Vai trò của liệu pháp kháng cholinergic trong COPD

0
54

GIỚI THIỆU

– Bệnh tắc nghẽn đường thở mãn tính là một nhóm các bệnh phổi có chung đặc điểm sinh lý bệnh là tắc nghẽn đường thở mãn tính dai dẳng. Những bệnh này bao gồm viêm phế quản mãn tính, khí phế thũng, giãn phế quản, xơ nang, viêm tiểu phế quản tắc nghẽn và hen suyễn. Tuy nhiên, theo cách sử dụng phổ biến, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) được dùng để chỉ cụ thể là viêm phế quản mãn tính và khí phế thũng.

Liệu pháp chính cho COPD là nhằm giảm sức cản đường thở. Ở mức độ co thắt cơ trơn phế quản và viêm đường thở và tắc nghẽn niêm mạc góp phần gây tắc nghẽn luồng khí, thuốc giãn phế quản (cùng với việc ngừng hút thuốc) có thể cải thiện chức năng phổi. Để so sánh, hiện không có liệu pháp hiệu quả nào cho tình trạng tắc nghẽn luồng khí không thể phục hồi do tắc nghẽn đường thở, xơ hóa phế quản và tiểu phế quản và mất khả năng đàn hồi.

Cả thuốc kháng cholinergic (còn được gọi là thuốc đối kháng muscarinic) và beta Thuốc chủ vận adrenergic có hiệu quả trong việc điều trị tắc nghẽn đường thở một phần có thể hồi phục. Tuy nhiên, ipratropium bromide dạng hít được nhiều người ưa thích hơn thuốc chủ vận beta-2 vì là thuốc giãn phế quản được lựa chọn trong COPD vì những lý do sau:

● Tác dụng kích thích tim tối thiểu của nó so với thuốc chủ vận beta

● Hiệu quả của nó cao hơn cả thuốc giãn phế quản beta-agonist hoặc methylxanthine trong hầu hết các nghiên cứu về bệnh nhân COPD

Như một biểu hiện của tầm quan trọng của thuốc kháng cholinergic trong điều trị COPD, ipratropium bromide là thuốc giãn phế quản duy nhất được nghiên cứu trong Nghiên cứu sức khỏe phổi mang tính bước ngoặt [1]. Ngoài ra, điều trị kết hợp với cả thuốc giãn phế quản chủ vận beta và kháng cholinergic có thể hữu ích ở một số bệnh nhân.

Điều quan trọng là phải nhận ra rằng điều trị thường xuyên lâu dài với thuốc giãn phế quản không làm thay đổi tiền sử tự nhiên của COPD, như đã được chứng minh rõ ràng qua kết quả của Nghiên cứu Sức khỏe Phổi [1]. Vì điều trị không làm thay đổi tiền sử tự nhiên của bệnh, nên không cần điều trị ở những bệnh nhân không có triệu chứng. Ở những bệnh nhân có triệu chứng, so sánh, giảm khó thở và cải thiện khả năng chịu đựng khi tập thể dục và chất lượng cuộc sống là những kết quả chính có thể đạt được của liệu pháp điều trị COPD.

Chủ đề này sẽ xem xét vai trò của thuốc kháng cholinergic trong điều trị COPD. , dựa trên hiểu biết hiện tại của chúng tôi về dược lý của những loại thuốc này và sinh lý bệnh của COPD. Việc quản lý các đợt cấp và cách tiếp cận điều trị COPD được thảo luận riêng. (Xem “Xử trí đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính” và “COPD ổn định: Xử trí ban đầu bằng dược lý”.)

KIỂM TRA LỊCH SỬ

– Các ancaloit kháng cholinergic có hoạt tính dược lý tồn tại trong rễ, hạt , và lá của nhiều loại cây belladonna [2]. Quan trọng nhất trong số các alkaloid tự nhiên này là atropine và scopolamine.

Atropa belladonna , loại quả ban đêm chết người, chứa chủ yếu là atropine alkaloid. Alkaloid tương tự có trong Datura stramonium , được gọi là Jamestown hoặc jimson weed, stinkweed, gai-táo và táo quỷ. Alkaloid scopolamine (hyoscine) được tìm thấy chủ yếu trong các cây Hyoscyamus niger (henbane) và Scopolia carniolica .

Việc sử dụng các chất chiết xuất từ ​​những cây này để việc giảm các triệu chứng hô hấp và co thắt phế quản có nguồn gốc từ hàng nghìn năm trước ở Ấn Độ và được thực dân Anh đưa vào nền y học phương Tây vào đầu thế kỷ 19 [2]. Atropine sau đó được Mein phân lập ở dạng tinh khiết vào năm 1831. Năm 1867, Bezold và Bloebaum đã chỉ ra rằng atropine ngăn chặn các tác động lên tim của kích thích phế vị, và 5 năm sau Heidenhain phát hiện ra rằng nó ngăn chặn sự tiết nước bọt do kích thích tympani chorda. Năm 1859, người ta báo cáo rằng một cơn hen suyễn nặng đã được điều trị thành công bằng cách tiêm atropine vào dây thần kinh phế vị [3].

Khói từ lá của những cây này trở thành sự lựa chọn được lựa chọn để giảm co thắt phế quản; Các chế phẩm atropine dạng hít và đường toàn thân đã sớm có sẵn để điều trị bệnh hen suyễn. Với sự ra đời của ephedrine và epinephrine trong thế kỷ 2, việc sử dụng atropine và các chất liên quan để giảm co thắt phế quản đã giảm. Liệu pháp kháng cholinergic một lần nữa đã đi đầu trong liệu pháp điều trị co thắt phế quản với thuốc giới thiệuction của các dẫn xuất bậc bốn tổng hợp của atropine, bao gồm ipratropium bromide và tiotropium bromide [2].

SINH LÝ VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

– Hệ thần kinh phó giao cảm đóng vai trò chính trong điều hòa trương lực phế quản. Phần lớn các dây thần kinh tự chủ trong đường hô hấp của con người là các nhánh của dây thần kinh phế vị, mà các sợi thần kinh mang tính hoạt động đi vào phổi tại hilum và đi dọc theo đường thở vào phổi [4]. Một loạt các kích thích có thể gây ra phản xạ tăng hoạt động phó giao cảm góp phần làm co thắt phế quản. Acetylcholine (ACh) là chất dẫn truyền thần kinh nội sinh tại các đầu tận cùng thần kinh cholinergic, và hoạt động của nó được trung gian thông qua các thụ thể cholinergic nicotinic và muscarinic. Hình vẽ phác thảo vai trò của các thụ thể nicotinic và muscarinic trong việc dẫn truyền cholinergic trong đường thở (hình 1).

Các thụ thể nicotinic

– Các thụ thể nicotinic nằm trên tế bào thần kinh hạch và được kích hoạt bởi ACh được giải phóng từ các sợi âm đạo mang thai (hình 1). Các thụ thể này bị kích thích bởi chất chủ vận nicotinic và bị ức chế bởi chất đối kháng nicotinic như hexamethonium. Chúng không bị ảnh hưởng đáng kể bởi các loại thuốc kháng cholinergic hiện có [5].

