Tăng huyết áp sau các tác nhân kích thích tạo hồng cầu (ESA) trong bệnh thận mãn tính

0
24

GIỚI THIỆU

– Tăng huyết áp là tác dụng phụ thường gặp của việc điều trị bằng erythropoietin ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính (CKD) và ngay cả ở những người khỏe mạnh được điều trị bằng erythropoietin [1-3]. Tăng huyết áp cũng được mô tả sau khi sử dụng các thuốc kích thích tạo hồng cầu khác (ESA) ở bệnh nhân CKD [4]. Trong số những bệnh nhân này, tăng huyết áp có thể phát triển thành bệnh hoặc có thể trầm trọng hơn sau khi dùng ESA. Tuy nhiên, vì tăng huyết áp ở bệnh nhân CKD có thể do một số yếu tố bao gồm quá tải thể tích, tăng huyết áp liên quan đến erythropoietin nên là một chẩn đoán loại trừ.

Chủ đề này xem xét tăng huyết áp liên quan đến erythropoietin ở bệnh nhân CKD. Các vấn đề khác liên quan đến erythropoietin ở bệnh nhân CKD, bao gồm cả mục tiêu hemoglobin (Hb), được giải quyết ở những nơi khác. (Xem “Điều trị thiếu máu ở bệnh thận mãn tính không chạy thận” và “Giảm đáp ứng với các tác nhân kích thích tạo hồng cầu (ESA) ở bệnh thận mãn tính” và “Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo”.)

DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ RỦI RO

– Nhìn chung, khoảng 2 đến 3 phần trăm bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch erythropoietin cho bệnh thiếu máu do CKD phát triển tăng huyết áp tâm trương từ 1 mmHg trở lên [5,6]. Một thử nghiệm giai đoạn III bao gồm 251 bệnh nhân chạy thận nhân tạo cho thấy 35% bệnh nhân tăng huyết áp tâm trương (HA) ít nhất 1 mmHg hoặc yêu cầu tăng thuốc hạ huyết áp sau ba tháng điều trị bằng ESA. Hơn nữa, 44 phần trăm bệnh nhân không bị tăng huyết áp lúc ban đầu cũng có mức tăng huyết áp tâm trương ít nhất 1 mmHg và một phần ba trong số họ được bắt đầu điều trị bằng liệu pháp hạ huyết áp [7].

Phần lớn trong số đó bằng chứng rằng ESA góp phần làm tăng huyết áp ở bệnh nhân CKD được rút ra từ một loạt các phân tích tổng hợp [6,8]. Ví dụ, trong một phân tích tổng hợp bao gồm sáu thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh erythropoietin với giả dược hoặc không dùng erythropoietin (n = 387 bệnh nhân), bệnh nhân không dùng erythropoietin có nguy cơ tăng huyết áp thấp hơn (nguy cơ tương đối [RR] .5, 95 % CI .33-.76).

Một phân tích tổng hợp khác từ Cochrane Collaboration bao gồm bốn thử nghiệm có đối chứng ở bệnh nhân CKD không chạy thận cho thấy nguy cơ tăng huyết áp cao hơn 26% ở bệnh nhân được điều trị bằng erythropoietin so với không dùng erythropoietin hoặc giả dược, nhưng hiệu quả không có ý nghĩa thống kê [9].

Một phân tích tổng hợp tiếp theo về tác động của điều trị ESA đối với bệnh tăng huyết áp, so với giả dược hoặc không điều trị, được cung cấp từ 24 nghiên cứu ở 993 người tham gia. [4]. Phân tích tổng hợp cho thấy rằng tất cả các ESA đều làm tăng tỷ lệ tăng huyết áp so với giả dược (tỷ lệ chênh lệch epoetin alfa [OR] 2,31, 95% CI 1,27-4,23; epoetin beta OR 2,57, 95% CI 1,23-5,39; darbepoetin alfa OR 1,83, 95% CI 1,5-3,21; methoxy polyethylene glycol-epoetin beta OR 1,96, 95% CI 0,98-3,92), trong khi tác dụng của các ESA tương tự đối với việc phát triển tăng huyết áp ít chắc chắn hơn [4].

