gặp thường không được xem xét, dẫn đến chẩn đoán chậm trễ. Trong một loạt 29 bệnh nhân, thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi được chẩn đoán dao động từ tám ngày đến 48 năm (trung bình là 8,1 năm) [28]. CEP nên được nghi ngờ trong bối cảnh nhạy cảm ánh sáng nặng, thường kèm theo thiếu máu tán huyết (thuật toán 1). Người lớn và thậm chí trẻ em mắc bệnh nhẹ hơn có thể biểu hiện bệnh chỉ ở da, đặc trưng bởi da bị phồng rộp ở những nơi tiếp xúc với ánh nắng. (Xem “Phương pháp tiếp cận bệnh nhân bị phồng rộp da”, phần “Phân bổ bằng hình ảnh” và “Chẩn đoán phân biệt” bên dưới.)

Sinh thiết mô (ví dụ: da, tủy xương) không cần thiết để chẩn đoán CEP và không có phát hiện chẩn đoán cụ thể nào với các quy trình này.

Cũng như các bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin khác, phương pháp xét nghiệm chẩn đoán được ưu tiên là sử dụng xét nghiệm dòng đầu tiên để sàng lọc và xét nghiệm dòng thứ hai mở rộng hơn nếu xét nghiệm sàng lọc dương tính (bảng 1). Đối với rối loạn chuyển hóa porphyrin gây tổn thương da phồng rộp, xét nghiệm sàng lọc ưu tiên là đo tổng số porphyrin trong huyết tương hoặc nước tiểu, với lưu ý rằng porphyrin thường tăng cao không đặc hiệu trong nhiều bệnh lý khác, đặc biệt là trong nước tiểu. (Xem phần ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Không cần lấy mẫu nước tiểu trong 24 giờ. Một mẫu nước tiểu ngẫu nhiên được ưu tiên, với kết quả được chuẩn hóa thành creatinine. Các mẫu phải được tránh ánh sáng trong quá trình chế biến và vận chuyển vì porphyrin nhạy cảm với ánh sáng; tuy nhiên, với sự gia tăng rõ rệt khi tiếp xúc với ánh sáng CEP rất khó có thể che khuất chẩn đoán.

porphyrin huyết tương thường tăng gấp 5 lần so với giới hạn trên của mức bình thường là khoảng 1 mcg / dL. Trong những trường hợp nhẹ, nồng độ trong huyết tương và nước tiểu có thể thấp hơn 1 lần so với những trường hợp nặng và trong phạm vi đối với bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin (PCT).

Nếu porphyrin huyết tương (hoặc nước tiểu) tăng cao, Cần xét nghiệm dòng thứ hai toàn diện để xác định loại rối loạn chuyển hóa porphyrin hoặc để xác định xem tăng porphyrin (đặc biệt là trong nước tiểu) có phải do tình trạng không phải rối loạn chuyển hóa porphyrin, chẳng hạn như bệnh gan hay không.

Xét nghiệm sinh hóa dòng thứ hai này nên bao gồm những điều sau (bảng 1):

● Phải đo và phân tích porphyrin trong nước tiểu và / hoặc huyết tương để xác định lượng porphyrin riêng lẻ. Trong CEP, thường có uroporphyrin I và coproporphyrin I chiếm ưu thế, mặc dù các porphyrin khác như hepta-, hexa- và pentacarboxyl porphyrin cũng tăng cao. Axit delta-aminolevulinic trong nước tiểu (ALA) và porphobilinogen (PBG) không tăng trong CEP.

● Tổng số porphyrin trong hồng cầu luôn tăng rõ rệt trong CEP và điều quan trọng là xác nhận. Sự phân chia porphyrin hồng cầu thường cho thấy ưu thế của uroporphyrin I và coproporphyrin I. Tuy nhiên, đặc biệt là trong những trường hợp nhẹ hơn, sự gia tăng rõ rệt của porphyrin hồng cầu có thể chủ yếu là do kẽm protoporphyrin, như được tìm thấy trong tất cả các rối loạn chuyển hóa porphyrin lặn tự thể khác, ngoại trừ nguyên sinh chất (protoporphyria tạo hồng cầu [EPP] và protoporphyrin liên kết X [XLP]), trong đó protoporphyrin dư thừa chủ yếu không có kim loại.

● Bài tiết porphyrin trong phân tăng lên rõ rệt. ở những bệnh nhân bị CEP, điển hình là coproporphyrin I. Ít tăng uroporphyrin I hơn vì nó được bài tiết qua nước tiểu, trong khi coproporphyrin được bài tiết qua thận và gan.

Nếu xét nghiệm sinh hóa dòng thứ hai xác nhận chẩn đoán CEP, thì các nghiên cứu DNA là quan trọng để xác định các đột biến cơ bản mang tính gia đình. Trong một gia đình mới, gen UROS có thể được giải trình tự, và trong một gia đình có các đột biến đã biết, có thể xét nghiệm sự hiện diện của các đột biến cụ thể. Các nghiên cứu về DNA có sẵn trong United States (US) tại Trung tâm Porphyria ở Mount Sinai, New York (điện thoại: 212-659-6779, fax: 212-659-678; số điện thoại miễn phí: 866-322-7968) [17], và theo số của các phòng thí nghiệm chuyên ngành khác ở Mỹ và Châu Âu (xem www.porphyria-europe.com). Điều này cung cấp thêm xác nhận và cho phép tư vấn di truyền và sàng lọc các thành viên trong gia đình.