Các thụ thể Muscarinic

– Các thụ thể Muscarinic được tìm thấy chủ yếu trên các tế bào tác động tự chủ được bao bọc bởi các dây thần kinh phó giao cảm sau khi đáp ứng. Có ít nhất năm loại phụ của thụ thể muscarinic [6]. Ít nhất ba trong số này được biểu hiện ở phổi (bảng 1) [6]:

● Các thụ thể M1 có trên các tế bào hạch ở phế quản, nơi các dây thần kinh mang thai truyền tín hiệu đến các dây thần kinh sau tế bào

● Các thụ thể M2 có trên dây thần kinh hậu vận động

● Các thụ thể M3 có trên cơ trơn

Các thụ thể M1 và M3 làm trung gian cho tác dụng co bóp phế quản phó giao cảm của dây thần kinh phế vị. Các sợi âm đạo tiếp hợp và kích hoạt các thụ thể muscarinic nicotinic và M1 trong các hạch phó giao cảm có trong thành đường thở. Các sợi postganglionic ngắn giải phóng ACh, hoạt động trên các thụ thể muscarinic M3 trong cơ trơn đường thở. Các tuyến dưới niêm mạc cũng được bao bọc bởi các tế bào thần kinh phó giao cảm và chủ yếu có các thụ thể M3.

Sự kích hoạt các thụ thể M1 và M3 bởi ACh và các chất tương tự của nó kích thích sự bài tiết của các tuyến khí quản và gây co thắt phế quản. Mặt khác, việc kích hoạt các thụ thể M2 hạn chế sản xuất thêm ACh và bảo vệ chống lại sự co thắt phế quản qua trung gian phó giao cảm [2,6]. Dựa trên thông tin này, một chất kháng cholinergic lý tưởng sẽ chỉ ức chế các thụ thể M1 và M3 và giải phóng các thụ thể M2.

Atropine (nguyên mẫu của các chất đối kháng thụ thể muscarinic) ngăn chặn tác động của ACh bằng cách ngăn chặn cạnh tranh liên kết của nó với thụ thể muscarinic ở thần kinh trung ương, hạch ngoại vi, và tại các vị trí thần kinh trên cơ trơn, cơ tim và các tuyến tiết [2]. Atropine ức chế sự bài tiết của mũi, miệng, hầu họng và phế quản và do đó gây khô màng nhầy của đường hô hấp. Hành động này được đánh dấu đặc biệt nếu sự tiết quá nhiều và là cơ sở để sử dụng atropine và scopolamine trong thuốc tiền thẩm mỹ. Tuy nhiên, tác dụng phụ không mong muốn của atropine đối với bệnh nhân bị bệnh đường thở [7].

Atropine đặc biệt có hiệu quả chống lại sự co thắt phế quản do các thuốc phó giao cảm như methacholine; nó cũng đối kháng một phần với sự co thắt phế quản do histamine và bradykinin gây ra. Tuy nhiên, nói chung, các chất đối kháng thụ thể muscarinic ít gây ra sự phong tỏa tác dụng của ACh tại các vị trí thụ thể nicotinic. Do đó, liều lượng cực cao của atropine hoặc các loại thuốc liên quan được yêu cầu để tạo ra bất kỳ mức độ phong tỏa nào của các thụ thể chủ yếu là nicotinic tại điểm nối thần kinh cơ [2].

CÁC ĐẠI LÝ QUẢN LÝ PHIÊN BẢN CHỨNG NHẬN

– Thuốc amoni bậc bốn (như ipratropium) là các dẫn xuất tổng hợp của các hợp chất amoni bậc ba có trong tự nhiên (như atropine) (hình 2). Ipratropium bromide có nguồn gốc bằng cách đưa nhóm isopropyl vào nguyên tử N của atropine. Các hợp chất bậc bốn khác bao gồm Oxitropium bromide (là một dẫn xuất của scopolamine được hình thành bằng cách giới thiệu nhóm ethyl) và tiotropium bromide [2].

Cấu trúc của các hợp chất amoni bậc bốn (figure 2) làm cho chúng hòa tan tự do trong nước nhưng không hòa tan trong lipid; do đó rất khó để các hợp chất này vượt qua các rào cản sinh học mà các hợp chất amoni bậc ba như atropine có thể dễ dàng vượt qua. Hầu hết các đặc tính dược lý để phân biệt các hợp chất amoni bậc bốn với atropine là do đặc điểm này [2,7]:

● Các hợp chất amoni bậc ba hòa tan trong lipid, dễ hấp thu và có thể gây ra các tác dụng phụ đáng kể, bao gồm nhịp tim nhanh, khô miệng, đỏ bừng da, mờ mắt và thay đổi tâm trạng

● Vì các hợp chất có cấu trúc amoni bậc bốn được hấp thu kém sau khi uống nên ít gây ra tác dụng phụ tác dụng

● Các hợp chất bậc bốn thường biểu hiện mức độ hoạt động ngăn chặn nicotinic cao hơn và do đó có khả năng can thiệp vào quá trình truyền dẫn thần kinh cơ với liều lượng gần đúng hơn với liều lượng gây ra phong bế muscarinic.

Ipratropium bromide là thuốc kháng cholinergic bậc bốn được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi nhất trong điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD). Ipratropium bromide tạo ra các hiệu ứng tương tự như atropine khi mỗi tác nhân được dùng qua đường tiêm [2,7]. Chúng bao gồm giãn phế quản, nhịp tim nhanh và ức chế tiết nước bọt. Tuy nhiên, không giống atropine, ipratropium không có tác dụng đáng kể trên hệ thần kinh trung ương (CNS), được hấp thu kém ở phổi hoặc đường tiêu hóa, và không ức chế sự thanh thải niêm mạc [2,7]. Do đó, việc sử dụng ipratropium ở bệnh nhân COPD sẽ tránh được sự gia tăng tích tụ dịch tiết ở đường thở dưới và đối kháng với việc tăng cường thanh thải chất nhầy do chất chủ vận beta-adrenergic gây ra khi dùng atropine.

Ngay cả khi ipratropium bromide được sử dụng với số lượng gấp nhiều lần liều khuyến cáo, ít hoặc không có thay đổi về nhịp tim, huyết áp, chức năng bàng quang, nhãn áp hoặc đường kính đồng tử [7]. Tính chọn lọc này là kết quả của sự hấp thu rất kém hiệu quả của thuốc từ niêm mạc đường thở hoặc đường tiêu hóa.

IPRATROPIUM

– Ipratropium bromide (Atrovent) lần đầu tiên được giới thiệu tại Hoa Kỳ vào năm 1987 trong một máy đo dạng ống hít liều (MDI). Ngoài ra, một giải pháp .2% để quản lý khí dung cũng đã được giới thiệu. Mỗi bình MDI cung cấp 17 mcg ipratropium bromide và mỗi hộp chứa 2 lần hít. Trước khi sử dụng công thức MDI ban đầu, ống hít phải được đưa vào không khí hai lần; Bước này nên được lặp lại nếu không sử dụng ống hít trong hơn ba ngày.

Liều lượng

– Liều khuyến cáo từ MDI là hai nhát bốn lần mỗi ngày, nhưng thuốc thì được dung nạp tốt khi dùng liều cao hơn nhiều (bốn đến tám nhát bốn lần một ngày). Mặc dù liều của dung dịch ipratropium khí dung có thể thấp từ 5 đến 125 mcg, nhưng có thể cần phải tăng liều để điều trị co thắt phế quản cấp tính. Mỗi liều đơn vị 2,5 mL chứa 5 mcg ipratropium, đây là liều khuyến cáo hiện nay được dùng ba đến bốn lần mỗi ngày [7].