Tăng huyết áp là phổ biến hơn nhiều trong những năm đầu sử dụng ESA. Vào thời điểm đó, sự gia tăng hemoglobin (Hb) nhanh hơn do sử dụng các liều ESA lớn hơn đáng kể so với các liều được sử dụng trong thực tế hiện nay [1]. Một phân tích tổng hợp sau đó đã cho thấy sự giảm tác dụng tăng huyết áp của liệu pháp ESA theo thời gian [11].

Các yếu tố nguy cơ của tăng huyết áp liên quan đến ESA – Các yếu tố nguy cơ giả định đối với tăng huyết áp liên quan đến ESA bao gồm:

● Tiêm tĩnh mạch (thay vì tiêm dưới da)

● Lọc máu thay vì thẩm phân phúc mạc lưu động liên tục (CAPD) hoặc không chạy thận

● Tiền sử gia đình bị tăng huyết áp

● Hb mục tiêu cao hơn

● Liều ESA cao hơn

Một báo cáo ban đầu cho thấy rằng HA có thể ít tăng sau khi tiêm dưới da, có thể liên quan tăng nồng độ Hb chậm hơn [12] (xem “Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân thẩm phân phúc mạc”). Mức độ tăng HA ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo nhiều hơn ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo hoặc bệnh nhân CAPD [8,13,14]. Tăng huyết áp sau khi dùng erythropoietin có thể xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân có tiền sử cá nhân hoặc gia đình bị tăng huyết áp [15].

Nguy cơ tăng huyết áp khi nhắm mục tiêu nồng độ Hb cao hơn. Điều này được đề xuất bởi nghiên cứu CREATE, báo cáo sự gia tăng hơn 5% nguy cơ phát triển bệnh tăng huyết áp ở những bệnh nhân được nhắm mục tiêu Hb từ 13 đến 15 g / dL so với những người được nhắm mục tiêu đến 1,5 đến 11,5 g / dL [16]. Một phân tích tổng hợp bao gồm chín nghiên cứu, bao gồm cả nghiên cứu CREATE, cũng báo cáo nguy cơ cao hơn về HA được kiểm soát kém ở những bệnh nhân nhắm mục tiêu đến mức Hb cao hơn [17]. Một phân tích tổng hợp bao gồm 27 nghiên cứu đã kết luận rằng việc nhắm đến mức Hb cao hơn với liệu pháp ESA làm trầm trọng thêm tình trạng tăng huyết áp [11]. (Xem phần “Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo”.)

Hai yếu tố được cho là có liên quan đến tăng huyết áp: dùng erythropoietin liều cao và tốc độ tăng nhanh nồng độ Hb. Một liều ESA cao có liên quan đến tăng nguy cơ tăng huyết áp trong một phân tích hồi quy gộp bao gồm 31 thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng [18]. Tuy nhiên, mối liên quan giữa liều ESA và tăng huyết áp không có ý nghĩa sau khi điều chỉnh nồng độ Hb mục tiêu [18].

Thuốc chống kết tập tiểu cầu có thể làm giảm nguy cơ tăng huyết áp do erythropoietin. Ví dụ, trong một nghiên cứu, tỷ lệ tăng huyết áp sau khi dùng erythropoietin chỉ là 6% ở những bệnh nhân được điều trị bằng một trong những loại thuốc này so với 56% ở những người không được điều trị bằng thuốc kháng tiểu cầu [19]. Tại sao điều này có thể xảy ra chưa được rõ ràng.