Có thể bắt đầu xét nghiệm CEP trước khi sinh bằng cách đo tổng số porphyrin trong nước ối hoặc máu thai nhi [54]. Đột biến gen UROS cũng có thể được xác nhận bằng cách sử dụng các tế bào thai nhi thu được bằng phương pháp chọc dò màng ối hoặc lấy mẫu lông nhung màng đệm [55,56]. Chẩn đoán CEP trong tử cung là quan trọng để tư vấn di truyền và tránh tiếp xúc với ánh sáng thích hợp sau khi sinh, đặc biệt là tác hại của cảm quang của liệu pháp quang động đối với tăng bilirubin máu ở trẻ sơ sinh [42]. (Xem phần ‘Tư vấn trước khi sinh’ và ‘Chăm sóc da và mắt’ bên dưới.)

Tiêu chuẩn chẩn đoán

– Chẩn đoán CEP được xác nhận bằng sự hiện diện dư thừa porphyrin trong hồng cầu, huyết tương , và nước tiểu với ưu thế là uroporphyrin I và coproporphyrin I. Sự gia tăng porphyrin trong phân với ưu thế là coproporphyrin I cũng rất đặc biệt. Chẩn đoán xác định bằng cách phát hiện đột biến gen UROS gia đình.

CHẨN ĐOÁN KHÁC BIỆT

– Chẩn đoán phân biệt với rối loạn chuyển hóa porphyrin bẩm sinh (CEP) chủ yếu bao gồm các bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin da nổi bóng nước khác: rối loạn chuyển hóa porphyrin gan (HEP), rối loạn chuyển hóa porphyrin (PCT), rối loạn chuyển hóa porphyrin (VP), và chứng rối loạn chuyển hóa tế bào di truyền (HCP). Tất cả đều có thể được phân biệt dễ dàng với CEP bằng xét nghiệm sinh hóa dòng thứ hai và cuối cùng là nghiên cứu DNA (thuật toán 1). (Xem phần ‘Tiêu chuẩn chẩn đoán’ ở trên.)

● Rối loạn chuyển hóa porphyrin gan (HEP) và rối loạn chuyển hóa porphyrin (PCT) – HEP và PCT, là do thiếu hụt hoạt động của uroporphyrinogen decarboxylase (UROD), là bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin ở da với các phát hiện trên da tương tự như CEP.

HEP là dạng đồng hợp tử của PCT gia đình, thường khởi phát ở thời thơ ấu và có thể gần giống với CEP trên lâm sàng với các biểu hiện trên da có mức độ nghiêm trọng tương tự . Trong những trường hợp HEP nghiêm trọng, mức porphyrin có thể cao như trong CEP. Tuy nhiên, sự chiếm ưu thế của uroporphyrin và hepta-, hexa-, và pentacarboxyl porphyrin trong nước tiểu và huyết tương, cũng như kẽm protoporphyrin trong hồng cầu là những đặc điểm sinh hóa của HEP để phân biệt với CEP. Sau đó, HEP cần được xác nhận bằng các nghiên cứu DNA để xác định các đột biến UROD.

Các trường hợp CEP nhẹ và trưởng thành thường ban đầu bị chẩn đoán nhầm là PCT, một tình trạng phổ biến hơn nhiều [45] . PCT thường do thiếu hụt UROD ở gan mắc phải, với các dạng porphyrin như trong HEP, ngoại trừ porphyrin hồng cầu tăng không đáng kể. Một số bệnh nhân có PCT (khoảng 2 phần trăm) là dị hợp tử với đột biến UROD, là một yếu tố khuynh hướng di truyền. Nồng độ porphyrin trong huyết tương trong PCT liên quan đến bệnh thận giai đoạn cuối có thể cao hơn nhiều so với PCT có chức năng thận bình thường, và có thể liên quan đến phồng rộp, nhiễm trùng và thậm chí cắt xén nghiêm trọng hơn. PCT được phân biệt dễ dàng với CEP về mặt sinh hóa bởi mức porphyrin của hồng cầu; porphyrin hồng cầu tăng rõ rệt trong CEP và thường bình thường hoặc tăng nhẹ trong PCT. (Xem “Porphyria cutanea tarda và rối loạn chuyển hóa porphyrin gan: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

● Bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin (VP) – VP là một bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin ở da có thể dễ dàng nhầm lẫn với CEP nhẹ. Không giống như CEP, VP cũng là một trong những rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính và có thể gây ra các biểu hiện thần kinh thị giác cấp tính. VP chiếm ưu thế ở thể nhiễm sắc với sự xâm nhập không hoàn toàn, và là kết quả của sự thiếu hụt enzym protoporphyrinogen oxidase (PPOX). Các phát hiện sinh hóa đặc trưng bao gồm tăng ALA, PBG và coproporphyrin III trong nước tiểu; coproporphyrin phân III và protoporphyrin; và porphyrin huyết tương có đỉnh huỳnh quang đặc trưng ở bước sóng (khoảng 626 nm) giúp phân biệt với tất cả các porphyrin khác. Các porphyrin của tế bào máu bình thường hoặc tăng nhẹ trong VP. (Xem phần “Variegate porphyria”.)