Hiệu quả

– Mức độ giãn phế quản do ipratropium sản xuất được cho là phản ánh mức độ của giai điệu phó giao cảm. Ở những người bình thường, việc hít phải ipratropium cung cấp sự bảo vệ hoàn toàn chống lại sự co thắt phế quản khỏi các chất gây kích ứng do hít phải như sulfur dioxide, ozone, axit xitric phun sương hoặc khói thuốc lá. Tuy nhiên, bệnh nhân hen suyễn và / hoặc dị ứng phản ứng nhanh hơn với những chất kích thích này và ít được bảo vệ tốt hơn [7].

Ipratropium cũng làm giảm rõ rệt độ nhạy cảm của đường thở với methacholine dạng hít và giảm độ nhạy cảm của đường thở do thử thách với histamine hoặc bradykinin; tuy nhiên, nó cung cấp ít bảo vệ chống lại sự co thắt phế quản gây ra bởi 5-HT hoặc leukotrienes [2,7].

Sử dụng ipratropium bromide của MDI đạt được hiệu quả tối đa ở người lớn với liều 4 đến 8 mcg , được cung cấp bởi hai đến bốn lần kích hoạt của ống hít [7], hoặc 5 đến 125 mcg được cung cấp bởi máy phun sương. Do sự xâm nhập của các phần tử hít vào đường thở bị suy giảm khi đường thở bị tắc nghẽn nghiêm trọng, nên có thể cần dùng liều cao hơn để có tác dụng tối đa ở những bệnh nhân bị bệnh đường thở nặng hơn. Liều cao hơn có thể làm giãn phế quản trong thời gian dài hơn cường độ. Sốc phản vệ đối với ipratropium chưa được chứng minh, và do đó hiệu quả của nó không bị giảm sút qua nhiều nămsử dụng thường xuyên [7].

Ipratropium đã được chứng minh là làm giảm khó thở, tăng khả năng chịu đựng khi tập thể dục và cải thiện sự trao đổi khí ở bệnh nhân COPD [8]. Ipratropium, tuy nhiên, không có đặc tính chống viêm và không làm thay đổi tiền sử bệnh tự nhiên về chức năng phổi hoặc tỷ lệ tử vong [1,8,9].

Nghiên cứu Sức khỏe Phổi đã đánh giá một cách khách quan Ảnh hưởng của việc cai thuốc lá có hoặc không có liệu pháp ipratropium đối với sự suy giảm chức năng phổi ở 5887 người hút thuốc nam và nữ mắc COPD [1]. Trong nghiên cứu mang tính bước ngoặt này, thuốc giãn phế quản kháng cholinergic ipratropium được chọn làm thuốc giãn phế quản được lựa chọn vì tần suất tác dụng phụ thấp, thời gian tác dụng tương đối dài và đã chứng minh hiệu quả giãn phế quản ở bệnh nhân COPD [1,7,1]. Kết quả như sau:

● Việc sử dụng thường xuyên ipratropium bromide dạng hít (hai nhát ba lần mỗi ngày từ ống hít có định lượng) đã tạo ra sự gia tăng FEV 1 , biểu hiện rõ ràng ở cuối năm đầu tiên. Sự cải thiện tương đối này được duy trì trong bốn năm tiếp theo (hình 3).

● Sự cải thiện chức năng phổi dường như đảo ngược trong vài tuần sau khi ngừng ipratropium.

Theo kết luận của các nhà điều tra nghiên cứu, những kết quả này phản ánh sự thay đổi tương đối ngắn hạn, qua trung gian dược lý trong chức năng phổi do thuốc giãn phế quản gây ra. Vì tác dụng này có thể có ở bất kỳ thời điểm nào trong quá trình bệnh, những kết quả này hỗ trợ việc sử dụng thuốc giãn phế quản vì lợi ích triệu chứng, bao gồm giảm khó thở và cải thiện khả năng chịu đựng khi gắng sức. Để so sánh, không cần điều trị ở những bệnh nhân không có triệu chứng, vì liệu pháp không làm thay đổi tiền sử tự nhiên của rối loạn.

Ipratropium so với beta-agonists – Trong bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD), ipratropium đã được chứng minh là vượt trội hơn so với chất chủ vận beta-adrenergic trong cả nghiên cứu ngắn hạn và dài hạn. Ví dụ, trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm trên 26 bệnh nhân mắc COPD nhưng không mắc bệnh hen suyễn hoặc dị ứng, ipratropium có tác dụng mạnh hơn ở mức cao nhất và có tác dụng lâu hơn so với supersroterenol [1] (hình 4). Các phát hiện tương tự cũng được báo cáo đối với ipratropium bromide dạng khí dung [11]. Ngoài ra, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng ipratropium bromide gây giãn phế quản đáng kể ở những bệnh nhân không đáp ứng với thuốc cường giao cảm dạng hít [11].

Liệu pháp Ipratropium cũng có thể giúp cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân COPD. . Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm trên 223 bệnh nhân COPD, hiệu quả của ipratropium khí dung (5 mcg) được so sánh với albuterol khí dung (2,5 mg) (mỗi lần uống ba lần mỗi ngày trong tối đa 83 ngày) [12]. Mặc dù cải thiện lâm sàng đã được ghi nhận ở cả hai nhóm, nhưng nhóm ipratropium bromide có lợi ích về triệu chứng nhiều hơn và đạt điểm cao hơn trong bảng câu hỏi về chất lượng cuộc sống.

Mặc dù tác dụng phụ của thuốc chủ vận beta-2 dạng hít nói chung là nhỏ, nhưng chúng có thể gây ra sự run rẩy khó chịu với liều lượng cần thiết để tạo ra sự giãn phế quản trong COPD. Ngoài ra, việc sử dụng chất chủ vận beta-2 ở bệnh nhân COPD có thể kèm theo giãn mạch phổi, điều này có thể làm xấu đi sự kết hợp thông khí-tưới máu và dẫn đến giảm nhẹ PaO2 động mạch [13]. Tác dụng có lợi của ipratropium bromide kết hợp với tác dụng phụ tối thiểu của nó làm cho thuốc này trở thành thuốc giãn phế quản ưa thích cho COPD trong cơ sở lưu động.

Có ít nghiên cứu hơn trong các đợt cấp của COPD. (Xem phần “Xử trí đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính”.)