TAI BIẾN

– Các cơ chế cơ bản làm tăng mức huyết áp (HA) ở những bệnh nhân được điều trị bằng ESA vẫn chưa được xác định rõ ràng [2]. Hiệu ứng này dường như không phụ thuộc vào tác dụng của ESA trên thể tích và độ nhớt của hồng cầu. Dường như có các biểu mô riêng biệt trên protein erythropoietin: Một biểu mô có liên quan đến trung gian tạo hồng cầu, và một biểu mô khác làm trung gian tác động lên tăng HA [21]. Điều này thích hợp là các thụ thể erythropoietin được biểu hiện trên tế bào nội mô mạch máu và tế bào cơ trơn và do đó có thể tạo điều kiện cho erythropoietin có vai trò trong con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào, gây co mạch và có thể làm tăng HA [22]. Một phát hiện nhất quán trong các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng là tăng co mạch toàn thân và thận. Tác dụng này có thể bị trung gian, ít nhất là một phần, bởi tác dụng co mạch trực tiếp của erythropoietin trên các mạch đề kháng của thận [23]. Tuy nhiên, nhiều yếu tố khác cũng có thể góp phần, bao gồm [7,8,15,2,23-33]:

● Tăng cường độ nhạy cảm alpha adrenergic của mạch máu

● Giảm sản xuất oxit nitric

● Đảo ngược tình trạng giãn mạch do thiếu oxy sau khi điều chỉnh thiếu máu

● Nồng độ canxi tự do trong tế bào tăng rõ rệt trong tế bào cơ trơn mạch máu [34]

● Tăng mức endothelin huyết tương [35-37]

● Tái tạo động mạch thông qua kích thích tăng trưởng tế bào mạch máu

● Kích hoạt hệ thống renin-angiotensin

● Nâng cao Tỷ lệ thromboxane: prostacyclin trong mô mạch máu

Ví dụ, một nghiên cứu đã xem xét tác động của erythropoietin lên khả năng đáp ứng của mạch máu với norepinephrine [24]. Truyền norepinephrine vào động mạch ở bệnh nhân thiếu máu đang chạy thận nhân tạo gây ra giảm lưu lượng máu ở cẳng tay và tăng sức cản mạch máu cẳng tay, ít hơn đáng kể so với ở nhóm chứng khỏe mạnh. Các nghiên cứu lặp lại được thực hiện sau 6 và 12 tuần điều trị bằng erythropoietin đã chứng minh rằng khả năng đáp ứng của mạch máu với norepinephrine đã được khôi phục về các giá trị bằng hoặc lớn hơn đối tượng chứng. Áp lực động mạch trung bình cũng tăng đáng kể khi điều trị bằng erythropoietin. Mức độ nhạy cảm của chất co mạch đối với các kích thích alpha adrenergic tăng gần gấp 4 lần cũng thấy rõ trong tuần hoàn tĩnh mạch của những bệnh nhân thẩm tách máu được điều trị bằng erythropoietin so với những người khỏe mạnh, nhưng sự giãn mạch để đáp ứng với bradykinin là không thay đổi ở cả hai nhóm [32]. Lưu ý, việc truyền erythropoietin vào tĩnh mạch tay của những người khỏe mạnh không tạo ra co mạch.

Liều cao ESA có thể hạn chế sản xuất nitric oxide (NO) có nguồn gốc nội mô, góp phần gây rối loạn chức năng nội mô và tăng huyết áp [38,39] . Erythropoietin tăng liều phụ thuộc vào dimethylarginine không đối xứng (một chất ức chế nội sinh của tổng hợp NO) thông qua điều hòa giảm dimethylarginine dimethylaminohydrolase và giảm sản xuất NO trong các tế bào nội mô được nuôi cấy [4].

Từ quan điểm huyết động học, tăng HA là phù hợp với sự đảo ngược nhanh chóng tình trạng giãn mạch ngoại vi do thiếu máu gây ra với sự đảo ngược ít hơn hoàn toàn sự gia tăng cung lượng tim do thiếu máu gây ra [41]. Tại sao điều này xảy ra vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng suy giảm khả năng tuân thủ của cơ tim do phì đại cơ tim thường thấy trong chứng nhiễm độc niệu có thể là một yếu tố quan trọng. Cũ hơnbệnh nhân người lớn được điều trị bằng erythropoietin, cung lượng tim cao giảm dần trong khoảng thời gian một năm và kèm theo giảm 25% khối lượng thất trái [42].