● Chứng coproporphyria di truyền (HCP) – HCP thường biểu hiện với các biểu hiện thần kinh và ít phổ biến hơn với các tổn thương da phồng rộp. HCP có khả năng lây truyền trội trên autosomal với khả năng thâm nhập thay đổi; nó là kết quả của sự thiếu hụt enzym coproporphyrinogen oxidase (CPOX).Các phát hiện sinh hóa bao gồm tăng ALA, PBG và coproporphyrin III trong nước tiểu, và coproporphyrin III trong phân. Porphyrin huyết tương là bình thường trong hầu hết các trường hợp nhưng dự kiến ​​sẽ tăng khi có tổn thương da. Erythrocyte porphyrin bình thường hoặc tăng nhẹ. (Xem phần “Bệnh đồng nhiễm di truyền”.)

● Bệnh nhân sơ sinh biểu bì (EPP) và bệnh nhân phản vệ liên kết X (XLP) – BPTNMT là một bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin ở da phổ biến hơn nhiều so với CEP, nhưng các biểu hiện trên da của BPTNMT khác rất nhiều so với CEP và các dạng rối loạn chuyển hóa porphyrin ở da khác được mô tả trước đây. Bệnh nhân BPTNMT thường xuyên cảm thấy da ngứa ran, bỏng rát và đau nhiều trong vòng vài phút sau khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Các triệu chứng xấu đi khi tiếp xúc với ánh sáng lâu hơn và có thể tồn tại trong nhiều giờ hoặc nhiều ngày nhưng hiếm khi bị phồng rộp, sẹo hoặc biến dạng đáng kể. BPTNMT là tính trạng lặn trên NST thường do thiếu men ferrochelatase. Nguyên sinh chất liên kết X (XLP) có cùng kiểu hình nhưng là do đột biến chức năng của gen mã hóa dạng hồng cầu của axit tổng hợp delta-aminolevulinic (ALAS2). Trong BPTNMT và hầu hết các trường hợp XLP, porphyrin hồng cầu chủ yếu là protoporphyrin không chứa kim loại. Porphyrin nước tiểu không tăng trong BPTNMT và XLP, vì protoporphyrin chỉ được đào thải qua gan. Các trường hợp EPP và XLP cũng nên được xác nhận bằng các nghiên cứu DNA. (Xem phần “Nguyên sinh chất gây dị ứng và nguyên sinh chất liên kết X”.)

● Đái porphyrin thứ phát – Phát hiện sự gia tăng porphyrin niệu, đặc biệt là coproporphyrin, nếu không có các phát hiện khác, chẳng hạn như như tăng porphyrin trong huyết tương hoặc hồng cầu hoặc ALA và PBG trong nước tiểu, là một phát hiện rất không đặc hiệu và không hỗ trợ chẩn đoán bất kỳ loại rối loạn chuyển hóa nào. Điều này có thể cho thấy bệnh gan hoặc nhiễm độc chì, và cũng có thể xảy ra do sử dụng rượu, uống các loại thuốc khác hoặc chất độc. Nó thường không phải là trọng tâm thích hợp để đánh giá chẩn đoán thêm.

● Rối loạn da nổi – Một loạt các rối loạn da có thể xuất hiện với nhạy cảm với ánh sáng và / hoặc da mỏng manh dẫn đến sẹo. Những rối loạn này, không làm tăng nồng độ porphyrin trong nước tiểu, huyết tương hoặc hồng cầu, được thảo luận riêng. (Xem “Chẩn đoán bullosa epidermolysis”, phần ‘Khi nào nghi ngờ epidermolysis bullosa’ và “Chẩn đoán bullosa epidermolysis”, phần “Sinh thiết da” và “Rối loạn cảm quang (photodermatoses): Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị”, phần trên ‘Hydroa vaccinniforme’ và “Xeroderma pigmentosum”.)

● Ngộ độc chì – Tăng porphyrin có thể là một phát hiện không đặc hiệu được thấy ở một số rối loạn như ngộ độc chì. Trong ngộ độc chì, porphyrin không có kim loại trong hồng cầu và porphyrin liên kết với kẽm tăng cao, và xét nghiệm nồng độ chì trong máu sẽ được chẩn đoán. (Xem phần “Nhiễm độc chì ở trẻ em: Biểu hiện và chẩn đoán lâm sàng” và “Phơi nhiễm và nhiễm độc chì ở người lớn”.)

TIẾN HÀNH

– Tiên lượng cho bệnh nhân với rối loạn chuyển hóa porphyrin hồng cầu bẩm sinh (CEP) có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ bệnh và các đột biến di truyền cơ bản. Mặc dù có những thay đổi về da và mắt gây biến dạng, hầu hết bệnh nhân đều sống sót sau khi trưởng thành, với tuổi thọ trung bình từ 4 đến 6 năm [3]. (Xem phần ‘Tương quan kiểu hình kiểu gen’ ở trên.)