Liệu pháp phối hợp

– Một số lý do sinh lý tồn tại cho lợi ích tiềm năng của liệu pháp phối hợp ipratropium và thuốc chủ vận beta:

● Thuốc kháng cholinergic hoạt động chủ yếu trên đường hô hấp lớn gần, trong khi thuốc cường giao cảm hoạt động trên đường thở nhỏ xa hơn

● Hai loại thuốc gây giãn phế quản khác nhau cơ chế: các chất chủ vận beta được cho là gây giãn phế quản bằng cách tác động trực tiếp lên cơ và ipratropium gây giãn phế quản bằng cách giảm trương lực cholinergic

● Dùng chung các thuốc adrenergic và kháng cholinergic làm khởi phát nhanh hành động của cái trước và hoạt động bền vững của cái sau; tác dụng tổng hợp của chúng hiện diện ở thời điểm trung gian

Khi sử dụng liều khuyến cáo của thuốc giãn phế quản trong COPD, việc sử dụng kết hợp các thuốc thường dẫn đến nhiều bệnh hơnsự phát triển mạnh hơn so với việc sử dụng các tác nhân đơn lẻ [14,15]. Ví dụ, một thử nghiệm chéo trên 863 bệnh nhân cho thấy rằng liệu pháp kết hợp với ipratropium-albuterol khí dung dẫn đến thể tích thở ra cưỡng bức đỉnh điểm trong một giây (FEV 1 ) cao hơn 24% so với albuterol đạt được một mình, và cao hơn 37% so với kết quả đạt được với đơn trị liệu ipratropium [15]. Ở bệnh nhân COPD, sự kết hợp này mang lại lợi thế điều trị tiềm năng hơn albuterol đơn thuần mà không làm tăng nguy cơ tác dụng phụ. (Xem “COPD ổn định: Quản lý dược lý ban đầu”, phần “Liệu pháp kết hợp”.)

Có rất ít bằng chứng để chỉ ra trình tự cho hai loại thuốc và liệu chúng có nên được tiêm theo trình tự ngay lập tức hay không. nên cách nhau một khoảng [7]. Thuốc hít theo liều lượng có chứa kết hợp cố định ipratropium-albuterol có sẵn ở Hoa Kỳ và nhiều quốc gia khác.

TIOTROPIUM

– Tiotropium (hình 2) là một chất kháng cholinergic tác dụng kéo dài với độ chọn lọc M1 và M3 (bảng 1) [16,17]. Mặc dù tiotropium liên kết với cả ba thụ thể muscarinic, nhưng nó đi ra khỏi thụ thể M2 khá nhanh mà không ảnh hưởng đến sự ức chế của thụ thể M1 và M3. Do đó, tiotropium có thể có lợi thế về lý thuyết hơn ipratropium bromide, vì thụ thể M2 làm trung gian cho sự giãn phế quản. Chế phẩm bột khô được sử dụng qua thiết bị hít viên nang (HandiHaler), 18 mcg một lần mỗi ngày (hình 1). Chế phẩm dạng sương mềm (Respimat) được sử dụng hai lần hít 2,5 mcg (tổng cộng 5 mcg) một lần mỗi ngày (hình 2 và bảng 2). Tùy thuộc vào quốc gia, một hoặc cả hai loại ống hít này có thể có sẵn.

Tiotropium có tác dụng lâu hơn ipratropium và có thể cho phép lịch dùng thuốc thuận tiện hơn cho bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) [18-2]. Một nghiên cứu đã chọn ngẫu nhiên 288 bệnh nhân COPD nặng được dùng tiotropium một lần mỗi ngày hoặc ipratropium bốn lần mỗi ngày [21]. Đã đạt được sự giãn phế quản nhiều hơn đáng kể và lượng albuterol được sử dụng ít hơn đáng kể trong nhóm tiotropium.

Liệu pháp liên tục với tiotropium dường như được dung nạp tốt và có liên quan đến việc giảm khó thở, cải thiện chất lượng cuộc sống, ít đợt cấp hơn, giảm siêu lạm phát và cải thiện độ bão hòa oxy động mạch qua đêm so với giả dược [22-3 ]. Một phân tích tổng hợp của 22 thử nghiệm với 23,39 người tham gia cho thấy rằng liệu pháp tiotropium giúp cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống trung bình (chênh lệch trung bình [MD] -2,89, KTC 95% -3,35 đến -2,44) và giảm đáng kể số người tham gia bị các đợt cấp (OR .78, KTC 95% .7-.87) [29]. Trong phân tích này, số lượng cần điều trị để được hưởng lợi (NNTB) là 16 để ngăn ngừa một đợt cấp. Tiotropium cũng làm giảm các đợt cấp dẫn đến nhập viện nhưng không tìm thấy sự khác biệt đáng kể khi nhập viện vì bất kỳ nguyên nhân nào hoặc tử vong.

Việc không có đáp ứng giãn phế quản tức thì với tiotropium không tương quan với kết quả của liệu pháp kéo dài. Điều này đã được chứng minh trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên lớn so sánh một năm điều trị bằng tiotropium với giả dược [31]. Việc có hay không có đáp ứng với thuốc giãn phế quản vào ngày đầu điều trị không dự đoán được kết quả lâu dài, và bệnh nhân được điều trị bằng tiotropium đã cải thiện được phế dung và ít khó thở hơn so với bệnh nhân đối chứng bất kể phản ứng với liều đầu tiên.

Trong một đánh giá có hệ thống so sánh tiotropium với ipratropium ở bệnh nhân COPD (n = 173), tiotropium có liên quan đến việc cải thiện chức năng phổi, ít nhập viện hơn, ít đợt cấp COPD hơn và cải thiện chất lượng cuộc sống [32]. Quan sát này hỗ trợ các khuyến nghị hướng dẫn sử dụng thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài ở những bệnh nhân không kiểm soát được các triệu chứng khi sử dụng ngắt quãng thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn.

Tiotropium, như ipratropium, dường như giúp giãn phế quản tốt hơn và cải thiện khó thở khi so sánh với thuốc chủ vận bêta tác dụng kéo dài ở bệnh nhân bệnh ổn định [33-35]. Điều này đã được chứng minh trong một thử nghiệm ba nhánh lớn so sánh tiotropium với salmeterol chủ vận beta tác dụng kéo dài và giả dược trên 12 bệnh nhân mắc COPD. Điều trị bằng tiotropium dẫn đến thời gian trì hoãn đáng kể cho đến đợt cấp đầu tiên và ít đợt cấp hơn mỗi năm, so với điều trị bằng salmeterol hoặc giả dược [34].

Trong thời gian dàirm, tiotropium cải thiện chức năng phổi và chất lượng cuộc sống, đồng thời cũng làm giảm nguy cơ đợt cấp, nhưng không làm giảm tốc độ suy giảm thể tích thở ra cưỡng bức trong một giây (FEV 1 ) [36]. Điều này đã được chứng minh trong một thử nghiệm ngẫu nhiên bốn năm, Tìm hiểu tác động lâu dài tiềm năng lên chức năng với Tiotropium (UPLIFT), so sánh tiotropium hít với giả dược. Bệnh nhân được phép dùng các loại thuốc hô hấp khác nếu cần. (Xem ‘Những rủi ro tiềm ẩn’ bên dưới.)

Một phân tích sâu hơn về thử nghiệm UPLIFT cho thấy rằng lợi ích của tiotropium (so với giả dược) đối với thuốc giãn phế quản FEV1 trước và sau khi dùng thuốc, nguy cơ đợt cấp và chất lượng cuộc sống. không phân biệt tình trạng hút thuốc, mặc dù mức độ lợi ích khác nhau giữa những người hút thuốc hiện tại, những người hút thuốc ngắt quãng và những người tiếp tục hút thuốc [37].