Endothelin là một peptide co mạch rất mạnh có thể đóng một vai trò trong tăng huyết áp do ESA [35-37]. Trong một nghiên cứu, trong số 51 bệnh nhân chạy thận nhân tạo duy trì, 19 người bị tăng HA sau tám tuần điều trị bằng erythropoietin. Có sự gia tăng nồng độ endothelin phản ứng miễn dịch (IR) trong huyết tương chỉ ở những bệnh nhân tăng HA trung bình lớn hơn 1 mmHg. Sự gia tăng nồng độ IR-endothelin trong huyết tương tương quan với sự gia tăng HA trung bình [35]. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác đã không thể cho thấy sự điều hòa của endothelin trong tế bào nội mô động mạch chủ ở người để đáp ứng với darbepoetin alfa [43].

TRÌNH BÀY LÂM SÀNG

– Tăng huyết áp có thể xuất hiện sớm nhất hai tuần sau khi bắt đầu điều trị ESA, nhưng sự khởi phát của nó có thể bị trì hoãn trong bốn tháng hoặc hơn. Sự gia tăng huyết áp (HA) thường nhẹ, nhưng tình trạng tăng huyết áp kèm theo bệnh não đã được báo cáo [44]. (Xem phần ‘Bệnh não do tăng huyết áp’ bên dưới.)

Ở đầu kia của phổ, một số bệnh nhân lọc máu hạ huyết áp mãn tính cho thấy sự cải thiện về HA sau khi điều trị bằng erythropoietin. Tuy nhiên, điều này dường như không liên quan đến việc giảm bớt bất ổn huyết động trong quá trình lọc máu [45].

Bệnh não do tăng huyết áp

– Bệnh não do tăng huyết áp, đôi khi kèm theo co giật, có thể xảy ra khi dùng erythropoietin gây tăng HA nhanh chóng [46]. Tăng tưới máu tuần hoàn não do phá vỡ cơ chế tự điều hòa ở não có thể quan trọng trong những trường hợp này [15]. Không thể dự đoán trước ai sẽ phát triển biến chứng này; do đó, các triệu chứng tiền triệu (chẳng hạn như nhức đầu dai dẳng hoặc rối loạn thị giác) phải được tìm kiếm, đặc biệt ở những người trước đó không bị tăng huyết áp trong những tuần và tháng đầu sau khi điều trị bằng erythropoietin.

PHÒNG NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ

– Ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp nặng từ trước, chúng tôi thường trì hoãn việc dùng ESA cho đến khi huyết áp (HA) được kiểm soát bằng thuốc hạ huyết áp và loại bỏ thể tích. Đối với bệnh nhân lọc máu, chúng tôi cố gắng đạt được trọng lượng khô ước tính trước khi bắt đầu ESA. Sau đó, HA phải được theo dõi chặt chẽ ở tất cả bệnh nhân CKD trong thời gian bắt đầu điều trị ESA.

Liệu pháp điều trị tăng huyết áp do ESA bắt đầu bằng việc phòng ngừa. Nguy cơ tăng huyết áp có thể được cải thiện bằng cách nâng cao huyết sắc tố (Hb) từ từ [47]. Nếu nồng độ Hb tăng nhanh, nên giảm liều ESA.

Nguy cơ cũng có thể được giảm bớt bằng cách nhắm đến mức Hb mục tiêu từ 1 đến 11 g / dL vì nhắm mục tiêu Hb cao hơn nồng độ có liên quan đến tăng nguy cơ tăng huyết áp do ESA. (Xem phần ‘Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ’ ở trên.)