Trong một loạt 29 bệnh nhân ở Vương quốc Anh và Châu Âu, hai yếu tố tiên lượng quan trọng nhất là tuổi chẩn đoán và biểu hiện huyết học [28]. Bệnh khởi phát sớm và thiếu máu nặng đặc trưng cho những trường hợp nặng nhất, và hai đặc điểm này có xu hướng tách rời nhau (tức là những bệnh nhân được chẩn đoán ở độ tuổi sớm hơn có nhiều khả năng bị thiếu máu tán huyết nặng). Những trường hợp khởi phát sớm bị thiếu máu cũng có những biểu hiện nghiêm trọng nhất trên da, phản ánh mức porphyrin tăng cao rõ rệt. Bệnh nhân được chẩn đoán trước năm tuổi bị thiếu máu nặng nhất và tiên lượng xấu nhất về tổng thể. Điều trị bệnh thiếu máu (ví dụ như tăng truyền máu, cắt lách, cấy ghép tế bào tạo máu) có thể có lợi nhưng cũng góp phần vào tiên lượng xấu. Không có bệnh nhân nào phát triển thành bệnh ác tính huyết học. Dữ liệu từ loạt bài này phù hợp với các báo cáo trường hợp bệnh nhân mắc bệnh khởi phát ở tuổi trưởng thành mô tả các triệu chứng nhẹ và bệnh chỉ ở da [3,28,38,57,58].

Bệnh nhân CEP cải thiện các triệu chứng ngoài da trong những tháng mùa đông, khi ánh nắng mặt trời được giảm bớt. Trong một loạt bài, một số nhận thấy các biểu hiện trên da của họ cải thiện trong suốt cuộc đời (17 trong số 29 bệnh nhâns), trong khi những người khác nhận thấy các triệu chứng da xấu đi (12 trong số 29 bệnh nhân) [28]. Chỉ có một bệnh nhân được báo cáo là đã phát triển thành bệnh ác tính ở da [4]. Bảo vệ khỏi ánh sáng mặt trời làm giảm mức độ nghiêm trọng của tình trạng cắt xén da [28], nhưng tổn thương da do tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, có thể phức tạp do nhiễm trùng và sẹo và cắt xén tiến triển, thường không thể phục hồi ngay cả khi tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời sau đó.

ĐIỀU KHIỂN BẰNG CHỨNG

Tổng quan

– Phương pháp điều trị chính, đặc biệt trong những trường hợp nghiêm trọng với mức độ cao nhất của porphyrin lưu hành, là tránh ánh nắng mặt trời chiếu vào da và đôi mắt. Nhiễm trùng da cần được ngăn ngừa nhưng điều trị kịp thời nếu và khi chúng xảy ra. Thiếu máu có thể phải truyền hồng cầu; tuy nhiên, điều này có thể dẫn đến tình trạng thừa sắt và cần thải sắt. Việc quản lý các cá nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin hồng cầu bẩm sinh (CEP) được thực hiện tốt nhất bởi một nhóm bác sĩ đa ngành (ví dụ: bác sĩ huyết học, bác sĩ da liễu, bác sĩ nhãn khoa, nha sĩ và có thể là bác sĩ phẫu thuật thẩm mỹ).

Cấy ghép tế bào tạo máu toàn thể hiện là điều trị hiệu quả nhất và cần được xem xét mạnh mẽ ở trẻ em có biểu hiện nặng nhất. Mặc dù nồng độ porphyrin trong tuần hoàn có thể không được bình thường hóa hoàn toàn, nhưng chúng sẽ giảm đáng kể, tình trạng thiếu máu được điều chỉnh và ngăn ngừa tổn thương da và cắt xén nghiêm trọng.

Bệnh nhân mắc CEP đã được xác nhận không cần phải tránh dùng thuốc và hormone steroid gây kích ứng các cuộc tấn công thần kinh ở bệnh nhân rối loạn chuyển hóa porphyrin gan cấp tính, vì những tác nhân này ảnh hưởng đến gan chứ không phải tủy xương. Mức độ porphyrin trong CEP có thể sẽ tăng lên do các tác nhân như erythropoietin kích thích tạo hồng cầu.

Chăm sóc da và mắt

– Bảo vệ da và mắt khỏi ánh nắng và chấn thương nhẹ là cần thiết trong bệnh nhân CEP. Những bệnh nhân này có thể không bị đau da cấp tính sau khi tiếp xúc với ánh sáng mặt trời, đặc trưng cho bệnh nguyên sinh hồng cầu (EPP) và bệnh nguyên sinh liên kết X (XLP), và do đó họ ít có khả năng tránh ánh sáng mặt trời một cách tự nhiên.

Những người bị nhiễm ánh sáng nặng. của bàn tay và mặt không bị ảnh hưởng bởi ánh sáng trên các khu vực được bảo vệ bởi ánh sáng của chúng, chẳng hạn như thân, chân và bàn chân [59], hỗ trợ hiệu quả của việc tránh ánh sáng mặt trời. Tuy nhiên, điều này đòi hỏi những hạn chế lớn trong lối sống và đặc biệt khó khăn đối với trẻ em. Có thể mua và mặc quần áo chuyên dụng để bảo vệ da cho những người bị CEP và các tình trạng nhạy cảm ánh sáng khác khi ra ngoài trời. Kính cửa sổ tiêu chuẩn, bao gồm cả kính cửa sổ ô tô, không lọc được các bước sóng ánh sáng có hại, vì vậy nên mặc quần áo bảo hộ bao gồm găng tay khi lái xe hoặc ngồi trên ô tô. Bạn cũng nên tránh ánh sáng huỳnh quang trong nhà và đèn phòng mổ / phòng phẫu thuật và thậm chí cả ánh sáng đèn sợi đốt càng nhiều càng tốt.