UMECLIDINIUM

– Umeclidinium là thuốc có tác dụng lâu dài tác nhân kháng cholinergic hoạt động ưu tiên trên thụ thể muscarinic M3, tương tự như tiotropium. Giãn phế quản đạt đỉnh điểm sau ba giờ sau một liều và duy trì trong 24 giờ [38]. Thời gian tác dụng kéo dài, ít nhất một phần là do sự cư trú kéo dài của phân tử trên thụ thể M3.

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên 28 ngày, ba liều umeclidinium mỗi ngày một lần (125 mcg, 25 mcg, 5 mcg) được so sánh với giả dược [38]. Cả ba liều umeclidinium đều làm tăng đáng kể thể tích thở ra bắt buộc đáy trong một giây (FEV 1 ) (15 đến 16 mL) vào 24 giờ sau liều cuối cùng vào các ngày 2, 14, 28 và 29, và cũng giảm sử dụng salbutamol (albuterol) cứu hộ trong quá trình nghiên cứu. Nhìn chung, các tác dụng ngoại ý ở nhóm 125 mcg và 25 mcg không khác với giả dược, nhưng tăng lên ở nhóm 5 mcg. Tần suất ho và nhức đầu tăng lên khi dùng liều cao hơn.

Umeclidinium có sẵn trong thuốc hít kết hợp, umeclidinium-vilanterol (62,5 mcg / 25 mcg), được chấp thuận sử dụng trong COPD. Liều umeclidinium trong ống hít này thấp hơn liều được sử dụng trong nghiên cứu phân liều được mô tả ở trên. (Xem “COPD ổn định: Quản lý dược lý ban đầu”, phần “LAMA-LABA cho chứng khó thở nặng”.)

ACLIDINIUM

– Aclidinium bromide là một chất kháng cholinergic tác dụng kéo dài có chọn lọc ức chế thụ thể muscarinic M3 [39-42]. Aclidinium có tác dụng lâu hơn ipratropium, nhưng tác dụng ngắn hơn tiotropium. Nó được dùng qua ống hít bột khô (Tudorza Pressair) với liều 4 mcg hai lần mỗi ngày (hình 1). Ban đầu nó được phát triển như một loại thuốc một lần mỗi ngày, nhưng nghiên cứu sâu hơn cho thấy hiệu quả tốt hơn với lịch dùng hai lần mỗi ngày. (Xem phần ‘Các thụ thể Muscarinic’ ở trên.)

Hỗ trợ sử dụng aclidinium trong bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính ổn định (COPD) đến từ một số thử nghiệm:

● Trong một thử nghiệm kéo dài 24 tuần , các đối tượng mắc COPD từ trung bình đến nặng được phân ngẫu nhiên dùng aclidinium hai lần mỗi ngày (2 mcg hoặc 4 mcg) hoặc giả dược (bảng 3) [39]. Sự cải thiện đáng kể về thể tích thở ra bắt buộc đáy và đỉnh trong một giây (FEV 1 ) được ghi nhận với cả hai liều aclidinium và FEV 1 đỉnh, sự cải thiện trong tuần 24 tương đương với ngày đầu tiên . Tình trạng sức khỏe được đánh giá qua bảng câu hỏi và khó thở cũng được cải thiện so với giả dược.

● Trong một thử nghiệm nhỏ, aclidinium 4 mcg hai lần mỗi ngày được so sánh với tiotropium 18 mcg một lần mỗi ngày [43]. Với cả hai loại thuốc, sự cải thiện trong FEV 1 lớn hơn so với giả dược nhưng không khác biệt đáng kể so với nhau.

● Trong một thử nghiệm chưa được công bố, aclidinium 4 mcg hai lần mỗi ngày được so sánh với formoterol beta-agonist tác dụng kéo dài 12 mcg hai lần mỗi ngày ở những bệnh nhân COPD từ trung bình đến nặng ( VÀNG giai đoạn II và III) (bảng 3) [44]. Giá trị FEV 1 đáy và đỉnh không khác biệt đáng kể giữa các nhóm này.

Cần có những nghiên cứu lớn hơn với thời gian điều trị dài hơn để cung cấp những so sánh có ý nghĩa giữa aclidinium , tiotropium, và các thuốc chủ vận beta tác dụng kéo dài [45].

Aclidinium không thích hợp để giảm khó thở cấp tính do co thắt phế quản và chưa được nghiên cứu ở đối tượng dưới 18 tuổi.

Các tác dụng ngoại ý phổ biến nhất (với tần suất lớn hơn giả dược) trong các thử nghiệm lâm sàng là nhức đầu (6,6 so với 5%), viêm mũi họng (5,5 so với 3,9%) và ho (3 so với 2,2%) [44]. Tác dụng phụ kháng cholinergic, chẳng hạn như bí tiểu, khô miệng và táo bón, không khác với giả dược trong clinCác thử nghiệm ical bao gồm 2717 bệnh nhân theo chế độ dùng hai lần mỗi ngày [39,44].

GLYCOPYRRONIUM

– Glycopyrronium, được biết đến với tên chung là glycopyrrolate ở Hoa Kỳ, là một loại thuốc có tác dụng lâu dài tác nhân kháng cholinergic ức chế chọn lọc các thụ thể muscarinic ở cơ trơn phế quản có ái lực với M1 và M3 hơn M2 [46] (xem phần ‘Các thụ thể Muscarinic’ ở trên).

Glycopyrronium được dùng qua ống hít bột khô, một viên để hít (12,5 mcg / viên) hai lần mỗi ngày ở Hoa Kỳ và một viên để hít (5 mcg / viên) một lần mỗi ngày ở Canada và Châu Âu. Nó cũng có sẵn như một giải pháp để phun sương (25 mcg hai lần mỗi ngày); cần có thiết bị phun sương chuyên dụng (Magnair) để quản lý.

Tùy thuộc vào quốc gia, liều lượng được biểu thị khác nhau dưới dạng gốc glycopyrronium hoặc glycopyrrolate hoặc muối bromua (bảng 4). Bằng chứng ủng hộ hiệu quả trong COPD bao gồm những điều sau:

● Trong một thử nghiệm 26 tuần, 822 đối tượng mắc bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính từ trung bình đến nặng (COPD) được chỉ định ngẫu nhiên glycopyrronium 5 microgam bằng cách hít qua đường miệng một lần mỗi ngày hoặc giả dược [47]. Thể tích thở ra bắt buộc đáy trong một giây (FEV 1 ), được đánh giá sau 12 tuần, cao hơn đáng kể (bình phương nhỏ nhất chênh lệch điều trị là 18 mL) ở nhóm glycopyrronium. Ba bệnh nhân trong nhóm glycopyrronium đã bị rung nhĩ (AF) nghiêm trọng, mặc dù hai bệnh nhân đã có tiền sử AF trước đó. Không có bệnh nhân nào dùng giả dược bị AF.

● Trong một thử nghiệm kéo dài 52 tuần, 186 đối tượng mắc COPD từ trung bình đến nặng được chỉ định ngẫu nhiên vào glycopyrronium hít một lần mỗi ngày, giả dược hoặc mở nhãn tiotropium 18 microgam [48]. Vào tuần 12, FEV 1 đáy đã tăng lên so với giả dược là 97 mL (KTC 95% 64,6-13,2) với glycopyrronium và 83 mL (KTC 95% 45,6-121,4) với tiotropium. Glycopyrronium cũng có liên quan đến việc cải thiện đáng kể tình trạng khó thở và giảm các đợt cấp so với giả dược. AF xảy ra ở bốn bệnh nhân (0,8 phần trăm) trong nhóm glycopyrronium và không có ai trong nhóm giả dược hoặc tiotropium.