Việc sử dụng thuốc ổn định prolyl hydroxylase (HIF-PHD) yếu tố gây giảm oxy máu có thể làm giảm tác dụng của ESA đối với tăng huyết áp. Dòng phiên mã qua trung gian HIF bao gồm nhiều gen tham gia vào việc kiểm soát vận mạch. Sự cân bằng giữa HIF-1 alpha và HIF-2 alpha là rất quan trọng để duy trì áp lực động mạch hệ thống và có thể góp phần vào tác dụng hạ HA một cách khiêm tốn [48]. Tuy nhiên, chất ổn định HIF-PHD không được sử dụng để ngăn ngừa tăng huyết áp do ESA.

Những bệnh nhân vẫn còn tăng huyết áp có thể được điều trị bằng cách loại bỏ chất lỏng (qua siêu lọc trong khi chạy thận hoặc nếu bệnh nhân chỉ bị suy thận, dùng thuốc lợi tiểu) và dùng thuốc hạ huyết áp [44]. Có thể sử dụng bất kỳ thuốc hạ huyết áp thông thường nào để kiểm soát HA, bao gồm thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn beta-adrenergic, thuốc chẹn kênh canxi và thuốc giãn mạch (xem “Tổng quan về tăng huyết áp trong bệnh thận cấp và mãn tính”, phần ‘Điều trị tăng huyết áp ở bệnh thận mãn tính “và” Tăng huyết áp ở bệnh nhân lọc máu “, phần ‘Điều trị’). Liều ESA nên giảm hoặc tạm ngừng trong vài tuần trong những trường hợp nặng hoặc khi các biện pháp điều trị khác không hiệu quả trong việc kiểm soát HA.

TÓM TẮT VÀ KIẾN NGHỊ

● Huyết áp (HA) tăng từ 1 mmHg trở lên đã được ghi nhận ở 2 đến 3 phần trăm bệnh nhân nhận erythropoietin tiêm tĩnh mạch cho bệnh thiếu máu của bệnh thận mãn tính (CKD). Sử dụng erythropoietin dưới daít có khả năng có hiệu ứng này. (Xem phần ‘Giới thiệu’ ở trên và ‘Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ’ ở trên.)

● (Các) cơ chế giải thích tăng huyết áp do dùng erythropoietin là không rõ ràng. Tuy nhiên, khả năng đáp ứng của mạch máu thay đổi đối với thuốc co mạch và giãn mạch kết hợp với suy giảm khả năng tuân thủ của cơ tim là những người tham gia. Nồng độ hemoglobin (Hb) mục tiêu cao hơn cũng có liên quan đến việc kiểm soát HA kém hơn. (Xem phần ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở trên.)

● Điều trị tăng huyết áp do tác nhân kích thích tạo hồng cầu (ESA) bắt đầu bằng việc phòng ngừa. Nguy cơ tăng huyết áp có thể được cải thiện bằng cách tăng Hb từ từ. Nếu nồng độ Hb tăng nhanh, nên giảm liều ESA. Nguy cơ tăng huyết áp cũng có thể được giảm bớt bằng cách hướng tới mức Hb mục tiêu là 1 đến 11 g / dL. Bệnh nhân vẫn còn tăng huyết áp có thể được điều trị bằng cách loại bỏ chất lỏng (qua lọc máu hoặc nếu bệnh nhân chỉ bị suy thận, dùng thuốc lợi tiểu) và dùng thuốc hạ huyết áp. Nên giảm hoặc ngừng liều ESA trong vài tuần ở bệnh nhân tăng huyết áp nặng hoặc khi các biện pháp điều trị khác không hiệu quả. (Xem phần ‘Phòng ngừa và điều trị’ ở trên.)

LỜI CẢM ƠN

– Các tác giả và ban biên tập tại UpToDate xin cảm ơn Robert E Cronin, MD , người đã đóng góp cho các phiên bản trước của bài đánh giá chủ đề này.

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here