Kem chống nắng phản xạ bảo vệ da khỏi mọi dạng ánh sáng có thể hiệu quả đôi chút nhưng thường không hiệu quả chấp nhận được về mặt thẩm mỹ. Kem chống nắng ngăn chặn tia UVA cũng có thể mang lại một số lợi ích [6]. Trong một loạt bảy bệnh nhân sử dụng kem chống nắng phản chiếu, năm người báo cáo lợi ích chủ quan, một người không chắc chắn và một người cho rằng nó không thể chấp nhận được về mặt thẩm mỹ [59]. Thông tin bổ sung về các sản phẩm kem chống nắng được trình bày riêng. (Xem phần “Lựa chọn kem chống nắng và các biện pháp bảo vệ khỏi ánh nắng”.)

Liều điều trị của beta carotene cấp dược phẩm (Lumitene) hiếm khi có lợi và không được sử dụng theo cách khuyến khích tiếp xúc với ánh nắng nhiều hơn. Một số bác sĩ đã sử dụng beta-caroten đường uống như một chất bảo vệ quang, dựa trên việc sử dụng nó trong BPTNMT [6,61]. Tuy nhiên, trong một loạt 29 bệnh nhân bị CEP, 12 người nhận được beta-carotene và chỉ có hai người báo cáo khả năng chịu tiếp xúc với ánh sáng tăng lên [59]. (Xem “Tổng quan về vitamin A” và “Beta-caroten: Thông tin về thuốc”.)

Tuy nhiên, việc khuyên bệnh nhân tránh ánh nắng vẫn là dấu hiệu của việc quản lý CEP và sử dụng các biện pháp hiệu quả một phần như sau có thể khuyến khích tiếp xúc với ánh sáng nhiều hơn và cuối cùng gây ra tổn thương da không thể phục hồi. Kính râm bảo vệ và khám nhãn khoa định kỳ theo lịch là cực kỳ quan trọng.

Làn da bị ảnh hưởng cần được bảo vệ càng nhiều càng tốt để tránh nhiễm trùng. Bất kỳ nhiễm trùng do vi khuẩn nào trên da cần được nhận biết kịp thời và điều trị bằng kháng sinh để tránh sẹo và biến dạng. Mất chữ số có thể dẫn đến một phầnnhiễm trùng da không được điều trị dứt điểm dẫn đến viêm tủy xương. (Xem phần “Viêm mô tế bào và áp xe da ở người lớn: Điều trị”.)

Nhiễm trùng do vi khuẩn gây biến chứng mụn nước trên da, chẳng hạn như viêm mô tế bào, nhiễm khuẩn huyết và viêm tủy xương, có thể cần dùng kháng sinh tiêm tĩnh mạch. Can thiệp phẫu thuật có thể cần thiết trong một số trường hợp. Trong một loạt 29 bệnh nhân, bảy người cần can thiệp phẫu thuật (ví dụ, ghép da) vì tổn thương da nghiêm trọng [59]. Sáu người trong số này đã chữa lành tốt, và một người phải cắt cụt tay do vết thương chậm lành và viêm mô tế bào mãn tính. (Xem phần “Viêm mô tế bào và áp xe da ở người lớn: Điều trị”.)

Vitamin D

– Vitamin D bị thiếu đồng nhất ở những bệnh nhân mắc CEP do tránh nắng và điều này nên được thực hiện thường xuyên bổ sung [28]. Mất xương cũng có thể do sự giãn nở của tủy xương và không rõ liệu liệu pháp với bisphosphonates có hữu ích hay không. (Xem phần “Thiếu vitamin D ở người lớn: Định nghĩa, biểu hiện lâm sàng và cách điều trị” và “Tình trạng thiếu và thiếu hụt vitamin D ở trẻ em và thanh thiếu niên”.)

Chăm sóc răng miệng

– Chăm sóc răng miệng liên quan đến một chương trình vệ sinh răng miệng cẩn thận; Quản lý thẩm mỹ cũng có thể được chỉ định [52].

Cân nhắc về phẫu thuật và thẩm mỹ

– Bệnh nhân CEP đang phẫu thuật, đặc biệt nếu kéo dài, cần đặc biệt chú ý để tránh vào phòng mổ và đèn phòng hồi sức, có thể gây ảnh hưởng đến quang [62]. Bộ lọc làm giảm bước sóng ánh sáng có hại nên được sử dụng trên đèn phòng mổ. Các chất gây mê, chẳng hạn như barbiturat, rất nguy hiểm khi sử dụng trong rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính ở gan và không đáng lo ngại trong CEP. Tuy nhiên, chúng tôi thường tránh những tác nhân này do thiếu báo cáo về tính an toàn của chúng [63].