Cần có các nghiên cứu lớn hơn, bổ sung để xác định sự an toàn của- hạn chế glycopyrronium dạng hít và để mang lại hiệu quả có ý nghĩa và so sánh an toàn với các thuốc đối kháng muscarinic tác dụng kéo dài và thuốc chủ vận beta tác dụng kéo dài.

Các tác dụng ngoại ý được báo cáo phổ biến nhất với glycopyrronium dạng hít là khô miệng (2% những người nhận glycopyrronium so với 1 phần trăm giả dược), nhiễm trùng đường tiết niệu (1,77 so với 1,87 phần trăm), và táo bón (1 so với 1,5 phần trăm) [46]. Trong một thử nghiệm so sánh glycopyrronium với tiotropium, chứng khô miệng hơi phổ biến với glycopyrronium dạng hít hơn tiotropium, nhưng nhiễm trùng tiết niệu ở tiotropium lại hơi phổ biến hơn glycopyrronium [48].

TÁI TẠO MỠ BỆNH

– Revefenacin là một chất đối kháng muscarinic tác dụng kéo dài (LAMA) có ái lực rộng với tất cả các thụ thể muscarinic từ M1 đến M5; nó phát huy tác dụng làm giãn phế quản thông qua việc gắn lâu dài với thụ thể M3 trên cơ trơn đường thở [49,5]. Revefenacin được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị duy trì bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) với liều 175 mcg / 3 mL một lần mỗi ngày, dùng qua máy phun sương tiêu chuẩn [51]. Nó không được chỉ định để giảm co thắt phế quản cấp tính. Với thời gian cần thiết để điều trị bằng máy phun sương (> 8 phút), thuốc này thường dành cho những bệnh nhân gặp khó khăn với kỹ thuật phun sương mềm hoặc công thức bột khô của các LAMA khác.

Trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm 395 bệnh nhân COPD trung bình đến nặng (thể tích thở ra trung bình bắt buộc trong một giây [FEV 1 ] 55% dự đoán), Revefenacin 175 mcg tăng FEV trung bình 1 so với ban đầu đến ngày thứ 85 là 146 mL (KTC 95% 13,7 đến 188,8 mL) và 147 mL (KTC 95% 97 đến 197,1 mL) [51-53]. Trong các nhóm giả dược, khoảng 37% cũng đang dùng thuốc chủ vận bêta tác dụng kéo dài (LABA) hoặc glucocorticoid / LABA dạng hít.

Nên tránh sử dụng resfenacin ở bệnh nhân suy gan và chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối. Revefenacin có thể làm trầm trọng thêm bệnh tăng nhãn áp góc hẹp và làm trầm trọng thêm tình trạng bí tiểu.

KẾT HỢP LAMA-LABA – Một số chế phẩm hít đơn có sẵn kết hợp thuốc đối kháng muscarinic tác dụng kéo dài (LAMA) và tác dụng kéo dài beta-agonists (LABA). Các tác nhân này được thảo luận riêng. (Xem “COPD ổn định: Quản lý dược lý ban đầu”, phần ‘LAMA-LABA cho chứng khó thở nặng’.)

CÁC ĐẠI LÝ KHÁC

– Một số thuốc kháng cholinergic bậc bốn bổ sung hiện đang được đánh giá cho một vai trò tiềm năng trong điều trị bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD):

● Oxitropium bromide (Ba 253 Br) là một thuốc giãn phế quản kháng cholinergic hiệu quả, ức chế cả ba thụ thể muscarinic đường thở. Nó có thể là một thuốc giãn phế quản mạnh hơn ipratropium ở liều thấp hơn, nhưng không có sự khác biệt về đáp ứng tối đa giữa hai loại [54].

● Telenzepine là một thử nghiệm chọn lọc M1 Thuốc đối kháng thụ thể muscarinic đã được phát hiện để cải thiện chức năng phổi ở những bệnh nhân bị hen suyễn về đêm nhưng không phải ở những người bị COPD [55,56].

● Tiquizium là một chất chống ngộ độc thực nghiệm khác ức chế cả ba loại phụ thụ thể muscarinic. Nó đã được chứng minh là một thuốc giãn phế quản hiệu quả ở cả động vật và con người [57].

RỦI RO TIỀM NĂNG

– Hấp thu toàn thân ipratropium, tiotropium và aclidinium từ miệng và đường tiêu hóa thấp, mặc dù có một số hấp thu từ phổi. Sinh khả dụng toàn thân của tiotropium được ước tính là khoảng 2 đến 25 phần trăm, trong khi sinh khả dụng của aclidinium ít hơn 5 phần trăm [58,59].

Tác dụng lên tim mạch

– Mặc dù tác động nhỏ nhất của ipratropium và thuốc đối kháng muscarinic tác dụng kéo dài (LAMA) lên nhịp tim và huyết áp, người ta đã lo ngại về những tác dụng phụ có thể xảy ra trên tim mạch của chúng tác nhân ở bệnh nhân COPD [36,6-64]. Các phát hiện mâu thuẫn đã được báo cáo trong các thử nghiệm ngẫu nhiên và phân tích tổng hợp [36,6-63,65-67].

Bằng chứng chống lại tác động có hại nghiêm trọng đến tim mạch đến từ ba thử nghiệm ngẫu nhiên lớn để xét xử các biến cố tim mạch có hại:

● Tìm hiểu về tác động lâu dài có thể xảy ra đối với chức năng với thử nghiệm Tiotropium (UPLIFT) ngẫu nhiên 5993 bệnh nhân sử dụng tiotropium hoặc giả dược cùng với các loại thuốc hô hấp không hạn chế khác trong bốn năm. Tỷ lệ các tác dụng phụ trên tim thấp hơn đáng kể ở nhóm tiotropium (RR .84 [95% CI .73-.98]) [36]. Tỷ lệ tử vong do tim cũng giảm ở nhóm tiotropium (HR .86 [95% CI .75-.99]) [68].

● Nguy cơ biến cố tim mạch cao hơn được kiểm tra bằng cách sử dụng cơ sở dữ liệu về độ an toàn của thử nghiệm lâm sàng đối với tiotropium, theo dõi 19.545 bệnh nhân COPD từ trung bình đến nặng (bao gồm cả dữ liệu UPLIFT), những người được phân ngẫu nhiên cho tiotropium hoặc giả dược trong tổng số 3 thử nghiệm [67]. Không tìm thấy sự gia tăng tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, tỷ lệ tử vong do tim mạch hoặc các biến cố tim mạch ở nhóm tiotropium.

● Trong thử nghiệm ASCENT ngẫu nhiên bao gồm 3589 đối tượng bị trung bình đến rất nặng. COPD và tiền sử bệnh tim mạch hoặc hai yếu tố nguy cơ huyết khối, nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch có hại lớn trong ba năm thử nghiệm không khác biệt đáng kể giữa nhóm aclidinium và giả dược (3,9 so với 4,2%, HR .89, 1- hai bên KTC 97,5% -1,23) [69]. Khoảng 6% đối tượng đang sử dụng glucocorticoid dạng hít và LABA.

Bằng chứng cho thấy gia tăng tác dụng phụ lên tim mạch bao gồm những điều sau:

● Trong một phân tích tổng hợp của 17 thử nghiệm ngẫu nhiên thu nhận gần 15 bệnh nhân, nhưng không bao gồm thử nghiệm UPLIFT hoặc ASCENT, việc sử dụng ipratropium hoặc tiotropium trong hơn 3 ngày làm tăng đáng kể nguy cơ nhồi máu cơ tim (RR 1,53 [95% CI, 1,5 đến 2,23]) và tử vong do tim mạch (RR 1,8 [95% CI, 1,17 đến 2,77]) [6]. Tuy nhiên, các thử nghiệm không xác định trước và xét xử các tiêu chí tim mạch.

● Tác dụng tiềm tàng của ipratropium đối với các biến cố tim mạch đã được kiểm tra trong một nghiên cứu thuần tập gồm 82.717 cựu chiến binh Hoa Kỳ bị COPD. được theo dõi từ năm 1999 đến 22 [66]. Tỷ lệ nguy cơ đối với các biến cố tim mạch ở những bệnh nhân có 4 đơn thuốc 3 ngày trở xuống cho ipratropium là 1,4 [KTC 95% 1,3-1,51], và tỷ lệ nguy cơ ở những người có hơn 4 đơn thuốc 3 ngày là 1,23 [KTC 95% 1,13 -1,36]. Thiết kế thuần tập trường hợp dẫn đến một số hạn chế trong việc giải thích các phát hiện.

Cần có thêm dữ liệu về tính an toàn của ipratropium bromide từ các thử nghiệm ngẫu nhiên.n điểm cuối tim mạch nào được tìm kiếm và xác định cụ thể. Trong thời gian chờ đợi, chúng tôi tiếp tục đưa ra đánh giá cá nhân về nguy cơ tim mạch tiềm ẩn so với những lợi ích đã biết của thuốc đối kháng muscarinic dạng hít (ví dụ: giảm tần suất đợt cấp, ít nhập viện hơn và cải thiện khó thở).

Tỷ lệ tử vong

– Tiotropium có sẵn dưới dạng ống hít bột khô (Spiriva HandiHaler) hoặc ống hít sương mềm (Spiriva Respimat), tùy thuộc vào vị trí địa lý. Một đánh giá có hệ thống đã làm dấy lên lo ngại về khả năng gia tăng tỷ lệ tử vong liên quan đến việc sử dụng thuốc hít sương mềm tiotropium ở bệnh nhân COPD [7]. Một phân tích tổng hợp tiếp theo bao gồm thử nghiệm UPLIFT được mô tả ở trên đã làm yên tâm về mặt an toàn của tiotropium bằng ống hít bột khô; ít tử vong hơn ở nhóm hít bột khô tiotropium (Peto OR .92, 95% CI .8-1.5) so với nhóm giả dược (tỷ lệ hàng năm 2,8 phần trăm) [29]. Ngược lại, có nhiều ca tử vong hơn trong phân tích phân nhóm thuốc hít sương mềm tiotropium (Peto OR 1,47; KTC 95% 1,4-2,8) so với giả dược (tỷ lệ hàng năm 1,8%). Tuy nhiên, những lo ngại về phương pháp luận, chẳng hạn như tỷ lệ ngừng nghiên cứu không đồng đều, đã hạn chế các kết luận có thể được rút ra.

Sau đó, thử nghiệm TIOtropium An toàn và Hiệu suất trong Respimat (TIOSPIR) đã cung cấp dữ liệu an toàn nhất. Trong thử nghiệm này, 17.135 bệnh nhân COPD được phân ngẫu nhiên để dùng Respimat 2,5 hoặc 5 mcg / ngày hoặc ống hít bột khô 18 mcg / ngày [71]. Sau thời gian theo dõi trung bình 2,3 năm, nguy cơ tử vong không khác nhau ở các nhóm Respimat; tỷ lệ nguy cơ là (HR 1., 95% CI .87-1.14) và (HR .96, 95% CI .84-1.9) đối với liều Respimat 2,5 và 5 mcg so với ống hít bột khô. Trong khi bệnh nhân bị rối loạn nhịp tim, thiếu máu cơ tim và bệnh mạch vành được bao gồm, những bệnh nhân có tình trạng tim mạch không ổn định (suy tim độ III hoặc IV, nhồi máu cơ tim trong sáu tháng trước, rối loạn nhịp tim không ổn định hoặc đe dọa tính mạng cần can thiệp hoặc thay đổi điều trị bằng thuốc trong vòng 12 tháng), hoặc suy thận vừa hoặc nặng đã được loại trừ [72]. Do đó, chưa xác định được tính an toàn của thuốc hít sương mềm tiotropium trong các nhóm sau này.

Bí tiểu cấp tính

– Hấp thu toàn thân các thuốc kháng cholinergic dạng hít có khả năng làm tăng nguy cơ bí tiểu cấp ở những bệnh nhân mẫn cảm như phì đại lành tính tuyến tiền liệt (BPH) hoặc các triệu chứng đường tiết niệu dưới [61,73-75]. Các nghiên cứu giải quyết mối lo ngại này đã mang lại kết quả trái ngược nhau.

Các nghiên cứu cho thấy nguy cơ bí tiểu tăng lên bao gồm:

● Trong một phân tích tổng hợp của 19 thử nghiệm ngẫu nhiên, nguy cơ tương đối của các triệu chứng bí tiểu là 1,93 (KTC 95%, 1,26-94,88) [61]. Tuy nhiên, mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng tiết niệu không được mô tả.

● Một nghiên cứu bệnh chứng lồng ghép trên 565,73 người lớn tuổi mắc COPD đã kiểm tra nguy cơ bí tiểu cấp tính liên quan đến việc sử dụng thuốc kháng cholinergic dạng hít [73]. Trong số nam giới mắc BPH, khả năng bí tiểu cấp tính cao hơn ở những người dùng thuốc kháng cholinergic dạng hít (OR, 1,81, 95% CI, 1,46-2,24) và tăng hơn nữa ở những người dùng cả thuốc kháng cholinergic tác dụng ngắn và dài so với đơn trị liệu (OR, 1,84, 95% CI, 1,25-2,71) hoặc người không sử dụng (2,69, 1,93-3,76).

● Một nghiên cứu bệnh chứng lồng ghép riêng biệt trên 22.579 bệnh nhân mắc COPD phát hiện thấy có tăng nguy cơ bí tiểu cấp ở những người dùng thuốc kháng cholinergic dạng hít (tỷ lệ chênh lệch điều chỉnh 1,4, KTC 95% .99-1,98) so với những người không sử dụng [74]. Rủi ro liên quan đến ipratropium không có vẻ khác với rủi ro liên quan đến tiotropium.

Mặt khác, dữ liệu đảm bảo đến từ các nghiên cứu này:

● Thử nghiệm UPLIFT đã chỉ định ngẫu nhiên khoảng 6 bệnh nhân COPD dùng tiotropium hoặc giả dược trong 4 năm bao gồm những bệnh nhân mắc BPH có các triệu chứng được kiểm soát khi điều trị [36]. Bí tiểu xảy ra ở nhóm tiotropium thường xuyên hơn giả dược (tỷ lệ 1,65, 95% CI, 0,92-2,93), nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê [76].