Thiếu máu

– Tình trạng thiếu máu cần được đánh giá cẩn thận để xác định và điều chỉnh các yếu tố góp phần như thiếu hụt chất dinh dưỡng . Các trường hợp nặng có thể phụ thuộc vào truyền máu, và truyền hồng cầu có thể được sử dụng để cải thiện tình trạng thiếu máu và cũng để giảm sản xuất porphyrin dư thừa của tủy xương [32]. Đối với chỉ định thứ hai, lượng máu mục tiêu từ 32 đến 39 phần trăm đã được đề xuất [59,64]. Tuy nhiên, nếu chiến lược này được sử dụng, các phép đo tuần tự của porphyrin trong huyết tương, hồng cầu và nước tiểu được chỉ định để đánh giá một cách khách quan lợi ích điều trị. Hydroxyurea được báo cáo là làm giảm hơn nữa quá trình tạo hồng cầu và sản xuất porphyrin của tủy xương ở một thiếu niên mắc CEP đang được truyền RBC mãn tính [64]. Cải thiện độ nhạy ánh sáng đã được ghi nhận, mặc dù nhu cầu truyền máu của bệnh nhân không giảm.

Trong một loạt 29 bệnh nhân, bảy người được điều trị bằng liệu pháp tăng truyền máu mãn tính để ngăn chặn quá trình tạo máu, giảm sản xuất porphyrin và cải thiện độ nhạy cảm với ánh sáng; sáu cũng có triệu chứng thiếu máu [59]. Sáu trong số bệnh nhân được điều trị thải sắt đồng thời. Ba báo cáo về sự cải thiện các triệu chứng da, nhưng tác động lên mức porphyrin không được nêu chi tiết. (Xem “Phương pháp tiếp cận bệnh nhân nghi ngờ thừa sắt”, phần “Truyền thừa sắt” và “Thuốc thải sắt: Lựa chọn tác nhân, liều lượng và tác dụng phụ”.)

Các biện pháp can thiệp khác đã được thử trong CEP nhưng không thường được sử dụng. Chúng bao gồm những điều sau:

● Liệu pháp Heme, có hiệu quả trong điều trị rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính ở gan, có thể có hiệu quả phần nào trong CEP, nhưng nó chưa được nghiên cứu rộng rãi [58,65]. Nó dường như không thể mang lại lợi ích lâu dài.

● Chloroquine không có lợi [66-68]. Chloroquine và hydroxychloroquine chỉ có hiệu quả trong bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin (PCT).

● Cắt lách có thể làm giảm nhu cầu truyền máu ở một số bệnh nhân mắc chứng cường phong, mắc kẹt và phá hủy quá mức các tế bào hồng cầu trong tuần hoàn [32 ]. Cắt lách cũng có thể có lợi trong điều trị giảm tiểu cầu do cường lách [69,7]. Tác dụng của can thiệp như vậy nên được theo dõi bằng cách đo tuần tự nồng độ porphyrin trong huyết tương, hồng cầu và nước tiểu.

● Uống than có thể làm tăng mất porphyrin theo phân và có thể hữu ích đối với những bệnh nhân không phụ thuộc vào truyền dịch và bệnh nhẹ hơn [71]. Nó ít thành công hơn trong những trường hợp nghiêm trọng hơn, và có liên quan đến đợt cấp rõ ràng trong một trường hợp [72,73]. Nếu được sử dụng, cần theo dõi chặt chẽ ảnh hưởng của việc điều trị đối với mức porphyrin.

thải sắt và cắt tĩnh mạch

– Sắt tăng cường ALAS2, enzyme ban đầu trong con đường sinh tổng hợp heme trong quá trình tổng hợp hemoglobin, và do đó, sự thiếu hụt hoặc loại bỏ sắt có thể làm giảm sản xuất quá mức porphyrin trong CEP. Một bệnh nhân với CEP đã có sự cải thiện tự phát về tính nhạy cảm với ánh sáng và tan máu sau khi phát triển chứng thiếu sắt do xuất huyết tiêu hóa; họ có các triệu chứng CEP xấu đi một cách tự phát khi máu ngừng chảy [74]. Điều trị tiếp theo với thuốc thải sắt giúp cải thiện các triệu chứng và giảm tổng số porphyrin trong nước tiểu từ> 1 xuống <6 mcg / 24 giờ. Ở một bệnh nhân khác bị CEP, sự suy giảm sắt bằng phương pháp phẫu thuật cắt bỏ tĩnh mạch được phát hiện để cải thiện quá trình tán huyết và nhạy cảm với ánh sáng và làm giảm rõ rệt nồng độ porphyrin trong huyết tương và nước tiểu [75]. Tuy nhiên, thiếu sắt cũng có thể có những tác dụng phụ và ảnh hưởng của tình trạng sắt bị thay đổi trong CEP cần được nghiên cứu thêm trước khi có thể khuyến nghị phương pháp này.