● Trong số 25 bệnh nhân COPD và BPH, việc sử dụng tiotropium trong nhiều tháng không liên quan đến bất kỳ trường hợp bí tiểu cấp tính nào cũng như các thông số tiết niệu như tốc độ dòng chảy tối đa (Q-max), tốc độ dòng chảy trung bình (Q-ave), hậu môn lượng nước tiểu còn lại (PVR), hoặc bàng quang rỗng efficiency (BVE) [77].

● Các thử nghiệm lâm sàng với aclidinium không ghi nhận nguy cơ tăng bí tiểu cấp tính. (Xem ‘Aclidinium’ ở trên.)

Chúng tôi thận trọng khi bắt đầu liệu pháp kháng cholinergic dạng hít ở những bệnh nhân đã biết BPH và khuyên bệnh nhân báo cáo bất kỳ thay đổi nào trong chức năng tiết niệu.

LIÊN KẾT HƯỚNG DẪN XÃ HỘI

– Các liên kết tới xã hội và các hướng dẫn do chính phủ tài trợ từ các quốc gia và khu vực được chọn trên thế giới được cung cấp riêng biệt. (Xem “Các liên kết hướng dẫn của Hiệp hội: Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính”.)

THÔNG TIN CHO BỆNH NHÂN

– UpToDate cung cấp hai loại tài liệu giáo dục bệnh nhân, “Kiến thức cơ bản” và “Kiến thức cơ bản . ” Các phần cơ bản về giáo dục bệnh nhân được viết bằng ngôn ngữ đơn giản, ở cấp độ đọc từ lớp 5 đến lớp 6 và chúng trả lời bốn hoặc năm câu hỏi chính mà bệnh nhân có thể có một điều kiện nhất định. Những bài báo này là tốt nhất cho những bệnh nhân muốn có một cái nhìn tổng quát và những người thích tài liệu ngắn, dễ đọc. Các phần giáo dục bệnh nhân của Beyond the Basics dài hơn, phức tạp hơn và chi tiết hơn. Những bài báo này được viết ở cấp độ đọc từ 1 th đến lớp 12 và phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có thông tin chuyên sâu và hiểu rõ về một số biệt ngữ y tế.

Dưới đây là các bài báo về giáo dục bệnh nhân có liên quan đến chủ đề này. Chúng tôi khuyến khích bạn in hoặc gửi e-mail các chủ đề này cho bệnh nhân của bạn. (Bạn cũng có thể tìm các bài báo về giáo dục bệnh nhân về nhiều chủ đề khác nhau bằng cách tìm kiếm trên “thông tin bệnh nhân” và (các) từ khóa quan tâm.)

● Ngoài các chủ đề Cơ bản (xem “Giáo dục bệnh nhân: Tắc nghẽn mãn tính bệnh phổi (COPD) (Kiến thức cơ bản) “và” Giáo dục bệnh nhân: Phương pháp điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) (Ngoài kiến ​​thức cơ bản) “)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

● Hoạt động phó giao cảm điều chỉnh trương lực vận động phế quản thông qua dây thần kinh phế vị. Xung động từ dây thần kinh phế vị dẫn đến tiết acetylcholine, chất này lần lượt hoạt động thông qua các thụ thể cholinergic nicotinic và muscarinic trên cơ trơn đường thở và các tuyến dưới niêm mạc khí quản. (Xem phần ‘Sinh lý học và dược lý học’ ở trên.)

● Các thụ thể cơ M1 và M3 trên tế bào cơ trơn đường thở làm trung gian cho tác dụng co bóp phế quản phó giao cảm của dây thần kinh phế vị (hình 1). Các thụ thể M2 nằm trên các dây thần kinh hậu liên kết; hoạt hóa các thụ thể M2 hạn chế sản xuất thêm acetylcholine và bảo vệ chống lại sự co thắt phế quản qua trung gian thần kinh phó giao cảm. Về mặt lý thuyết, chặn M1 và M3 mà không có M2 sẽ tối ưu hóa tác dụng giãn phế quản. (Xem phần ‘Sinh lý học và dược lý học’ ở trên.)

● Thuốc kháng cholinergic dạng hít (thuốc đối kháng muscarinic) làm gián đoạn sự co thắt phế quản do phế vị gây ra. Ipratropium bromide là một amoni bậc bốn hít vào, ngăn chặn cả ba thụ thể muscarinic (M1, M2, M3). Tiotropium bromide, một amoni bậc bốn khác, chủ yếu ngăn chặn các thụ thể M1 và M3 (bảng 1). (Xem ‘Sinh lý học và dược lý học’ ở trên.)

● Đối với bệnh nhân COPD, ipratropium tốt hơn các chất chủ vận beta-adrenergic trong cả nghiên cứu ngắn hạn và dài hạn về cấp tính giãn phế quản và cải thiện lâu dài chứng khó thở và chất lượng cuộc sống (hình 4). (Xem ‘Ipratropium’ ở trên.)

● Khi được sử dụng trong COPD, sự kết hợp của ipratropium-albuterol mang lại sự giãn phế quản nhiều hơn so với sử dụng một mình. (Xem phần ‘Liệu pháp kết hợp’ ở trên.)

● Tiotropium, thuốc hít dạng bột khô, có tác dụng lâu dài hơn ipratropium, nhưng không có tác dụng giãn phế quản cấp tính. Tuy nhiên, trong COPD, nó giúp giãn phế quản lâu dài vượt trội so với ipratropium. Nó cũng làm giảm tần suất đợt cấp và nhập viện, đồng thời cải thiện tình trạng khó thở khi so sánh với các thuốc chủ vận beta tác dụng kéo dài. (Xem ‘Tiotropium’ ở trên.)

● Aclidinium, được sử dụng bằng ống hít bột khô, có tác dụng kéo dài hơn ipratropium, nhưng tác dụng ngắn hơn tiotropium. Với liều 4 mcg hai lần mỗi ngày, nó cải thiện chức năng phổi, tình trạng sức khỏe và khó thở so với giả dược. Glycopyrronium (bảng 4), umeclidinium (kết hợp với vilanterol), và Revefenacin (175 mcg / ngày bằng cách phun khí dung) là những thuốc đối kháng muscarinic tác dụng kéo dài (LAMA) được phê duyệt để điều trị duy trì COPD. (Xem ‘Umeclidinium’ ở trên và ‘Aclidinium’ ở trên và ‘Glycopyrronium’ ở trên và ‘Revefenacin’ ở trên.)

● Mặc dù ipratropium và tiotropium có tác động nhỏ đến nhịp tim và huyết áp, nhưng dữ liệu vẫn mâu thuẫn về tác dụng phụ có thể xảy ra trên tim mạch của những thuốc này ở bệnh nhân COPD. Dựa trên dữ liệu hiện có, chúng tôi tin rằng tiềm năng về nguy cơ tim mạch là rất nhỏ và cần được cân bằng với những lợi ích đã biết. (Xem phần ‘Các rủi ro tiềm ẩn’ ở trên.)

● Việc tích hợp thuốc kháng cholinergic vào việc quản lý COPD được thảo luận chi tiết hơn riêng. (Xem “COPD ổn định: Quản lý dược lý ban đầu” và “Xử trí các đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính”.)

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here