Liệu pháp gen và cấy ghép tế bào tạo máu

– Ghép tế bào tạo máu dị sinh (HCT) đã được sử dụng để điều trị bệnh ở những bệnh nhân CEP bị bệnh nặng [59,76]. Nguy cơ nhiễm độc hóa trị, ức chế miễn dịch và bệnh ghép đối với vật chủ có thể nặng hơn ở những bệnh nhân có tỷ lệ mắc bệnh đáng kể hoặc bệnh dự kiến ​​do CEP, đặc biệt nếu có sẵn một nhà tài trợ phù hợp. Cách tiếp cận này chỉ được sử dụng ở trẻ em bị CEP; người nhận lớn tuổi nhất là một thanh niên 15 tuổi chết vì nhiễm trùng huyết sau ghép [77].

Các mô tả về sự thành công của HCT đồng sinh đối với CEP được giới hạn trong khoảng 2 đến 3 trường hợp [78]. Sáu trong số 29 bệnh nhân trong một loạt được điều trị bằng HCT từ một người hiến tặng có liên quan [59]. Tuổi trung bình khi cấy ghép là 5 đến 6 tuổi, và các dấu hiệu chính cho việc cấy ghép là thiếu máu phụ thuộc vào truyền máu trong thời thơ ấu, kiểu gen liên quan đến kiểu hình nghiêm trọng và nguy cơ cao bị rối loạn ánh sáng. Năm bệnh nhân về cơ bản vẫn được chữa khỏi CEP trong thời gian trung bình là sáu năm; người thứ sáu (lớn nhất, 12 tuổi) có các triệu chứng CEP tiến triển. Tất cả các biến chứng cấy ghép đã trải qua.

HCT từ một nhà tài trợ không liên quan cũng là một lựa chọn cho bệnh nhân CEP nặng. Hai trẻ em nhận được HCT của người hiến tặng không liên quan phù hợp còn sống và không bệnh tật trong hai và ba năm sau khi cấy ghép [79]. Trong một nghiên cứu khác liên quan đến sáu trường hợp CEP thời thơ ấu, khả năng sống sót từ 3 đến 24 năm được báo cáo trong bốn trường hợp [78]. Tuy nhiên, tổn thương gan không mong muốn là phổ biến và đáng được nghiên cứu thêm.

Liệu pháp gen và các loại thuốc ảnh hưởng đến sự gấp protein

– CEP có thể được điều trị bằng liệu pháp gen. Sự biểu hiện quá mức của gen UROS đã đạt được trong tế bào tạo máu được nuôi cấy và tế bào gốc đa năng (iPS) cảm ứng; việc sử dụng phương pháp này ở những bệnh nhân mắc CEP vẫn là giả thuyết [8,81].

Một số đột biến UROS làm thay đổi sự gấp khúc của protein, dẫn đến suy thoái enzym sớm. Chaperones phân tử và chất ức chế proteasome có tiềm năng điều trị CEP trong tương lai.

● Ciclopirox, một chất chống nấm tại chỗ, liên kết và ổn định UROS, và việc sử dụng ciclopirox đã khôi phục hoạt động của enzym ở mô hình chuột bị CEP với một số đột biến sai sót UROS nhất định. Nếu một công thức an toàn và khả dụng sinh học của loại thuốc này có thể được phát triển và có hiệu quả trong CEP ở người, thì việc sử dụng nó sẽ được hướng dẫn bởi UROS genotyping [82].

● Các chất ức chế proteasome đã được chứng minh là có thể điều chỉnh một phần CEP ở những con chuột có một số đột biến UROS [25].

Tư vấn trước khi sinh

– CEP là một rối loạn lặn trên cơ thể tự tử. Anh chị em của một cá nhân bị ảnh hưởng có 5% cơ hội là người mang gen CEP (tức là dị hợp tử với đột biến UROS ) và 25% cơ hội thừa hưởng gen UROS đột biến từ cả cha mẹ và do đó bị ảnh hưởng bởi căn bệnh này. Gia đình nên được tư vấn về những rủi ro này và các lựa chọn sẵn có để giảm thiểu chúng, cũng như tầm quan trọng của chẩn đoán trước sinh để quản lý trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng. (Xem phần ‘Đánh giá’ ở trên.)

Những người có CEP có thể có con. Ví dụ, việc mang thai thành công đã được báo cáo ở một bệnh nhân mắc CEP và có kiểu hình lâm sàng trung bình [83]. Người cha không phải là người mang đột biến CEP. Trẻ sơ sinh có màu nâu của răng do tiếp xúc với porphyrin của mẹ trước khi sinh và sau đó phát triển bình thường mà không có bằng chứng của bệnh. Đứa trẻ này là người mang đột biến CEP bắt buộc.

LIÊN KẾT HƯỚNG DẪN XÃ HỘI

– Liên kết tớixã hội và các hướng dẫn do chính phủ tài trợ từ các quốc gia và khu vực được chọn trên thế giới được cung cấp riêng biệt. (Xem “Liên kết hướng dẫn xã hội: Bệnh porphyrin”.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

● Rối loạn chuyển hóa porphyrin hồng cầu bẩm sinh (CEP) là một bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin lặn trên cơ thể hiếm gặp. kết quả là do hoạt động của enzym sinh tổng hợp heme uroporphyrinogen III synthase (UROS) bị giảm nghiêm trọng. (Xem phần “Giới thiệu” ở trên và “Đột biến gen” ở trên.)

● Hoạt động của UROS giảm trong quá trình tổng hợp hemoglobin khiến các tế bào hồng cầu tích tụ nhiều porphyrin không sinh lý được giải phóng vào hệ tuần hoàn và lắng đọng ở xương, răng rồi thải ra ngoài theo nước tiểu và phân. Các porphyrin này cũng lưu thông đến da nơi chúng được kích hoạt bởi ánh sáng, tạo ra các loại oxy phản ứng gây ra hiện tượng ảnh hưởng ánh sáng nghiêm trọng. Tạo hồng cầu không hiệu quả và tan máu nội mạch do dư thừa porphyrin trong hồng cầu tuần hoàn gây thiếu máu, đặc biệt ở những bệnh nhân có kiểu gen nặng. (Xem phần ‘Khiếm khuyết về hệ enzym’ ở trên.)

● CEP thường xuất hiện nhất trong vài năm đầu đời nhưng có thể được chẩn đoán ở mọi lứa tuổi; không có giới tính hoặc khuynh hướng dân tộc. (Xem phần ‘Dịch tễ học’ ở trên.)

● Nên nghi ngờ CEP ở những người mắc bệnh da bóng nước ở những vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Các biểu hiện có thể bao gồm phồng rộp, nhiễm trùng, sẹo và cắt xén (thuật toán 1). Thiếu máu tan máu, nước tiểu đỏ / nâu, và răng bị ố đỏ / nâu cũng có thể xảy ra. Mức độ nghiêm trọng từ thai nhi bị ứ nước hoặc thiếu máu nặng và nhạy cảm với ánh sáng ngay sau khi sinh đến các biểu hiện chỉ trên da phát triển ở tuổi trưởng thành. Các cuộc tấn công thần kinh thị giác cấp tính không phải là một tính năng của CEP. (Xem phần ‘Phát hiện lâm sàng’ ở trên.)

● Việc đánh giá CEP bao gồm xét nghiệm đầu tay về sự tăng porphyrin trong huyết tương hoặc nước tiểu (bảng 1). Kết quả tích cực nên được theo sau bằng phân tích porphyrin toàn diện, đặc biệt là bao gồm cả porphyrin hồng cầu (RBC). Chẩn đoán được xác nhận bằng cách chứng minh uroporphyrin I và coproporphyrin I tăng cao trong huyết tương (hoặc huyết thanh), nước tiểu và hồng cầu, và coproporphyrin I trong phân, sau đó là nghiên cứu DNA để xác định các đột biến gia đình. Chẩn đoán có thể được thực hiện trong tử cung. (Xem phần ‘Chẩn đoán’ ở trên.)

● CEP có thể được phân biệt với các rối loạn chuyển hóa porphyrin da bóng nước khác bằng dạng porphyrin dư thừa trong nước tiểu, huyết tương, hồng cầu và phân. (Xem phần “Chẩn đoán phân biệt” ở trên và “Porphyrias: Tổng quan”.)

● Tiên lượng cho bệnh nhân CEP có thể thay đổi. Bệnh nặng khởi phát trong thời kỳ sơ sinh / thời thơ ấu có tiên lượng xấu nhất. Các đột biến nặng hơn gây ra bệnh nặng hơn và tiên lượng xấu hơn. (Xem phần ‘Tiên lượng’ ở trên.)

● Việc quản lý CEP yêu cầu phương pháp tiếp cận đa ngành (xem phần ‘Quản lý’ ở trên):

• Bảo vệ da và mắt khỏi tiếp xúc với ánh sáng, chăm sóc da tỉ mỉ và điều trị kịp thời các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn gây ra là điều cần thiết để ngăn ngừa tổn thương da vĩnh viễn và nghiêm trọng cũng như mất các chữ số và đặc điểm trên khuôn mặt. Bệnh nhân hiếm khi có các triệu chứng cấp tính khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và có thể không nhận ra tác hại cuối cùng do tiếp xúc với ánh nắng mặt trời.

• Cần chăm sóc nhãn khoa và nha khoa thường xuyên và bổ sung vitamin D. >

• Điều chỉnh hành vi (ví dụ: tránh ánh nắng mặt trời) là quan trọng nhưng có thể đặc biệt khó khăn ở trẻ em.

• Truyền hồng cầu là Thích hợp để điều trị chứng thiếu máu trầm trọng và ức chế quá trình tạo máu và sản xuất porphyrin của tủy xương ở những bệnh nhân có các triệu chứng da nghiêm trọng.

• Các vấn đề về chất lượng cuộc sống, lập kế hoạch và chẩn đoán trước khi sinh đáng được quan tâm.

• Ghép tế bào tạo máu toàn thể là phương pháp điều trị duy nhất có khả năng chữa bệnh và cần được cân nhắc, đặc biệt ở những trẻ mắc bệnh nặng.

• Thải sắt hoặc cắt bỏ tĩnh mạch để làm cạn kiệt sắt đã được báo cáo là làm giảm mức porphyrin trong CEP và đáng được nghiên cứu thêm.

• Các phương pháp điều trị khác có thể có giá trị nhất định trong một số nhưng không trường hợp nào làm giảm tầm quan trọng của việc tránh ánh sáng mặt trời.

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here